- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
Внастоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности (рис. 1, 2, 3).
Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов:
1) ферменты; 2) модуляторы функ-ций протеинов; 3) рецепторы;
4) белки внутриклеточного матрикса;
5
Рис. 1. Генетическая карта 3-й хромосомы
человека.
Наибольшее число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.
Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:
физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);
химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);
биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).
Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать воз-никновение дефектов в разных генах, локали-зованных в митохонд-риальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.
По влиянию на орга-низм среди генных мутаций выделяют:
а
Рис 2. Генетическая карта 1-й хромосомы
человека.
б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;
в) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;
д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.
По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180 участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычленении интронов.
Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна наследственная предраспо-ложенность (атеросклероз, сахарный диабет, гиперто-ническая болезнь, варианты злокачественных новообразо-ваний). Отличительными осо-бенностями точечных моноген-ных мутаций являются:
1) они приводят к изменениям генетической информации;
2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапазоне (табл.1).
Н
Рис. 3. Генетическая
карта Х-хромосомы человека.
Таблица 1