farma / Kl ph Sasha

15. Клинико-фармакологическая характеристика β-адреноблокаторов.

Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов:

1) блокада β1-АР – кардиальные эффекты. Механизм: ЛП связываются с β1-АР сердца, препятствуют действию на них НА, А, ослабляют стимулирующее действие Gs-белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу, это приводит к уменьшению синтеза цАМФ, уменьшается поступление ионов Ca в кардиомиоциты, тормозится образование актино-миозинового комплекса, т.о. уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие). Уменьшение содержания ионов Ca в клетках проводящей системы приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и угнетению проводимости (отрицательное дромотропное действие), а также снижению автоматизма (отрицательное батмотропное действие), особенно в клетках СА- и АВ-узлов, предсердий (в меньшей степени – желудочков). Также блокада β1-АР вызывает отрицательный тонотропный (снижение тонуса сердечной мышцы), положительный лузитропный (повышение способности к расслаблению) и положительный трофотропный (улучшение питания сердца) эффекты.

2) блокада β2-АР: снижение активности аденилатциклазы, уменьшение синтеза цАМФ –

- повышение тонуса гладких мышц бронхов

- повышение сократительной активности беременной матки (риск выкидыша или преждевременных родов)

- повышение активности ЖКТ (спастические боли, рвота, диарея)

- сужение артериол и венул (повышение ОПСС, ишемические осложнения)

Препараты выбора в терапии основной сердечной патологии: 1) ИБС (включая профилактику стенокардии о острый ИМ); 2) АГ; 3)аритмий; 4) ХСН.

+ 5) лечение глаукомы; 6) профилактика мигрени.

Механизм действия: конкурентные антагонисты катехоламинов на адренорецепторах. !Чем выше тонус СНС, тем эффективнее β-АБ (напр.: стресс, курение, тиреотоксикоз).

ИБС: Блокада β1-АР ↓ всех функций сердца (сократимость, проводимость, возбудимость, автоматизм) ↓ работы сердца (↓ УО, СВ, ЧСС) ↓ потребности миокарда в кислороде антиангинальное действие, снижение риска внезапной смерти.

Тахиаритмии: 2-ой класс ПАС. ↓ влияния СНС на миокард  ↓ автоматизм в синусовом и АВ-узлах, волокнах Пуркинье, ↑ рефрактерный период АВ-узла, ↓ проводимость и возбудимость  ↓ ЧСС, замедление АВ-проводимости. Противоаритмическое действие сравнительно небольшое и более выражено при предсердных тахиаритмиях.

АГ: применяются для лечения любой стадии АГ, в т.ч. симптоматических. При нормальном АД гипотензивное действие отсутствует! Мех-м: ↓ работы сердца, подавление РААС (↓ секреции ренина в почках из-за блокады β1-АР юкстагломерулярного аппарата), ↓ тонуса СДЦ (вероятно, вследствие адаптации к ↓ ЧСС и СВ), ↓ ОПСС (только при хроническом назначении).

ХСН: ↓ избыточного влияния СНС на работу сердца (которая пытается компенсировать сниженную сократимость миокарда за счет повышения ЧСС) ↓ 1) неблагоприятное влияние КА на сердце; 2) повышенная активность β1-АР; 3) ремоделирование миокарда (тормозится митогенное действие КА); 4) ЧСС. Состояние больного улучшается после нескольких месяцев приема малых доз. Однако избыточные дозы могут утяжелить состояние (резко снижают сократимость)!

Открытоугольная глаукома: ↓ секреции внутриглазной жидкости цилиарным телом.

Мигрень: спазм церебральных сосудов + небольшая агонистическая активность пропранолола к серотониновым рецепторам ЦНС.

Фармакокинетика.

- липофильные (хорошо всасываются в ЖКТ, но также хорошо проникают в ЦНС – часты ПЭ; более короткое действие; интенсивный метаболизм первого прохождения – очень сильная индивидуальная изменчивость биодоступности, дозу подбирать индивидуально!) Пример: пропранолол.

- гидрофильные (хуже всасываются в ЖКТ, но также и плохо проникают в ЦНС – редкт ПЭ; не подвергаются метаболизму первого прохождения – дозирование не имеет сильных индивидуальных различий; более продолжительное действие). Пример: атенолол.

Основные ПЭ: бронхоспазм и удушье (ПП при БА!), АВ-блокада, брадикардия, риск гипогликемии у больных СД (блокируется компенсаторный распад гликогена через активацию β2-АР), утяжеление ХСН из-за чрезмерного снижения сократимости (блокада β1-АР).

Другие ПЭ: спазм периферических артерий (блокада β2-АД → нарушение дилатации), синдром отмены (повышение чувствительности к эндогенным КА), неблагоприятные изменения липидного профиля крови (повышение триглицеридов, снижение ЛПВП), со стороны ЦНС (ночные кошмары, усталость, сонливость, заторможенность, галлюцинации), ЖКТ (увеличение моторики → тошнота, рвота, понос), выкидыши, аллергические реакции (редко).

Классификация:

- неселективные: пропранолол, пиндолол, надолол, соталол, тимолол.

- кардиоселективные (β1-АБ): атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол. Меньший риск бронхоспазма, спазма сосудов, гипогликемии. Селективность относительна, проявляется в малыз дозах.

- смешанные β, α1-АБ: карведилол, лабеталол: +быстрое снижение АД (блокада α1-АР), не возникает компенсаторной тахикардии!

17. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов кальциевых каналов.

Верапамил, дилтиазем, дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, амлодипин), БКК с преимущественным влиянием на сосуды ГМ (нимодипин, циннаризин).

Препараты первой линии для лечения АГ, препараты выбора при сочетании АГ со стенокардией (включая вазоспастическую). При стенокардии используются для профилактики приступов.

Противоаритмические препараты IV класса (верапамил, дилтиазем).

Механизм антигипертензивного действия: блокада кальциевых каналов → 1) расслабление артерий, 2) уменьшение сократимости миокарда, 3) уменьшение автоматизма и проводимости в СА и АВ узлах.

Механизм противоаритмического действия: блокада кальциевых каналов, из-за чего снижается ЧСС, замедляется АВ-проводимость и повышается рефрактерный период СА- и АВ-узлов (в них тормозится возникновение потенциала действия).

Показания: профилактика приступов стенокардии, АГ, суправентрикулярные аритмии (верапамил, дилтиазем), болезнь Рейно (нифедипин, дилтиазем), субарахноидальные кровоизлияния (нимодипин), профилактика приступов мигрени (циннаризин).

Верапамил и дилтиазем - значительно влияют как на сердце, так и на сосуды:

- отрицательные инотропный, хронотропный, дромотропный, батмотропный эффекты (сходны с β-АБ, поэтому их нельзя комбинировать – угроза токсических реакций!)

- расширяют артериолы (способствует снижению АД, а также уменьшению преднагрузки, что снижает потребность миокарда в кислороде)

! благодаря отрицательному хронотропному действию рефлекторная тахикардия в ответ на снижение АД не возникает.

Дилтиазем действует на сердце слабее, чем верапамил, зато на сосуды – сильнее.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция. Сильное сосудорасширяющее действие (на периферические артериолы), что приводит к снижению АД и постнагрузки, но при этом не наблюдается клинически значимого снижения сократимости , прямого влияния на автоматизм и проводимость (могут использоваться для лечения АГ при брадикардии и нарушениях АВ-проводимости).

Фармакокинетика. Все БКК хорошо всасываются, но подвергаются интенсивному метаболизму первого прохождения (т.е. небольшая биодоступность). Назначаются перорально; верапамил, дилтиазем и никардипин также в/в.

ПЭ (частота в целом невысокая): отеки нижних конечностей, головная боль, покраснение лица (из-за сосудорасширяющего действия); утяжеление ХСН (особенно верапамил, дилтиазем), брадикардия и нарушения проводимости (верапамил, дилтиазем), тошнота, изжога, диарея. БКК, как и все противоаритмические средства, могут сами вызывать аритмию!

! Верапамил токсичен при заболеваниях печени (если снижен метаболизм), при его приеме нельзя пить грейпфрутовый сок (он тормозит метаболизм верапамила в печени и непредсказуемо увеличивает его действие). Также верапамил нельзя вводить в/в при желудочковой тахикардии (может вызвать коллапс).