Общие принципы химиотерапии

•Большинство классических противоопухолевых средств обладают неспецифическим антипролиферативным действием на ОК и инициируют их апоптоз.

•Однако химиопрепараты угнетающе действуют и на нормальные быстро пролиферирующие системы (костный мозг, эпителий кишечника, сперматогенез, волосяные фолликулы, слизистые оболочки).

•Терапевтический эффект достигается за счет

большей селективности поражения опухолевых клеток максимально переносимыми дозами химиопрепаратов

•Кардинальное правило химиотерапии:

–курабельность опухолей обратно пропорциональна числу ОК

–для успешности терапии важна ранняя диагностика

Закономерности опухолевого роста и действия ПОС

•Клетки солидных опухолей принадлежат трем компатментам:

•Компартмент A состоит из делящихся клеток, возможно постоянно находящихся в клеточном цикле.

•Компартмент B состоит из покойных клеток (в фазе G0), которые хотя и не делятся, но потенциально способны к делению.

•Компартмент C состоит из клеток, которые больше не способны делиться, но вносят вклад в объем опухоли.

•Только компартмент А, который может составлять лишь 5% массы солидной опухоли, чувствителен к основным цитотостатикам.

•Клетки в компартменте С не представляют проблемы, но клетки в компартменте В затрудняют лечение опухолей, т.к. эти клетки мало чувствительны к цитостатикам и могут пополнять компартмент А при химиотерапии.

•Рост солидных опухолей описывается моделью

Гомпертза (GOMPERTZIAN GROWTH), согласно которой

–рост опухоли происходит по экспоненте с константой скорости, замедляющейся экспоненциально во времени, т.к. число делящихся ОК экспоненциально снижается

–кривая роста опухолей имеет параболическую форму и выходит на плато

•Чувствительность опухоли к химиопрепаратам по мере ее роста снижается т.к. большинство этих средств действуют на активно делящиеся клетки

ПОНЯТИЕ LOG-KILL

•Антибластомное действие цитостатиков подчиняется экспоненциальному закону:

– постоянная доза убивает постоянную долю ОК (но не

постоянное количество ОК)

•Log kill - число порядков, на которое снижается

количество ОК от исходного под влиянием цитостатиков

–например, четыре log kill означает, что в каждом цикле лечения число ОК снижается на четыре порядка величин, т.е. 109 ► 105 ►101

•Log числа ОК определяет предел обнаружения опухоли, время появления клинических симптомов, вероятность ремиссии или летального исхода

•Для эффективного лечения опухоли необходимо в каждом терапевтическом цикле достигать не менее 5-7 log kill, т.е. убивать порядка 99,999% ОК, находящихся в процессе деления

•Только при этих условиях возможно достижение клинической ремиссии

•Остающиеся стволовые клетки опухоли (даже 4-6 log) могут быть резистентны к химиопрепаратам или недоступны для них, но создают возможность релапса.

•Главный лимитирующий фактор химиотерапии – угнетение кроветворения и других пролиферативных систем организма

•Предельно допустимый уровень поражения стволовых кроветворных клеток у человека составляет ~1 log-kill (90%)

•Разница в степени поражения нормальных и опухолевых клеток достигает 3-4 log-kill

•Следовательно, химиопрепараты, с одной стороны, высокотоксичны для нормальных клеток, но, с другой, существенно более селективны в отношении ОК.