- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
5.1.3. Гистидинемия
Гистидинемия (histidinaemia, syndrome Ghadimi-Partington) – наследственное заболевание, в основе которого лежит блок гистидазы (дезаминазы L-гистидина) (cхема 7) – фермента, локализующегося в гепатоцитах и роговом слое кожи. Угнетение активности этого энзима провоцирует накопление в тканях гистидина и продуктов его побочного метаболизма, токсически действующих на ЦНС. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота патологии колеблется от 1:10 000 до 1:100 000.
Гистидиндезаминаза
Гистидин Уроканиновая кислота
-
Гистидинемия
Имидазолил- Имидазолон-
пируват пропионат
Имидазолил- Имидазолил- Формиминоглутамат
ацетат лактат
ТГФК
Имидазолилацетил-
глутамин С1-ТГФК
моча Глутамат
Схема 7. Обмен гистидина в норме и при патологии.
Первые симптомы начинают проявляться уже в грудном возрасте, регистрируются мышечная гипотония или судорожный синдром, отставание в психомоторном развитии, позднее возможны из-за кратковременности слуховой памяти замедление разговорных фраз, искажённое произношение слов, предложений. Степень умственной отсталости варьирует в широких пределах (IQ=50–120). В физическом развитии дети не отстают. Характерный фенотипический признак – наличие у пробандов голубых глаз и светлых волос.
В основе лабораторной диагностики лежит выявление гипергистидинемии, высокие цифры аминокислоты в моче (зелёное окрашивание хлоридом железа), но – пониженное содержание уроканиновой кислоты. Иногда используется определение активности гистидазы в клетках кожи.
До настоящего времени основа лечения – диетотерапия. Ограничивают или полностью исключают продукты, богатые гистидином (мясо, яйца, молочную кашу, горох, рис и другие зерновые). Правда, подобный способ коррекции позволяет уменьшить выраженность неврологических симптомов, но мало влияет на интеллект и речь.
5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
Синдром Хартнупа (syndrome Hartnup) (схема 8) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, редко встречающееся заболевание, но наиболее распространённая форма среди генных повреждений метаболизма триптофана. Получила своё название по фамилии больного, родившегося от двоюродных брата и сестры. Недуг служит классическим примером аминоацидопатий, в основе которых лежит мутация гена, ответственного за синтез белков – переносчиков, обеспечивающих активный транспорт данной аминокислоты, в первую очередь, всасывание в кишечнике и его реабсорбцию в почечных канальцах. В результате развивается дефицит триптофана, особенно необходимого в качестве субстрата в синтезе НАД+ - активной формы витамина РР. Отсюда синдром Хартнупа клинически напоминает пеллагру (экзогенный гиповитаминоз никотинамида), которая обычно включает, как образно, выражаются «синдром 3-х Д»: диарею, дерматит, деменцию. Для данной наследственной патологии характерны нарушения кожи, особенные чувствительные к действию солнечных лучей (фотодерматоз). Неврологические симптомы проявляются психоэмоциональной лабильностью, обморочными состояниями, вероятны атаксия, нистагм. Течение доброкачественное. Возможно самоизлечение.
Диагноз ставят на основании увеличенной экскреции с мочой триптофана, а также других аминокислот (аланина, серина, глутамина) и обнаружения в плазме крови гипотриптофанемии.
Терапия традиционна – диета, обогащённая белками, введение повышенных количеств витаминов РР и В6. В летнее время – защита открытых участков кожи от прямого воздействия солнечных лучей.
Патогенез редкого синдрома «голубых пелёнок» (индиканурии) (схема 8) сходен с развитием синдрома Хартнупа. Разница заключается, в первую очередь, в сроках начала заболевания. Если первый характерен для грудных младенцев, то симптомы второго возникают уже во взрослом состоянии. Вероятным объяснением может служить наличие нескольких генов, ответственных за синтез белков – переносчиков (участников активного транспорта триптофана). Каждый из этих транскриптонов работает в определённый период жизни человека, а другие в это время репрессированы. Отсюда в зависимости от того, какой ген мутирован, патологическое состояние будет возникать или в младенчестве, или позже.
Если нарушена экспрессия гена, функционирующего у новорождённого, триптофан белков грудного молока не всасывается, накапливается в кишечнике, подвергается действию ферментов находящейся в нём микрофлоры. Продукты гниения, в первую очередь, индол всасываются и через воротную вену попадают в печень. В норме данное соединение обезвреживается в гепатоцитах путём конъюгирования: взаимодействует с ФАФС (фосфоаденозинфосфосульфатом), образуется индоксилсерная кислота, которая в виде соли выводится с мочой.