lihoradka

ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Кафедра патологической физиологии

Ю.И. Косюга, В.А. Ляляев, О.Н. Шевантаева

ЛИХОРАДКА И ГИПЕРТЕРМИЯ

Методические указания для самостоятельной работы студентов факультета ВСО (заочная форма обучения)

Нижний Новгород - 2009

Теплота - важнейшая интегральная характеристика метаболизма. По закону Т. Вант-Гоффа - С. Аррениуса, при повышении температуры живого субстрата на 100 С интенсивность обмена веществ увеличивается в 2 раза. Организм человека строго контролирует температуру тела, избегая существенных сдвигов метаболизма.

Нормальная температура тела в любой точке поверхности тела колеблется в определенных пределах. Так, температура у здоровых людей в подмышечной впадине находится в пределах 36,4 - 37,20 С, в ротовой полости - 37,2 - 37,70 С, ректальная и вагинальная - 36,6 - 37,90 С.

Суточный ритм температуры тела имеет минимум между 5 и 6 часами, и максимум между 17 и 18 часами, то есть ровно через 12 часов.

Необходимо подчеркнуть, что температурный гомеостаз (постоянная температура тела) у теплокровных поддерживается только в "ядре тела". Температура "оболочки тела" (кожи, мышц) может колебаться в довольно широких пределах, так как зависит от температуры окружающей среды. Отсюда следует, что объективным показателем температурного режима является температура "ядра тела", которая измеряется в прямой кишке на глубине 12 см (температуру «ядра» можно измерить, измеряя температуру свежевыпущенной мочи).

В случае воздействия патологических факторов, организм поднимает температуру тела и ускоряет метаболизм. Это состояние, названное лихорадкой, может расматриваться как "запрограммированное ускорение хода субъективного биологического времени" (В. И. Вернадский).

При обследовании больных в клинике часто приходится встречаться с повышением температуры их тела. Перед врачом встают вопросы:

-"К какому классу явлений отнести повышение температуры тела?"

-"Что явилось причиной повышения температуры?"

-"Какое значение для организма имеет это повышение температуры?"

Какими бы критериями ни определялось указанное выше явление, при измерении в подмышечной впадине повышенной следует считать температуру тела выше 370 С. Известно, что при длительном регулярном измерении температуры тела, проводимом с целью определения нормальных величин, верхняя граница с полным правом была установлена как 37,20 С, и все-таки будет правильно подозревать патологию, если температура тела перешла рубеж 37,00 С. Было бы идеальным, если бы каждый человек знал верхнюю и нижнюю границы своей нормальной температуры, тогда можно было бы исходить из изменений этих конкретных для данного человека величин.

До настоящего времени имеются расхождения во мнениях, к какому классу патологических явлений следует относить повышение температуры тела. Так, существует точка зрения, согласно которой любое повышение температуры тела является гипертермией, то есть состоянием, при котором температура в подмышечной впадине более 37,00 С. Из этой группы явлений выделяют лихорадку (лихорадочную реакцию) и собственно гипертермию (перегревание) экзогенного или эндогенного происхождения.

2

Термин "лихорадка" (жар, горячка, febris, fervor, pyretica) - один из древнейших в медицине. Яркость и доступность прямому наблюдению основных внешних проявлений всякого острого лихорадочного заболевания привели к возникновению понятия о лихорадке уже в античной медицине. В дальнейшем сформировалось два представления об этом явлении: чисто нозологическое представление (лихорадка Ку, лихорадка Паппатачи), которое продолжает фигурировать в медицине и в настоящее время - "лихорадочные болезни", и понятие о лихорадке как о реактивном патологическом изменении теплообмена, как симптоме других заболеваний.

В настоящее время существует следующее определение лихорадки: Лихорадка – типовой патологический процесс высших гомойотермных

животных и человека, выработанный в ходе эволюции, выражающийся в повышении температуры тела в результате смещения постоянной установочной точки температурного гомеостаза на более высокий уровень при сохранении механизмов терморегуляции под влиянием цитокинов, выделяющихся макрофагами и лимфоцитами в месте воспаления и развития иммунного ответа.

Этиология лихорадки

К цитокинам, влияющим на центр терморегуляции гипоталямуса, относятся: интерлейкин 1α, 1β, 6, 8, 11 (IL1α, 1β,6, 8, 11), интерферон α и γ (INF α и γ), фактор некроза опухоли α и β (TNF), воспалительный макрофагальный белок 1 (MIP 1). Данные биологически активные вещества получили название вторичных (лейкоцитарных, эндогенных) пирогенов.

Те вещества, которые активируют иммунокомпетентные клетки и индуцируют выделение ими цитокинов, получили название первичных пирогенов. Первичные пирогенны по сути являются антигенами и могут быть:

-экзогенными – вирусные, бактериальные, грибковые, лекарственные и др. (лихорадка при инфекционных и аллергических заболеваниях).

-эндогенными – опухоль-специфические антигены, аутоантигены, которые образуются в организме при нарушении иммунологической толерантности, а также модификации собственных антигенов и разрушении собственных клеток в результате действия разнообразных повреждающих факторов, вызывающих некроз.

Наиболее сильными распространенными экзогенными пирогенами служат капсульные термостабильные липополисахариды (ЛПС) Грамотрицательных бактерий (Грам-положительные бактерии ЛПС не содержат). Пирогенный эффект ЛПС оказывают даже в микродозах - до 0,1 нг/кг массы тела. В самой бактериальной клетке ЛПС выполняют различные функции. Они защищают клетку от внешних неблагоприятных факторов (например, от действия антибиотиков). ЛПС необходимы бактериям и для размножения.

Молекула ЛПС состоит из двух главных частей: липида А и полисахарида.

Липид А, воздействуя на макрофаги человека, вызывает образование в них вторичных пирогенов. Одновременно липид А стимулирует иммунную систему человека и таким образом повышает его резистентность к инфекциям

3

и злокачественным новообразованиям. После введения синтетического липида А было установлено, что только целая его молекула обладает набором перечисленных выше свойств.

Лихорадка у человека развивается при введении ему 200 нг (одна пятимиллионная грамма) липополисахарида, полученного из кишечной палочки.

Полисахарид подразделяется на две части: "сердцевинный" олигосахарид (способность вырабатывать антитела очень слабая) и О- специфическую цепь (вызывает образование антител в организме человека, которые способны опознавать и обезвреживать ЛПС).

Липид А взаимодействует с поверхностными рецепторами CD14 на макрофагах, других антигенпредставляющих клетках и гранулоцитах, вызывая их активацию и, в том числе, синтез ими вторичных пирогенов.

Введение чистого синтетического липида А животным воспроизводит лихорадку, ответ острой фазы, а при больших дозах - токсический шок. ЛПС также является активатором системы комплемента и сторожевой полисистемы крови.

Большое количество ЛПС находится в зубном налете и вызывает активацию местных макрофагов, гранулоцитов и лимфоцитов, продукты которых разрушают зуб и десну в ходе кариеса и периодонтита.

Нейтрофилы человека содержат фермент ацидоксиацилгидролазу, который разрушает липид А и снижает его активность более чем в 100 раз. Считается, что именно этот фермент ответственен за дезинтокацию при инфекциях Грам-отрицательной микрофлорой.

Грам-положительные бактерии, а также грибки являются богатыми источниками термолабильных экзогенных пирогенов (липотейхоевая кислота, пептидогликан, различные экзотоксины и энтеротоксины, например, дифтерийный, стафилококковый, стрептококковый).

Например, энтеротоксин энтеропатогенного стафилококка Е может рассматриваться как сильный экзогенный пироген.

Энтеротоксины являются сильными стимуляторами цитокинового каскада и могут в ряде случаев вызвать тяжелый токсический шок. Описаны случаи тяжелого шока от введения в рану или даже во влагалище тампонов, обсемененных токсигенными штаммами золотистого стафилококка.

Особенностью этой группы экзогенных пирогенов является их активное прямое взаимодействие с лимфоцитами.

Вирусы, риккетсии и спирохеты не обладают липополисахаридами или экзо- и эндотоксинами. Однако при попадании в макрофаги и взаимодействии с лимфоцитами они активируют продукцию пирогенных цитокинов. Особенно активны в этом отношении вирусы, являющиеся поликлональными неспецифическими стимуляторами лимфоцитов (вирус Эпштайна - Барр, вирус герпеса). Пирогенными и цитокинстимулирующими свойствами обладают так называемые Т-независимые антигены. Помимо ЛПС, к этой группе принадлежат капсульные полисахариды бактерий - леван, декстран, а также полимерный флагеллин жгутиковых, фиколл и пептиды из правовращающих

4

аминокислот. Все эти агенты непосредственно сшивают поверхностные иммуноглобулины В-лимфоцитов, активируют их различные клоны (поликлональная активация), а также стимулируют продукцию макрофагами

IL-1, IL-6 и TNF.

Существуют неинфекционные экзогенные пирогены (А. М. Зайчик, Л. П. Чурилов), вызывающие асептическую лихорадку. Это фармацевтические препараты с ЛПС и их компонентами.

Пирогенал - безбелковый высокопирогенный ЛПС, получаемый из

Pseudomonas aeruginosa и из Esherichia typhi abdominalis. Пирексаль - приготовлен из Salmonella abortus egui.

Данные лекарства вызывают лихорадку и запускают ответ острой фазы и не провоцируют развития инфекции.

Патогенез лихорадки

Экзогенный пироген попадая в кровь присоединяется к белку плазмы (LBP = LPS-binding protein). Этот комплекс взаимодействует с рецептором типа CD14 на мембране макрофага, и макрофаги в ответ высвобождают в плазму множество вторичных (эндогенных) пирогенов. По некоторым данным, цитокины, относящиеся к эндогенным пирогенам. по своей пирогенной активности распределяются следующим образом:

IL-1>IL-6>TNF>IL-8.

Одновременно с интерлейкинами и TNF макрофаги выделяют простагландин Е2, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбоксан А2, свободные кислородные радикалы, перекись водорода, оксид азота и т.д.

Совокупное действие этих веществ (в зависимости от их концентрации в плазме крови) либо стимулируют "защитные силы" организма. либо приводят к его разрушению и смерти.

Неинфекционная (асептическая) лихорадка в естественных условиях (в клинике) развивается при повреждении тканей механическими, термическими и рядом других факторов (ионизирующее излучение, некроз, распад опухоли, комплекс антиген-антитело). Под влиянием перечисленных выше факторов (воздействий) макрофаги активируются и начинают выделять вторичные эндогенные пирогены.

Итак, экзогенные пирогены действуют путем стимуляции в макрофагальных и других мезенхимальных клетках эдогенных пирогенов.

Эндогенные пирогены (кроме макрофагального воспалительного белка- 1) не проходят через гематоэнцефалический барьер, непроницаемый для крупных гидрофильных молекул полипептидов. Они проникают не собственно в ткань мозга, а только в organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) - один из так называемых циркумвентрикулярных органов, т.е. небольших участков мозговой ткани, как бы "вынесенных за барьер". Действуя на эндотелий сосудистого органа пограничной пластинки, который также чувствителен к ЛПС, эндогенные пирогены усиливают продукцию клетками внутренней сосудистой выстилки простагландинов.

5

Уникальной способностью макрофагального воспалительного белка-1, секретируемого, в частности, при септицемии, является независимость его действия от простагландинов на центр терморегуляции.

Хотя эндогенные пирогены не проходят через гематоэнцефалический барьер, считается, что они, очевидно, действуют путем запуска продукции простагландинов в эталонных нейронах преоптической области переднего гипоталамуса. Главными медиаторами действия пирогенов служат простагландины Е1 и, особенно, Е2. Кроме простагландинов во внутриклеточном опосредовании эффекта эндопирогенов могут принимать участие цАМФ и белковые трансмиттеры, поскольку действие пирогенов тормозят блокаторы белкового синтеза, а уровень циклических нуклеотидов в клетках возрастает под влиянием блокирующих фосфодиэстераз простагландинов.

Под воздействием простагландинов нейроны эталонного центра теряют кальций, отчего паттерн их импульсации меняется, и они повышают установочную точку температурного гомеостаза. От этого нормальная температура начинает восприниматься гипоталамусом как пониженная. Активизируются симпатические центры, ограничивающие теплоотдачу и стимулирующие сократительный и несократительный термогенез.

В настоящее время существует мнение, что лихорадка может возникать при раздражении афферентных волокон вагуса цитокинами, выделяющимися клетками Купффера. Нервные импульсы через продолговатый мозг поступают в преоптическую зону и OVLT, где усиливается продукция простагландинов

Е2.

Стадии лихорадки

Клинически выделяют три стадии лихорадки:

1.– повышения температуры (stadium incrementi);

2.– стояние повышенной температуры (stadium fastigii);

3.– снижение температуры (stadium decrementi).

Стадия повышения температуры тела. Подъем температуры тела в этой стадии отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. Теплоотдача уменьшается в результате сужения периферических сосудов кожи и уменьшение притока к ней теплой крови, за счет торможения потоотделения и снижения испарения, сокращения у животных мышц волосяных луковиц и взъерошивание шерсти, увеличивающей теплоизоляцию. У человека эквивалентом является "гусиная кожа".

Увеличение теплопродукции при лихорадке достигается за счет активации обмена веществ в мышцах на фоне повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи /сократительный термогенез/. Мышечная дрожь обусловлена спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока теплой крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы кожи возбуждаются, возникает ощущение холода и как следствие этого - озноб. В ответ центр терморегуляции посылает эфферентные импульсы к двигательным нейронам - возникает дрожь. Одновременно с этим

6

увеличивается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. В них активируются ферменты, увеличивается потребление кислорода и выработка тепла.

В разбалансировании теплового гомеостаза определенную роль могут играть и другие факторы. Так, некоторые бактериальные токсины обладают способностью разобщать окисление и фосфорилирование и тем увеличивать образование тепла. Этот дополнительный термогенез может ускорить повышение температуры тела в первую стадию лихорадки.

Стадия стояния температуры на высоком уровне. На протяжении первой стадии лихорадки температура достигает определенного уровня, на котором и остается в течение второй стадии. Так как по сравнению с первой стадией увеличивается теплоотдача, то дальнейшего повышения температуры тела не происходит. Интенсификация теплоотдачи осуществляется благодаря расширению периферических сосудов – бледность кожи сменяется покраснением, кожа становится горячей на ощупь, Возникает ощущение жара.

Поддержание температуры на постоянном повышенном уровне объясняется изменением установочной точки центра терморегуляции под влиянием эндогенных пирогенов. На этом уровне возобновляется механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых обычно больше, чем в норме.

Новый уровень температуры тела, её колебания в течение суток определяются рядом факторов, среди которых решающее значение придаётся количеству образующихся эндогенных пирогенов и чувствительности к ним центра терморегуляции. Кроме того, имеет значение состояние системы отведения тепла, точность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ - разобщителей окислительного фосфорилирования и, наконец, - запаса в организме энергетического материала - прежде всего жира. У истощенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорадки. У детей она развивается быстро, у стариков - медленно, до невысокого уровня, что связано с различиями в интенсивности обменных процессов в разном возрасте.

Стадия снижения температуры. После прекращения действия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального физиологического уровня. Накопившееся в организме излишнее тепло выводится за счет расширения кожных сосудов, обильного потоотделения и учащенного дыхания.

Снижение температуры может быть постепенным /литическим/, иногда в течение нескольких суток, или быстрым /критическим/. В последнем случае может произойти слишком быстрое расширение сосудов брюшной полости, артериальное давление быстро падает. Может развиться коллапс, представляющий серьёзную угрозу для жизни.

7

Классификации лихорадки

I. По этиологии различают два вида лихорадки инфекционная и неинфекционная (табл.№1)

Табл.№1. Виды лихорадки.

II.По степени повышения температуры во второй стадии лихорадки различают следующие её виды:

-субфебрильную, характеризующуюся повышением температуры до 38° С;

-умеренную (фебрильную) - с температурой 38-39° С;

-высокую - 39-41° С;

-гиперпиретическую или чрезмерную, температура тела при которой превышает 41° С.

III.В зависимости от характера колебаний суточной температуры во второй стадии лихорадки ее подразделяют на следующие типы:

-Перемежающаяся лихорадка (febris intermittens) характеризуется большими колебаниями температуры тела в течение суток с падением ее по утрам до нормы и ниже (причины: гнойная инфекция, туберкулез, ювенильный ревматоидный артрит, лимфомы и др.).

-Послабляющая лихорадка (f. remittens) – суточные колебания температуры превышают 1° С, но снижения ее до нормы не происходит (причины: большинство вирусных и многие бактериальные инфекции, экссудативный плеврит, конечный период брюшного тифа и др.).

-Изнуряющая лихорадка (f. hectica) – суточные колебания температуры тела достигают 3 - 5° С (причины: сепсис, гнойные инфекции).

-Постоянная лихорадка (f. continua) характеризуется высоким подъемом температуры с суточными колебаниями не превышающими 1° С (причины: брюшной и сыпной тиф, крупозная пневмония и др.).

-Возвратная лихорадка (f. recurrens) характеризуется чередованием лихорадочных и безлихорадочных периодов, длительность которых может колебаться от одних до нескольких суток (причины: возвратный тиф, малярия, лимфогранулематоз).

-Атипичная лихорадка (f. athipica) характеризуется несколькими размахами температуры в течение суток с полным нарушением циркадного ритма (причина: сепсис).

-Легкое кратковременное повышение температуры тела не более 37,5 - 38° С с незакономерными колебаниями (f. ephimera) наблюдается при хронических инфекциях.

8

- Волнообразная лихорадка (f. undulans) характеризуется постепенным подъёмом температуры в течение определённого промежутка времени (постоянная или ремитирующая лихорадка в течение нескольких суток) с последующим постепенным снижением температуры и более или менее длительным периодом нормальной температуры, что даёт впечатление ряда волн. Точный механизм возникновения этой необычной лихорадки неизвестен. Часто наблюдается при бруцеллёзе и лимфогранулематозе.

Значение температурных кривых при лихорадке. Температурная кривая при лихорадке всегда состоит из трёх частей - подъема, стояния и снижения температуры, но каждая из них, как и кривая в целом может иметь свои особенности, которые дают врачу информацию о состоянии больного и имеют дифференциально-диагностическое значение.

На характер температурной кривой могут влиять особенности биологии возбудителя, например, цикличность его развития в крови. В этом отношении показательна температурная кривая при малярии. При ней приступы подъема температуры могут повторяться ежедневно, через сутки, через двое и трое суток и т.д., чередуясь с периодами нормальной температуры.

Зависимость температурной кривой от возбудителя хорошо видна также на примере лихорадки при возвратном тифе. Спирохета Обермейера при этом заболевании фагоцитируется макрофагоцитами и размножается в них. По мере накопления в клетках спирохеты прорывают барьер мононуклеарных фагоцитов и попадают в кровь. Это и определяет очередной приступ лихорадки, который длится 6-8 суток. Приступы могут неоднократно повторяться.

Следует отметить, что в последнее время в связи с широким применением антибиотиков, сульфаниламидов и жаропонижающих средств температурные кривые в значительной степени изменили свою типичность, может даже наблюдаться полное подавление лихорадочной реакции на фоне инфекционного заболевания.

Изменения в органах и системах при лихорадке

Изменения в органах и системах при лихорадке связаны как непосредственно с влиянием повышенной температуры тела, так и с влиянием на органы и системы самого заболевания, при котором и развилась лихорадочная реакция. В клинической же практике врач наблюдает у больного последствия воздействия сразу обоих этих факторов, что сильно изменяет "классическую" картину проявлений, характерных именно для лихорадки. Например, само по себе повышение температуры тела при лихорадке приводит к учащению пульса. По правилу Либермейстера повышение температуры на 1° С сопровождается учащением пульса на 8-10 ударов, поскольку локальное согревание синусового узла - водителя ритма сопровождается учащением сокращений сердца. Поэтому при большинстве инфекционных заболеваний повышение температуры сопровождается тахикардией. Однако при брюшном и возвратном тифе наблюдается брадикардия за счет токсического поражения синусового узла.

9

Поэтому изучить изменения, вызываемые только лихорадкой без тех "искажений", которые вносятся основными заболеваниями, можно, лишь в эксперименте при использовании препаратов очищенных пирогенов. В таких экспериментах были установлены следующие изменения в органах и системах при лихорадке:

а/ в системе кровообращения при повышении температуры на 1° С происходит учащение ритма сердечных сокращений на 8-10 ударов в минуту. Увеличивается ударный и минутный объем крови. В первой стадии лихорадки артериальное давление может повышаться, происходит сужение сосудов кожи с одновременным расширением сосудов внутренних органов. В третьей стадии при критическом падении температуры может возникнуть коллапс из-за "резкого снижения тонуса артерий;

б/ внешнее дыхание в первой стадии лихорадки несколько замедляется. В дальнейшем, по достижении максимальной температуры, оно учащается, иногда в 2-3 раза;

в/ система пищеварения при лихорадке подвергается значительным изменениям - уменьшается секреция слюны /язык сухой, обложенный/, желчи, панкреатического и кишечного соков, снижается количество и кислотность желудочного сока, падает аппетит, уменьшается перистальтика кишечника, отмечается склонность к запорам;

г/ в эндокринной системе активируется система гипофиз-кора надпочечников, наблюдаются признаки стресса. При инфекционной лихорадке увеличивается выброс гормонов щитовидной железы, что обеспечивает дополнительное увеличение основного обмена и прирост теплопродукции;

д/ в центральной нервной системе наблюдаются изменения возбудительных и тормозных процессов. При лихорадке может появиться бессонница, чувство усталости, разбитости. Некоторые случаи лихорадки могут осложняться потерей сознания, бредом, галлюцинациями. Так как эти явления бывают и при умеренном повышении температуры, то, очевидно, они связаны не столько с повышением температуры, сколько с интоксикацией, вызванной основным заболеванием;

е/ обмен веществ при лихорадке характеризуется следующими особенностями:

Белковый обмен. Азотистый баланс при многих инфекционных заболеваниях становится отрицательным. Повышается специфическидинамическое действие белка. Увеличивается выделение с мочой азотистых продуктов, в частности мочевины, что свидетельствует об увеличении распада белка. Однако эти сдвиги наблюдаются не всегда. Например, при гриппе белковый обмен, как правило, не изменяется; в то же время при некоторых безлихорадочных инфекционных заболеваниях наблюдается резкое повышение окисления белков. По-видимому, причина нарушений заключается не в лихорадке, а в степени интоксикации, развитии воспалительных и дистрофических изменений в тканях, наконец, в голодании из-за снижения аппетита и нарушения всасывания в кишечнике.

10