нарушения имунитета при Sch
.docxСанкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева.
Особенности иммунного статуса больных прогредиентными формами шизофрении и шизотипическими расстройствами. Было проведено иммунологическое исследование, в котором участвовали 54 больных шизофренией [из них больных параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10) – 22 человека простой формой шизофренией (F20.6 по МКБ-10) – 15, шизотипическим расстройством (F21 по МКБ-10) – 11 и шизоаффективным расстройством (F25 по МКБ-10) – 6 человек]. Группу сравнения составили родственники больных шизофренией (22 человека). В исследование включались пациенты, которые на момент обследования иммунологических параметров не имели клинических и лабораторных признаков инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В группу сравнения включались родственников больных, у которых, кроме отсутствия указанной соматической "почвы", не отмечалось клинически значимых психопатологических расстройств и ранее верифицированных диагнозов. Материалом для исследования служила периферическая кровь. Оценка иммунологического статуса проводилась по показателям клеточного иммунитета (CD3+; CD4+; CD8+), иммунорегуляторному индексу (CD4+/CD8+), показателям гуморального иммунитета (CD20+, IgA; IgG; IgM), тесту восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест базальный и стимулированный), степени сенсибилизации лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-I типа) в реакции торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ). Основные показатели иммунного статуса оценивали по данным лаборатории нейроиммунологии Института мозга РАМН (зав. лабораторией – профессор И.Д.Столяров), в которой проводилась лабораторная диагностика указанных показателей иммунитета.
Полученные данные обрабатывали с применением методов математической статистики (при помощи пакета прикладных компьютерных программ "Statistica-6.0"). На основании анализа полученных результатов можно сделать следующие выводы.
1. Для шизофрении характерны нарушения нейроиммунных взаимодействий, при этом отмечаются как общие нарушения, так и нарушения, характерные для соответствующей формы шизофрении.
1.1. К общим изменениям, характерным для всех форм шизофрении, можно отнести нарушение окислительно-восстановительных процессов в лимфоцитах, глобальное поражение центральной нервной системы (ЦНС) не только на уровне нейронов, но и глии.
1.2. Особенности нейроиммунных взаимодействий при параноидной шизофрении заключаются в ослаблении клеточного фактора иммунитета и в том, что первое звено гуморального иммунитета (IgM) не реагирует или слабо реагирует на изменения гомеостаза (его возможности снижены).
Для простой формы шизофрении при тех же нарушениях клеточного иммунитета, что и при параноидной форме, в большей степени характерны нарушения глионейрональные взаимодействий.
1.3. Для шизотипического расстройства характерны более выраженные нарушения клеточного иммунитета, избыточная реактивность гуморального иммунитета, реакция гиперсенсибилизации к белку S-100 (которая при других формах шизофрении недостоверна). Последнее, в частности, означает, что у больных шизотипическим расстройством а) нарушены Ca2+-зависимые процессы (регуляция ионных каналов Ca2+ в нейрональных мембранах, Ca2+-зависимое фосфорилирование белков), б) нарушен процесс созревания нейронов и транспорт ГАМК через мембрану нейронов, в) специфически изменены константы диссоциации лиганд-рецепторных комплексов для ацетилхолиновых, серотониновых и дофаминовых рецепторов (т.е. для основных нейромедиаторов), г) в большей степени нарушены глионейрональные сооотношения, поскольку соответствующие нарушения отмечаются не только в ЦНС, но и на периферии, д) снижена адаптивная "аутоиммунная" функция – не устраняются антигены, которые должны удаляться в норме, тормозится развертывание реакции гиперчувствительности к мозговым антигенам.
1.4. При шизоаффективном типе шизофрении отмечается более выраженное снижение окислительно-восстановительных процессов (по сравнению с параноидной и простой формами шизофрении), более выраженное снижение показателей гуморального иммунитета по сравнению с другими формами шизофрении, повышение реактивности процессов, в которых участвуют мембраны нейронов и глия (наружные мембраны миелина и олигодендроцитов).
1.5. На основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что нарушение психонейроиммунных взаимодействий при шизофрении характеризуется патологией биологических мембран (мембраны нейронов, наружные мембраны миелина и олигодендроцитов, оболочки аксонов и глиальных клеток), дисбалансом окислительно-восстановительных процессов, глобальным изменением иммунитета (клеточной и гуморальной ветвей), нарушением трофической функции нейронов, нарушением афферентной проводимости и наличием демиелинизирующих процессов (не только в ЦНС, но и в периферической нервной системе). Эти процессы имеют определенную специфичность в зависимости от формы шизофренического процесса.
2. Существенные отличия в структуре нейроиммунных взаимодействий у больных с шизотипическим расстройством, а именно более выраженное нарушение клеточного иммунитета (страдают Т-лимфоциты-супрессоры), избыточная реактивность гуморального иммунитета (при других формах шизофрении функции гуморального иммунитета снижены), выражена реакция гиперсенсибилизации к белку S-100 (при других формах шизофрении статистически значимых изменений не получено), более выражены процессы демиелизации, нарушение клеточных нейрональных мембран более глубокое, более выражены нарушения в нейроглии не только в ЦНС, но и в периферических отделах, снижена адаптивная ("аутоиммунная") функция – не устраняются антигены, которые должны устраняться в норме, нарушены Ca2+-зависимые процессы, позволяют говорить о специфичности, возможно, и о "патогенетической независимости" шизотипического расстройства от эндогенного шизофренического процесса на уровне нейроиммунных взаимодействий.
Стилевые профили больных шизотипическими расстройствами и параноидной шизофренией. Оперирование информацией – механизм, благодаря которому возможен любой психический процесс отражения [1]. Устойчивые индивидуальные характеристики информационных процессов входят в понятие когнитивного стиля [14]. Совокупность когнитивных стилей личности определяется как стилевой профиль. Таким образом, психическая деятельность в целом и психологическая адаптация в частности во многом обусловлены особенностями когнитивных процессов, а стилевой профиль личности становится важной компонентой оценки адаптивных возможностей индивидуума. Выделяют несколько би- и квадриполярных стилевых континуумов, среди которых основными являются: полезависимость-поленезависимость (способность преодолевать внешний организованный контекст-поле, ассоциирующаяся с дифференцированностью эмоционального и поведенческого реагирования, развитием чувства личностной идентичности, сформированностью зрелых психологических защит), узость-широта диапазона (эквивалентности) особенность ориентации на черты сходства или различия воспринимаемых объектов и связанная с этим понятийная дифференциация), ригидность-гибкость познавательного контроля (степень субъективной трудности в смене способов переработки информации в ситуации когнитивного конфликта, что обусловлено степенью интеграции вербального и перцептивного опыта), импульсивность-рефлективность (индивидуальные различия в быстроте и продуктивности принятия решений), толерантностиь-интолерантность к нереалистическому опыту (возможность принятия впечатлений, не соответствующих или противоречащих имеющимся у человека представлениям, которые он оценивает как правильные и очевидные) [2–5, 7].
Обследованы 40 больных с шизотипическим расстройством и 50 больных с параноидной шизофренией. Возрастной диапазон – 20–40 лет, давность заболевания – от 5 до 20 лет. Использовались методы: “скрытые фигуры” и “скорость завершения рисунка”, “свободная сортировка слов”, “свободная сортировка цветов”, “словесно-цветовая интерференция”, “сравнение похожих рисунков”, Роршах-тест [14], Копинг-тест [17]. В изучаемых группах выделены доминирующие когнитивные профили. Для пациентов, страдающих различными формами малопрогредиентной шизофрении, это сочетание полезависимости, рефлективности, ригидности, дифференциации и толерантности к нереалистическому опыту. У больных, страдающих параноидной шизофренией, преобладает поленезависимость, импульсивность, ригидность, склонность к интеграции, интолерантность к нереалистическому опыту.
Таким образом, шизотипические пациенты отличаются неартикулированностью системы психического отражения (восприятия поля, эмоциональной реактивности, личностной идентичности и образа телесного Я) и отсутствием познавательной пластичности, что, по всей вероятности, компенсируется повышенной рефлективностью, сужением диапазона эквивалентности и расширением диапазона приемлемости психических феноменов. Результатом функционирования данной системы оказывается обширная и громоздкая понятийная сфера, предназначенная для непрерывной малопродуктивной категоризации многочисленных, неоформленных и нестойких психических сенсаций. При внешней "гиперрефлективности" пациенты оказываются лишенными сколько-нибудь упорядоченной и стабильной Я-концепции, а следовательно – и системы отношений. Большая часть когнитивной энергии расходуется не на решение объективных задач (внешняя деятельность не обладает достаточной мотивирующей силой, так как постоянно флюктуируют понятия смысла и алгоритма как деятельности, так и социальной активности вообще), а на попытки "самоопределения", препятствующие полному психическому растворению "в поле". Описанные особенности, с одной стороны, резко нарушают социальную адаптацию (нестойкость системы интерперсональных отношений, нестабильность социальной продуктивности, отсутствие "онтологической уверенности" как экзистенциальной базы личностного функционирования), с другой – "препятствуют" формированию очерченных клинико-психопатологических феноменов психотического регистра.
Пациенты, страдающие разными формами параноидной шизофрении, характеризуются склонностью к артикулированному восприятию поля, однако при этом наблюдается своеобразный "дефицит рефлексии" и "апрагматизм" в оперировании информацией. Быстро и точно сенсорно "выделяя" тот или иной феномен, пациенты не стараются гармонично связать его с наблюдавшимися ранее и интериоризировать в личный опыт. Основной когнитивной задачей для них становится "заметив, отстранить": как можно быстрее ассоциировать новый образ с чем-либо поверхностно-похожим и полностью идентифицировать его с одним из понятий довольно ограниченного и фантазийно бедного личного тезауруса. Клиническим выражением описанного сочетания когнитивных стилей оказывается склонность к "классической" психотической: истинным и псевдогаллюцинациям, сверхценным идеям и бреду. Пациент не пытается "анализировать феномен", а стремится скорее терминологически тривиально онтологизировать его и конфронтироваться с ним ("меня преследуют, слышу голоса, внутри головы показывают картинки").
По мнению авторов, настоящее исследование позволяет определить ориентиры дальнейших исследований в области патогенеза шизотипических расстройств и параноидной шизофрении и открывает новые возможности как для дифференциальной диагностики, так и для комплексной этиопатогенетической реабилитации больных этими психическими заболеваниями. На данном этапе исследований авторы предполагают "патогенетическую независимость" шизотипических расстройств и эндогенного прогредиентного диссоциативного процесса. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Психонейроиммунологияи психонейроэндокринология. В настоящее время все большее распространение получает точка зрения отом, что в этиологии некоторых нервных болезней (например, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и дрожательного паралича) определенную роль играют инфекции (например, медленный вирус). На основании этих данных можно предположить, что в некоторых случаях шизофрении в этиологический фактор входит также возросшее число физических аномалий при рождении, осложнений при беременности и родах, совпадение' времени (сезонности) рождения с распространенностью вирусных инфекций вэто время, накопление случаев заболевания среди взрослых, повторные госпитализации, неврологические нарушения, совпадающие с перенесенными в прошлом инфекциями, и целый ряд иммунологических нарушений. Другие данные, которые подтверждали бы эту гипотезу, например наличие передачи инфекций на модели животных или идентификация какой-либо определенной инфекции, отсутствуют.
По другим исследованиям: Иммунологические отклонения, наблюдающиеся при шизофрении, следующие: наличие атипичных лимфоцитов, понижение числа клеток-киллеров ивариа-бельный уровень иммуноглобулинов. Эти данные можно интерпретировать по-разному: инфекция сама по себе вызывает как психические расстройства, так и нарушение иммунитета; инфекция может вызывать аутоиммунную реакцию в определенных мозговых областях; первичные иммунные нарушения могут вызывать аутоиммунные реакции мозга. При шизофрении наблюдаются и психоэндокринные нарушения. Хотя в большинстве работ имеются данные отом, что уровень пролактина при шизофрении не нарушен, в отдельных исследованиях обнаружены корреляции позитивной симптоматики с понижением уровней пролактина. Более устойчивые результаты касаются понижения уровней лютеинизирующего гормона/фолликулостимули-рующего гормона, которое возможно, коррелирует с возрастом начала и длительностью заболевания. Кроме того, вдвух работах имеются данные о торможении выделения пролактина и гормона роста вответна стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона или тиреотропин-рилизинг гормона, которое иногда коррелирует с наличием негативной симптоматики. Теорией, которая может объяснить как иммунные, так и эндокринные нарушения при шизофрении, является предположение о патологическом изменении гипоталамуса (структурном или нейрохимическом). Гиперфункцией дофаминергических систем, например, можно объяснить многие результаты, свидетельствующие о нарушении нейроэндокринных функций. Интеграция биологических теорий. Психиатры пытаются использовать данные биологических исследований при шизофрении для определения локализации поражения, так же как это делали невропатологи, применяя данные неврологического исследования для определения очага повреждения до появления метода КТ. Основной интерес вызывают две области — фронтальная доля и лимбическая система. Поражение фронтальной доли подтверждается методами сканирования мозга, электрофизиологическими данными и результатами нейропсихологических исследований. Поражение лимбической системы подтверждается морфологическими исследованиями, данными, полученными от вживленных вмозгэлектродов. Другие области мозга также вовлечены в патологический процесс. О поражении базальных ганглиев можно судить на основании двигательных расстройств, которые обычно наблюдаются у психотических больных. Нарушения переработки сенсорной информации, иммунные и эндокринные расстройства и увеличение желудочков мозга указывают на поражение гипоталамуса и таламуса. Дегенеративные изменения червя мозжечка, определяемые с помощью КТ, свидетельствуют о первичном поражении этой структуры. Разнообразие предполагаемых локализаций повреждения соответствует гетерогенной модели этиологии шизофрении.
Общие нарушения нейроиммунных взаимодействий при шизофрении характеризуются:
патологией биологических мембран (мембраны нейронов, наружные мембраны миелина и олигодендроцитов, оболочки аксонов и глиальных клеток);
дисбалансом окислительно-восстановительных процессов в нейтрофилах;
глобальным изменением иммунитета (клеточной и гуморальной ветвей);
нарушением трофической функции нейронов;
нарушением афферентной проводимости;
наличием демиелинизирующих процессов не только в ЦНС, но и в периферической нервной системе.
Остановимся на особенностях нарушений иммунного статуса организма при отдельных формах шизофрении. Так, при параноидной форме шизофрении отмечается: 1) ослабление клеточного звена иммунитета; 2) первое звено гуморального иммунитета (иммуноглобулин M – IgM) не реагирует или слабо реагирует на изменения гомеостаза (его возможности снижены). При простой форме шизофрении: 1) нарушения клеточного иммунитета, что и при параноидной форме; 2) при этом в большей степени нарушены глио-нейрональные взаимоотношения. При шизоаффективном типе шизофрении наблюдается: 1) более выраженное снижение окислительно-восстановительных процессов в сравнении с параноидной и простой формами шизофрении; 2) более выраженное снижение показателей гуморального иммунитета по сравнению с другими формами шизофрении; 3) повышение реактивности процессов, в которых участвуют мембраны нейронов и глия (наружные мембраны миелина и олигодендроцитов). При шизотипическом расстройстве - 1) более выраженные нарушения клеточного иммунитета; 2) избыточная реактивность гуморального иммунитета; 3) реакция гиперсенсибилизации к белку S-100 (при других формах шизофрении недостоверна), которая может свидетельствовать о повреждении нейронов (ядер нейронов), клеток глии, постсинаптических образований, тормозится развертывание реакции гиперчувствительности к мозговым антигенам, нарушена «аутоиммунная» функция, не устраняются антигены, нарушены Ca2+зависимые процессы в клетках (снижена регуляция ионных каналов Ca2+ в нейрональных мембранах. Нарушен процесс созревания нейронов и транспорт ГАМК через мембрану нейронов, нарушение Ca2+ зависимого фосфорилирования белков, специфически изменяет константы диссоциации лиганд-рецепторных комплексов и количество мест связывания (снижены) для ацитилхолина, серотонина и дофаминовых рецепторов, т.е. для всех основных нейромедиаторов). Выраженные отличия изменений иммунного гомеостаза при шизотипическом расстройстве позволяют предположить «патогенетическую независимость» шизотипических расстройств и прогредиентного эндогенного диссоциативного процесса.
Общие закономерности нейроиммунных нарушений при различных заболеваниях ЦНС, включая эндогенные психические расстройства, позволяют применить общие алгоритмы диагностики и лечения, разработанные для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитных состояний, учитывая факт, что профиль действия иммуномодуляторов сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств [9]. Схема иммуномодулирующей терапии при параноидальной и простой формах шизофрениии, шизоаффективном типе, шизотипических расстройствах, циклотимии и рекуррентных депрессивных расстройствах носит, преимущественно, теоретический характер, так как основана на результатах проводимого исследования и литературных данных по использованию такого вида терапии при психической патологии [13, 14, 3, 4] и различных иммунопатологических состояниях [9, 15, 2, 8]. Иммуномодулирующая терапия эндогенных психических расстройств требует проведения специализированных исследований, расширяющих представление о роли нейроиммунного процесса не только при данной патологии, но и целой группе нейропатологических заболеваний [16].