Аннотация к тематической карте
1. Паспортная часть
Название темы диссертационного исследования: «Роль аквапоринов, их полиморфизма и системы регуляции в патогенезе открытоугольной глаукомы».
ФИО исполнителя: Собанчеев Евгений Владимирович.
Кафедра или подразделение ЧГМА: кафедра нормальной физиологии.
ФИО руководителя: Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Витковский.
II. Состояние вопроса (актуальность проблемы)
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении глаукомы, заболевание и до настоящего времени остается одной из причин, приводящих к инвалидности и неизлечимой слепоте. По некоторым данным число больных глаукомой в мире составляет 66 млн. человек [Quigley H.A. Number of people with glaucoma worldwide // Br. J. Ophthalmol.- 1996. - Vol. 80, № 5. - P. 389-393., Quigley H.A. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 // Br. J. Ophthalmol.- 2006. - Vol. 90. - P. 262-270.], но к 2020 г. их количество, возможно, возрастет до 79,6 млн. По расчетам, к 2030 году число больных глаукомой может увеличиться в 2 раза. 80% этих больных живут в развивающихся странах[Goldberg I. How common is glaucoma worldwide? / I. Goldberg // Glaucoma in the 21st century / eds. R.N. Weinreb, Y. Kitazawa, G.K. Kreiglstein. London: Mosby-Wolfe, 2000. - P. 3-8.].
В России глаукома - причина инвалидности в 28% случаев от всей глазной патологии. Официально в РФ 850 тыс. человек страдают этим заболеванием, 66 тысяч человек полностью слепы от глаукомы, а инвалидами становятся 150 тысяч человек. В последние годы в России заболеваемость глаукомой в 1,5-2 раза превышает среднеевропейский показатель. Если в мире она является главной причиной слепоты в 14 % случаев, то в России ее доля в нозологической структуре слепоты и слабовидения возросла с 14% (1997г.) до 29% (2002-2005гг) [Либман Е.С. Эпидемиологические характеристики глаукомы / Е.С. Либман, Е.А. Чумаева, Я.Э. Елькина/ Глаукома: теории, тенденции, технологии: сб. научн. ст.- М., 2006. - С. 207-212.].В соответствии с публикациями других авторов, распространенность глаукомы в отдельных регионах России варьирует от 0,12 до 20,1 и более на 1000 населения в зависимости от возрастной группы жителей и особенностей субъекта РФ[Алексеев В.Н. О распределении уровней внутриглазного давления в нормальной популяции // Клиническая офтальмология.- 2001.-Т.1.-№2-С.38-40.].
Несмотря на всестороннее изучение патогенеза заболевания, механизмы возникновения глаукомы до конца не ясны. Углубление этих знаний позволило бы обосновать не только патогенетическую терапию глаукомы, но и найти подходы для профилактики этого заболевания.
Известно, что движение воды через плазматические мембраны проходит через селективные водные каналы, представляющие собой интегральные мембранные белки. Аквапорин CHIP ( каналообразующий интегральный мембранный белок 28 кДа ) является первым таким каналом, который обнаружен в эритроцитах человека и различных секреторных и поглощающих эпителиях крысы [Localization of aquaporin CHIP in the human eye: implications in the pathogenesis of glaucoma and other disorders of ocular fluid balance. Stamer WD, Snyder RW, Smith BL, Agre P, Regan JW. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994 Oct;35(11):3867-72].
Установлено, что основной механизм транспорта воды в мембранах эритроцитов осуществляется посредством аквапорина-1 (AQP1). AQP1 определяет приблизигельно 64 % от полной диффузной водопроницаемости, тогда как опосредованный липидами транспорт составляет приблизительно 23 %. С другой стороны, аквапорин-1 определяет более 85% от полной осмотической водопроницаемости, опосредованный липидами водный транспорт составляет только 10%. Рассчитанная длина водной поры равна 36 А. Этот белок содержит структурный делеционный полиморфизм, соответствующий Colton-антигенам эритроцита. Гомозиготность или гетерозиготность по делеции 1 экзона в AQP1 ассоциируется с полным или частичным дефицитом AQP1 белка. Морфология эритроцитов у гомозиготных индивидов нормальная, но клинические лабораторные исследования установили незначительное снижение продолжительности жизни эритроцитов in vivo[http://dommedika.com/laboratoria/680.html]
Аквапорины разных классов экспрессируются в тканях глаза человека: AQP0 ( MIP ) в зрительном нерве, AQP1 в эндотелия роговицы, хрусталика, цилиарного эпителия, трабекулярной сети и Шлеммова канала, AQP3 в конъюнктиве, AQP4 в мерцательного эпителия и клеток сетчатки Мюллер, и AQP5 в роговице и эпителии слезной железы[Lin S, Lee OT, Minasi P, Wong J. Isolation, culture, and characterization of human fetal trabecular meshwork cells. Curr Eye Res. 2007 Jan;32(1):43-50.].
Существование такого пути оттока обеспечивает новое объяснение движение воды из глаза. Наличие CHIP водных каналов в секреторных и поглощающей ткани человеческого глаза обеспечивает механизм для трансцеллюлярному движения воды и может быть важно для понимания заболеваний глаз , которые связаны с избыточным или недостаточным движением глазных жидкостей, таких как глаукома, катаракта и Фукса дистрофии.
Действительно, люди с мутантным AQP0 предрасположены к развитию катаракты. Мыши, лишенные AQP1 проявляют большую склонность к нарушению прозрачности роговицы после ее набухания, а у мышей, лишенных AQP4 ниже показатель зрительных вызванных потенциалом после повышения ВГД в эксперименте[Verkman AS. Role of aquaporin water channels in eye function.].
Экспрессия аквапоринов на поверхности клеток в собирательных канальцах почек регулируется антидиуретическим гормоном. Стимулом для выработки вазопрессина является раздражение барорецепторов на эндотелии сосудов. Аргинин вазопрессин ( AVP ) высвобождается из задней доли гипофиза и связывается с рецепторами вазопрессина V2 ( V2Rs ), что приводит к активации Gs белков , к повышению уровня цАМФ , увеличению экспрессии аквапоринов, и как следствие, к увеличению проницаемости для воды и антидиуретическому эффекту. Мутации V2R , приводящие к снижению их функциональной способности (R181C, M311V), вызывают нефрогенный несахарный диабет (NDI ), тогда как мутации, приводящии к ее повышению, вызывают нефрогенный синдром неадекватного антидиуреза (NSIAD )[ Armstrong SP, Seeber RM, Ayoub MA, Feldman BJ, Pfleger KD. Characterization of three vasopressin receptor 2 variants: an apparent polymorphism (V266A) and two loss-of-function mutations (R181C and M311V). 2013].
Описания рецепторов вазопрессина и барорецепторов, реагирующих на изменения внутриглазного давления, в тканях глаза в доступной мне литературе не найдено.
Изучение роли аквапоринов и регуляции их экспрессии в транспорте внутриглазной жидкости представляет интерес для разработки патогенетически обоснованных средств для лечения глаукомы[Levin MH, Verkman AS. Aquaporins and CFTR in ocular epithelial fluid transport. 2006.].