Пути синтеза мононуклеотидов
В настоящее время считают, что азотистые основания мононуклеотидов имеют эндогенное происхождение, а их пищевые аналоги разрушаются в энтеро- и гепатоцитах. Что касается пентоз, то они могут оказаться в общем кровотоке после всасывания из кишечника, затем, подвергнувшись облегчённой диффузии фосфорилироваться в клетке, как гексозы и глицерин:
Подобный фосфорный эфир рибозы является также метаболитом ПФП. Однако, чтобы ее первый атом сумел образовать N–гликозидную связь с пурином или пиримидином, необходимо его активировать:
Ароматические гетероциклы для своего синтеза используют аминокислоты (глн, асп, а пурин - еще и глицин), но сам процесс их генеза отличается тем, что пиримидины вначале образуется в свободном виде и только потом взаимодействует с фосфорибозилпирофосфатом, а пуриновые основания строят свои циклы, связывая отдельные атомы с активной рибозой.
3.4.1. Генез пуриновых нуклеотидов
На рисунке 3.4.1.1. показано, какие соединения участвуют в синтезе пуриновых нуклеотидов, родоначальником которых является инозин-монофосфат (ИМФ): источниками атомов азота служат аспарагин, две молекулы глутамина, а глицин используется полностью. С помощью тетрагидрофолиевой кислоты, которая способна принимать от одних соединений С1-фрагменты и передавать их другим, появляются в кольцах два атома углерода; также гидрокарбонат включается в образование пуринового кольца.
Сам процесс синтеза многостадийный, в нем участвует 10 ферментов, используются четыре молекулы АТФ. Синтез начинается с того, что ФРПФ под влиянием амидинферазы взаимодействует с глутамином, при этом происходит еще и конверсия (α-пентоза преобразуется в β-форму, получившейся 5–фосфорибозиламин реагирует с глицином и продолжается до тех пор, пока не возникает ИМФ, из которого путем переаминирования не образуются АМФ и ГМФ.
Подобный путь синтеза получил название – de novo (заново). Но клетки некоторых тканей (эмбриональных, регенирирующих, опухолевых) способны использовать азотистые основания или гликозиды, высвободившиеся при распаде полинуклеотидов, для включения их в новые нуклеиновые структуры (путь спасения). Ключевыми ферментами этого процесса являются гипоксантингуанин - фосфорибозилтрансфераза (ГГФРТ), аденинфосфорибозилтрансфераза.
Образование пиримидиновых колец
Как отмечено выше, для пиримидинов характерны их гены в свободном виде, точнее синтезируется оротовая кислота, которая позднее взаимодействует с ФРПФ. В этом процессе участвуют атомы аспартата, глутамина и гидрокарбонат. Первая реакция протекает также, как начало синтеза мочевины с образованием карбамоилфосфата (рис. 3.4.2.1.) с затратой энергии двух молекул АТФ. На второй стадии при участии аспартаткарбамоилтрансферазы получается карбамоиласпартат, затем происходит замыкание кольца с высвобождением молекулы воды (т.е. реакция, обратная гидролизу, при действии того же фермента дигидропиримидиназы). Ее продукт - дигидрооротовая кислота (дигидрооротат) подвергается дегидрированию, что обеспечивает возникновение сопряженной системы в цикле. Интересная деталь: восстановленный НАД+ при благоприятных условиях может запустить ЭТЦ, и окислительное фосфорилирование, что закончится образованием 3 АТФ (итог - самообеспечение энергией синтеза пиримидинов). Возникший оротат взаимодействует с ФРПФ, что фактически завершает процесс генеза, остается лишь произвести декарбоксилирование оротидинмонофосфата (ОМФ), приводящее к получению уридинмонофосфата (УМФ), а после переаминирования части его молекул - к ЦМФ.