terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 01 - Хронические миелопролиферативные заболевания

Обследование и лечение при Ph негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях

этин, андрогены, талидомид, леналидомид; тромбоцитопения — преднизолон, талидомид, леналидомид; спленомегалия — гидрокси мочевина, спленэктомия.

4. Предупреждение сосудистых осложнений

Низкий риск: возраст ≤ 60 лет, отсутствие предшествующих сосуди стых осложнений, отсутствие сердечно сосудистых факторов риска.

ЭТ: аспирин в низких дозах, 50—100 мг. ИП: аспирин в низких дозах, кровопускания.

Промежуточный риск: возраст 40—60 лет, отсутствие предшествую щих сосудистых осложнений, наличие сердечно сосудистых факторов риска.

ЭТ: аспирин в низких дозах.

ИП: аспирин в низких дозах, кровопускания.

Высокий риск: возраст старше 60 лет, предшествующие тромбогемор рагические осложнения (эритромелалгии, геморрагии, связанные с ЭТ), сердечно сосудистые явления, число тромбоцитов более 1500 × 109/л — потенциальный фактор риска кровотечения при ЭТ.

ЭТ: аспирин в низких дозах + гидроксимочевина или интерфе рон α2b.

ИП: аспирин в низких дозах + кровопускания + гидроксимочевина или интерферон α.

5. План долговременной терапии

Наблюдение: мероприятия по предупреждению сосудистых осложне ний и смягчению симптомов согласно плану краткосрочной терапии. Мониторинг потребностей в изменении текущей терапии на основании числа периферических клеток крови, появления бластов в перифериче ской крови или увеличения их количества, усиления конституциональ ных симптомов, нарастания органомегалии.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток. При ЭТ, ИП и постпо лицитемическом/посттромбоцитемическом миелофиброзе четких пра вил для транплантации в отсутствие данных об эволюции в лейкоз нет. При ПМФ: пожилой контингент больных и пациенты с промежуточным и высоким риском прогрессии основного заболевания.

Лечение истинной полицитемии (ИП)

Терапия первой линии

Все пациенты с ИП должны получать сеансы кровопусканий для под держания гематокрита на уровне ниже 45% и низкие дозы аспирина (Тромбо АСС), 50—100 мг в день. Пациентам из группы высокого риска показана циторедуктивная терапия.

Плохая переносимость кровопусканий или потребность в частых кровопусканиях, увеличение размеров селезенки, тяжелые симптомы интоксикации, число тромбоцитов свыше 1500 × 109/л и прогрессирую щий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

77

Хронические миелопролиферативные заболевания

Пациентам из группы низкого риска, у которых сердечно сосудистые факторы риска находятся под контролем, циторедуктивные препараты не показаны.

Циторедуктивные препараты

Гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг). Суточная доза зависит от показателей периферической крови и не должна превы шать 2 г в сутки.

Интерферон2b (2а) (Интрон А, Роферон, Реаферон — обычные формы; ПегИнтрон, Пегасис — пегилированные формы). Иммуномодуляторы ис пользуются в клеточной фазе ИП. Особую группу составляют молодые па циентки репродуктивного возраста, у которых наступление беременности является прямым показанием к назначению препаратов интерферона α.

Обычные формы интерферона α вводят внутримышечно по 3—5 млн МЕ 3 раза в неделю (через день). Пегилированные формы вводят под кожно: ПегИнтрон по 100 мкг в неделю, Пегасис по 180 мкг в неделю; возможно снижение дозы препарата на 25% при условии сохранения полной клинико гематологической ремиссии. Длительность терапии определяется результатами количественной оценки мутации V617F гена Jak2. Ее проводят в первые 3 месяца терапии с последующими контроль ными исследованиями каждые 6 месяцев. В случае возникновения гема тологической (цитопении) и негематологической токсичности (сла бость, гриппоподобный синдром, миалгия, артралгия) делают перерыв в лечении до восстановления показателей крови и купирования нежела тельных клинических симптомов; при возобновлении инъекций снижа ют дозу вводимого препарата на 25—50%. При появлении депрессивного состояния лечение необходимо отменить.

Данные препараты применяются в качестве терапии первой линии у пациентов до 60 лет включительно. Гидроксимочевину у молодых паци ентов (младше 40 лет) нужно использовать с осторожностью. У пациен тов старше 70 лет применяется Миелосан (бусульфан), 2—6 мг в сутки, с тщательным мониторингом числа клеток крови.

Изменение терапии и терапия второй линии

К выбору миелосупрессивных средств второй линии при ИП нужно подходить тщательно, потому что некоторые препараты, назначаемые после гидроксимочевины, могут увеличить риск развития острого лейко за. Заслуживает внимания интерферон α, поскольку он не является лей комогенным.

Пациенты с ИП из группы низкого риска в возрасте более 60 лет или после развития тромботических и геморрагических осложнений нужда ются в назначении гидроксимочевины. Признаки прогрессирования ос новного заболевания (возрастание числа лейкоцитов и/или тромбоци тов, увеличение размеров селезенки) и плохая переносимость кровопус каний могут потребовать начала циторедуктивной терапии (Гидреа, ин терферон α). Пациентам, не переносящим гидроксимочевину или

78

Обследование и лечение при Ph негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях

резистентным к ней, можно назначить препараты интерферона α. И на оборот, у пациентов, которые не переносят терапию первой линии ин терфероном α или резистентны к ней, терапией второй линии является гидроксимочевина.

Лечение эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ)

Терапия первой линии

Все пациенты с ЭТ должны получать низкие дозы аспирина при нали чии микрососудистых проблем. Пациентам из группы высокого риска показана циторедуктивная терапия.

Циторедуктивной терапией первой линии в любом возрасте является гидроксимочевина. У молодых пациентов (младше 40 лет) этот препарат нужно использовать с осторожностью. Пациентам из группы низкого рис ка, у которых сердечно сосудистые факторы риска находятся под контро лем, циторедуктивные препараты обычно не показаны. Число тромбоци тов больше 1500 × 109/л — фактор риска кровотечений; при таком тромбо цитозе целесообразно лечение для снижения числа тромбоцитов.

Изменение терапии и терапия второй линии

Пациенты, резистентные к терапии первой линии гидроксимочевиной или не переносящие ее, должны получать интерферон α или анагрелид.

Нелеченные пациенты из группы низкого риска должны начинать циторедуктивную терапию, как только они попадают в категорию высо кого риска (возраст, перенесенные сосудистые осложнения), или при нарастании числа тромбоцитов более чем до 1500 × 109/л. У пациентов из группы высокого риска при непереносимости гидроксимочевины лече ние должно быть заменено. Анагрелид рекомендуется как терапия вто рой линии при ЭТ. У молодых женщин и пациентов с противопоказа ниями к терапии анагрелидом используется интерферон α.

Лечение первичного миелофиброза (ПМФ)

Лечение анемии

Целесообразно начинать лечение анемии у пациентов с уровнем ге моглобина ниже 100 г/л. Четыре группы препаратов показали свою эф фективность при анемии: глюкокортикоиды, андрогены, рекомбинант ные эритропоэтины и иммуномодуляторы.

Препараты для лечения анемии при ПМФ включают эритропоэтин (уровень гемоглобина ниже 100 г/л, эндогенного эритропоэтина — ниже 200 ед/мл), глюкокортикоиды, даназол, талидомид и леналидомид. Эри тропоэтин α и β назначают в дозе 150 ед/кг массы тела 3 раза в неделю или

79

Хронические миелопролиферативные заболевания

по 30 000 ед 1 раз в неделю подкожно; дарбопоэтин α — в дозе 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю подкожно; глюкокортикоиды — в дозе 1,0 мг/кг/сут; дана зол — в дозе 600 мг/сут. Талидомид применяется в низких дозах (50 мг/сут) в сочетании с глюкокортикоидами (преднизолон, 15— 30 мг/сут) или без них; леналидомид — в дозе 5—10 мг/сут в сочетании с глюкокортикоидами (в той же дозе) или без них.

Лечение спленомегалии

Гидроксимочевину применяют для уменьшения размеров селезенки и контроля тромбоцитоза и/или лейкоцитоза. При резистентности к гид роксимочевине иногда используют кладрибин (5 мг/м2/сут внутривенно в виде 2 часовой инфузии в течение 5 последовательных дней с повторе нием каждые 4—6 месяцев) или Миелосан (бусульфан; 2—6 мг/сут с тща тельным мониторингом числа клеток крови). Лечение интерфероном α при ПМФ плохо переносится и имеет ограниченную эффективность.

Лучевая терапия дает симптоматическое облегчение при спленомега лии. Однако ответ на нее носит транзиторный характер (средняя дли тельность 3—6 месяцев). При облучении селезенки суммарная очаговая доза составляет 10 Гр; возможна модификация дозы до 5—7 Гр.

Спленэктомия остается хорошей возможностью лечения рефрактерной к лекарственным средствам спленомегалии. Показания к спленэктомии включают симптоматическую портальную гипертензию (варикозные кро вотечения, асцит); рефрактерную к лекарственным средствам выражен ную спленомегалию, болезненную или связанную с сильной кахексией; анемию, требующую трансфузий эритроцитов. Напротив, тяжелая тром боцитопения является маркером неминуемой лейкозной трансформации, и спленэктомия может неблагоприятно повлиять на общий исход. Цито редуктивные препараты и антикоагулянты — рекомендуемые профилак тические меры перед спленэктомией. Число тромбоцитов нужно поддер живать на уровне ниже 400 × 109/л из за возможности развития гипертром боцитоза после спленэктомии. При наличии аспленического гипертром боцитоза применяют гидроксимочевину в максимальной дозе (1—3 г в сутки), низкие дозы аспирина, низкомолекулярные гепарины (Фраксипа рин, 0,6 мл/сут подкожно). Операцию рекомендуется выполнять опытной команде хирургов. Те же показания к спленэктомии могут иметь и паци енты с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло'ТГСК)

Алло ТГСК является сейчас единственным методом, способным привести к излечению ПМФ, однако она сопровождается довольно вы сокой смертностью. Риск связанных с алло ТГСК осложнений оправдан у пациентов, у которых ожидаемая средняя продолжительность жизни составляет менее 5 лет. К ним относятся пациенты с высоким (средняя продолжительность жизни около 27 мес) и промежуточным (2) риском по IPSS (48 мес), а также пациенты с потребностью в трансфузиях эрит

80

Обследование и лечение при Ph негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях

роцитов (20 мес) и неблагоприятными цитогенетическими аномалиями (средняя продолжительность жизни примерно 40 мес). Должны учиты ваться также другие неблагоприятные факторы для исхода алло ТГСК: высокая потребность в трансфузиях эритроцитов, выраженная сплено мегалия, использование не идентичного по HLA донора сибса, сопутст вующие заболевания, пожилой возраст, продвинутая стадия болезни и неродственный донор, не полностью совместимый по HLA.

Критерии ответа на терапию при ИП и ЭТ

ИП

1.Полный ответ: гематокрит < 45% без флеботомий, число тромбоцитов ≤ 400 × 109/л, число лейкоцитов ≤ 10 × 109/л, нормальные размеры се лезенки и нет симптомов, связанных с болезнью1.

2.Частичный ответ: у пациентов, которые не соответствуют критериям полного ответа, — 1) гематокрит < 45% без флеботомий или 2) ответ по трем или более другим критериям.

3.Нет ответа: любой ответ, который не соответствует частичному ответу.

ЭТ

1.Полный ответ: число тромбоцитов ≤ 400 × 109/л, нет симптомов, свя

занных с болезнью1, нормальные размеры селезенки и число лейко цитов ≤ 10 × 109/л.

2.Частичный ответ: у пациентов, которые не соответствуют критериям полного ответа, — число тромбоцитов ≤ 600 × 109/л или снижение бо лее чем на 50% от исходного уровня.

3.Нет ответа: любой ответ, который не соответствует частичному ответу.

Лечение фазы бластной трансформации МПЗ

Фаза бластной трансформации МПЗ является терминальной стадией с непродолжительным сроком жизни (ожидаемая средняя продолжитель ность жизни составляет 6 мес) и ограниченными возможностями терапии.

Возможности лечения

1. Поддерживающее лечение

Трансфузии компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбокон центрат) ± гидроксимочевина (Гидреа, Литалир, капсулы по 500 мг), средняя доза 1—2 г/сут.

1 Симптомы, связанные с болезнью, включают микроваскулярные нарушения, зуд и головную боль.

81

Хронические миелопролиферативные заболевания

Меркаптопурин (Пури Нетол, таблетки по 50 мг): 50—100 мг в сутки внутрь в 2 приема, под контролем числа лейкоцитов.

2. Неиндукционное лечение

Винкристин: 0,5—1 г в сутки внутривенно каждые 10 дней.

Малые дозы цитарабина (Цитозар, Алексан): 20 мг 2 раза в день под кожно в течение 14 дней. Курсы проводятся с интервалом 30—45 дней.

Антрациклины: идарубицин, 10 мг в таблетках или внутривенно каж дые 1—2 недели.

Циклофосфамид (Циклофосфан): 200—400 мг внутривенно капельно каждые 2 недели; бусульфан (Миелосан): 2—4 мг в неделю внутрь; этопозид: 50—100 мг/сут внутрь.

Химиотерапия по программе «7 + 3» или «5 + 2»: цитарабин (50 мг в 250 мл физиологического раствора 2 раза в день внутривенно капель но с 1 го по 7 й (или 5 й) день курса) + даунорубицин (Рубомицин), 40 мг, или идарубицин, 10 мг, внутривенно струйно с 5 го по 7 й (или

в 4—5 й) дни курса.

3.Индукционная терапия нецелесообразна из за развития глубокой ци топении с присоединением инфекционных осложнений, приводя щих к смерти.

Литература

1.Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6:372–375.

2.Tefferi F. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia 2008; 22:3–13.

3.Bacher U, Haferlach T, Kern W et al. Conventional cytogenetics of myeloproliferative diseases other than CML contribute valid information. Ann Hematol 2005; 84:250–257.

4.Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasms. CA Cancer J Clin 2009; 59:171–191.

5.Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et al. Efficacy and safety of low dose aspirin in polycythemia vera. New Engl J Med 2004; 350:114–124.

6.Cervantes F, Dupriez B, Pereira A et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113:2895–2901.

7.Harrison CN, Campbell PJ, Buck G et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353:33–45.

8.Larsen TS, Bjerum OW, Pallisgaard N et al. Sustained major molecular response on interferon alpha 2b in two patients with polycythemia vera. Ann Hematol 2008; 87:847–850.

9.Tefferi A, Lasho TL, Mesa RA et al. Lenalidomide therapy in del(5)(q31) associated myelofibrosis: cytogenetic and JAK2V617F molecular remissions. Leukemia 2007; 21:1827–1828.

82