terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 01 - Хронические миелопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Непрерывный прием в течение 4 недель в стандартной дозе

Рисунок 1. Модификация доз ИТК в зависимости от степени цитопении у больных в ФА и БК ХМЛ.

проведение другой терапии (химиотерапия, экспериментальное лечение).

2.4.2. Негематологическая токсичность

Профили негематологической токсичности иматиниба, нилотиниба и дазатиниба различаются [21]. Наиболее распространенные нежела тельные явления при терапии каждым ИТК подробно представлены в аннотациях к препаратам. Общая тактика ведения больных при разных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представ лена в табл. 9. Оценка степеней токсичности выполняется по шкале NCIC CTC (Приложение 7).

При негематологической токсичности следует дифференцировать по бочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний и при необходимости выполнять дообсле дование пациента для исключения другой патологии. Необходим подбор адекватной симптоматической терапии для купирования явлений ток сичности, так как в интересах пациента — продолжать лечение в расчет ной дозе, с минимальными перерывами в терапии.

37

Хронические миелопролиферативные заболевания

Таблица 9. Общая тактика при негематологической токсичности ИТК

Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении допустимы только при токсичности 3—4 й степени, а также при длительных и/или многократ ных эпизодах токсичности 2 й степени. Только в этих случаях можно констатировать непереносимость лечения и решать вопрос либо о сни жении дозы применяемого ИТК, либо о переходе на терапию другим ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный и перекрестная непереносимость минимальная [22].

Тактика при отдельных видах негематологической токсичности

Ниже приводятся рекомендации по купированию наиболее частых явлений негематологической токсичности.

Тошнота. Развитие этого осложнения наиболее часто отмечается при терапии иматинибом и обусловлено его раздражающим действием на желудок. Поэтому следует полностью исключить прием препарата натощак, рекомендовать принимать его с обильным количеством пи щи, запивать большим объемом воды. В связи с местным раздражаю щим действием последний прием иматиниба должен быть не позднее чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе. При назначении иматиниба в дозе 800 мг/сут дозу препарата делят на два приема по 400 мг.

Нилотиниб и дазатиниб вызывают тошноту редко. Необходимо помнить, что нилотиниб надо принимать вне приема пищи, кото

38

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

рая может вызвать изменения концентрации препарата. Если сте пень токсичности, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥ 2, то целесообразно назначение противорвотных пре паратов: церукала, ондансетрона и др. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Анта цидные препараты снижают эффективность дазатиниба.

Задержка жидкости с развитием отеков в значительной степени за висит от дозы ИТК. Рекомендуется ограничить содержание соли в ра ционе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.

Накопление жидкости в серозных полостях (плевральной, перикардиаль ной, брюшной), не связанное со злокачественным процессом, — кли нически значимое и относительно часто встречающееся при приме нении дазатиниба нежелательное явление [23]. Механизмы этого яв ления недостаточно изучены, предполагаемая причина — активное ингибирование дазатинибом рецептора фактора роста, вырабатывае мого тромбоцитами, — PDGFRβ. Наиболее часто встречаются выпо ты в плевральную полость. Поэтому пациенты должны быть преду преждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврально го выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходимы срочный ос мотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследова ние органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей.

Особенность данного нежелательного явления: развитие плев рального выпота не совпадает с началом применения дазатиниба. Появление выпотов у больных в ХФ ХМЛ может отмечаться и че рез 2,5—5 лет терапии, причем даже у больных с ранее хорошей пе реносимостью дазатиниба.

Существует несколько классификаций степеней плеврального вы пота. Классификация Национального института рака США базиру ется на клинической симптоматике и применяемой терапии. Кро ме того, объем накопленной жидкости может быть оценен по рент генологическим критериям в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл. 10).

Следует отметить, что оценка степени плеврального выпота этими двумя способами может не совпадать: к примеру, при бессимптом ных выпотах объем накопленной жидкости может быть значитель ным, соответствующим 2—3 й степени по доле от объема плев ральной полости. На практике чаще всего используется первая из указанных классификаций степени плеврального выпота.

При небольших бессимптомных выпотах (1 й степени) лечение можно не прерывать при условии регулярного врачебного наблю дения и контроля за объемом выпота с помощью УЗИ или рентге нографии.

При плевральном выпоте 2 й степени тактика ведения пациентов следующая: приостановка лечения, снижение дозы препарата, на значение больному диуретиков и/или короткого курса глюкокор

39

Хронические миелопролиферативные заболевания

Таблица 10. Классификация степеней плеврального выпота*

* CTCAE 4.03 2010 06 14: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010 06 14_QuickReference_ 5x7.pdf.

тикоидов (например, преднизолон по 0,5—1,0 мг/кг в течение 5—7 сут). После уменьшения выпота до ≤ 1 й степени терапия мо жет быть возобновлена.

При тяжелых формах 3—4 й степени (у 4% больных) показаны то ракоцентез и ингаляция кислорода. Проведение торакоцентеза не обходимо при угрожающих жизни состояниях (смещение средосте ния, выраженная одышка в покое), а также с диагностической це лью, когда причина плеврального выпота недостаточно ясна.

Наиболее сложно определить тактику ведения при повторных плевральных выпотах у больных с оптимальным ответом на тера пию, особенно когда снижение дозы дазатиниба представляется рискованным с точки зрения потери ответа на лечение. В таких случаях приходится решать, что лучше для больного: длительная симптоматическая терапия (например, прием диуретиков) и про должение приема дазатиниба либо повторные перерывы в тера пии вплоть до исчезновения выпота, которые, однако, могут по влечь за собой увеличение риска рецидива. На наш взгляд, при хорошем ответе на терапию разумнее попробовать снизить дозу препарата, а сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. Если же ответ на лечение недостаточен (су боптимален), то есть показания к переводу пациента на альтерна тивный ИТК.

Кровотечения. При терапии дазатинибом следует обратить внимание на возможность развития кровотечений, связанных как с тромбоцито пенией, так и с антиагрегантным действием этого препарата. Наиболее часто наблюдаются кровотечения из желудочно кишечного тракта (у 4% больных). В большинстве случаев с кровотечением удается спра виться с помощью приостановки приема препарата и трансфузий ком понентов крови. У 8 из 2182 больных (< 1%) отмечались кровоизлияния в головной мозг. Случаи смерти из за кровотечений различной лока лизации в клинических исследованиях были единичными.

40

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Судороги возникают у части больных в ночное время или после физи ческой нагрузки. Возможной причиной может быть снижение уровня электролитов (калий, кальций, магний), требующее восполнения их дефицита. Возможен кратковременный перерыв (3—5 дней) в приеме ИТК, который часто уменьшает клинические проявления.

Боли в костях и суставах обычно возникают в течение первого месяца лечения, частота их уменьшается через 1—2 месяца терапии. Кратко временный (на 5—7 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс НПВС могут купировать эти явления.

Кожные высыпания, как правило, умеренно выражены и обычно купи руются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида каль ция и/или при местной обработке глюкокортикоидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прервать прием ИТК и назначить системные глюкокортикоиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенным снижением дозы до 20 мг/сут. У больных с боль шим количеством базофилов (> 30%) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминопо добных субстанций из базофильных гранул; по мере снижения коли чества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.

Диарея купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарей ных средств (сорбенты, лоперамид).

Гепатотоксичность. Повышение уровня печеночных аминотрансфе раз может наступить в различные сроки после начала лечения ИТК. Необходимо исключить вирусные гепатиты, отменить гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксическим действием). Также применяют гепатопротекторы (Гептрал, Урсо фальк) внутрь, в тяжелых случаях — внутривенно в сочетании с меро приятиями дезинтоксикации. В тяжелых случаях возможно назначе ние преднизолона в дозе 60—50—40 мг/сут в течение 3 дней. После разрешения гепатотоксичности 2 й степени дозу препарата целесооб разно снизить. При повторном развитии гепатотоксичности выше 2 й степени необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на тера пию другими ИТК.

Постепенное увеличение массы тела. Небольшое увеличение веса мо жет быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев — улуч шением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов инток сикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при прие ме ИТК и рекомендовать ограничение соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.

Удлинение интервала QTcF. Все ИТК способны удлинять интервал QT на ЭКГ. При значительном удлинении QT существует риск развития жизнеугрожающих аритмий. При оценке интервала QT следует обя зательно использовать значения, скорректированные с учетом ЧСС, например QTcF (интервал QT, корригированный по Fridericia). Слу

41

Хронические миелопролиферативные заболевания

чаи удлинения QTcF встречаются крайне редко — менее чем у 1% больных. Однако больные с изначальным удлинением QTcF, а также пациенты с сопутствующей сердечной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. Со путствующее лечение таким пациентам следует подбирать так, чтобы исключить синергизм разных групп препаратов, также способных уд линять интервал QTcF.

Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл. 11.

«Лабораторная» токсичность» — отклонения от нормы биохимиче ских показателей, которые наиболее часто отмечаются при терапии

нилотинибом.

Гипербилирубинемия — наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом (69% — токсичность всех степеней, 7% — токсичность 3—4 й степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, по этому повышение происходит преимущественно или только за счет непрямого билирубина. Достоверно чаще встречается у паци ентов с полиморфизмом гена (ТА7)/(ТА7), характерного для син дрома Жильбера. Если гемолиз как причина непрямой гипербили рубинемии исключен, активность амилазы и липазы не повыше на, а степень токсичности составляет 1—2, лечение нилотинибом следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства ис

Таблица 11. Тактика ведения больных при удлинении интервала QTcF при терапии ИТК

Удлинение QTcF Тактика терапии

Определить содержание K+ и Mg++ в сыворотке. При дефиците вос полнить их уровень до нормы.

Проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препа раты и исключить средства, удлиняющие QT.

Если QT остается > 480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показа ниям, как минимум один раз в сутки, пока QTcF не будет < 480 мс.

Терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, а QTcF в течение 2 недель воз вратился к значению < 450 мс и отклоняется от исходного на ≤ 20 мс.

Если при повторном определении значение QTcF отклоняется от ис ходного на > 20 мс или составляет 450—480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень.

При возобновлении приема ИТК в той же или уменьшенной дозе по сле временного прекращения лечения из за увеличения QTcF до

> 480 мс необходимо провести ЭКГ на 2, 3 и 8 й день после возобнов ления лечения.

В случае повторного увеличения QTcF до > 480 мс прекратить прием препарата; показана смена терапии.

42

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

следователей, даже токсичность 3 й степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной ги пербилирубинемии целесообразно назначение холеретиков (Ур софальк, Урсосан).

Бессимптомное повышение активности амилазы и/или липазы. При лечении нилотинибом часто наблюдается бессимптомное повыше ние активности амилазы или липазы. Явления панкреатита (абдо минальные симптомы в сочетании с лабораторными изменения ми) отмечались лишь у 3 (< 1%) пациентов во 2 й фазе клиниче ских исследований. При 1—2 й степени выраженности данных яв лений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохими ческие тесты, оценка клинической картины). При развитии ток сичности 3—4 й степени следует прекратить терапию нилотини бом и провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы, а при выявлении признаков панкреатита — его лечение. При нормальной КТ кар тине после уменьшения симптомов до ≤ 1 й степени следует во зобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении активности амилазы и липазы лечение нилотинибом по решению врача может быть от менено или продолжено.

При гипергликемии любой степени коррекция должна начинаться сразу при ее выявлении: гипогликемическая диета, назначение са хароснижающих средств (в основном при наличии сахарного диа бета как сопутствующего заболевания).

Гипофосфатемия. Диета: увеличение в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, резкое сокращение потребления глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (Остеогенон, Витрум, пищевые добавки).

Гипокальциемия. Диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), при необходимо сти — назначение препаратов кальция внутрь.

При гипомагниемии и гипокалиемии в связи с опасностью удлине ния интервала QT требуется коррекция дефицита этих электроли тов в виде назначения комбинированных препаратов калия и маг ния (Панангин, Аспаркам) внутрь. При изолированной гипомаг ниемии назначают препараты магния (Магнерот) внутрь, при тя желом дефиците — магния сульфат внутривенно. При тяжелой изолированной гипокалиемии используют Панангин или 4% рас твор калия хлорида внутривенно.

2.5. Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК

Метаболизм всех трех ИТК осуществляется преимущественно в пече ни с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450: в ос новном CYP3A4, в меньшей степени — других изоферментов, таких как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

43

Хронические миелопролиферативные заболевания

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентра ции ИТК, что следует учитывать в клинической практике. Если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутст вующей терапии и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарствен ных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому, чтобы эффективность терапии была максимальной, при малейшем усилении токсичности важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих систему цитохрома Р450, отдавая предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность изофермента P450 CYP3A4, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме, что уменьшает эффективность их воздействия. К данной группе препаратов относятся такие средства, как фенитоин, карбамазе пин и фенобарбитал. Например, у больного, получавшего Дифенин, от мечалось снижение концентрации иматиниба в четыре раза.

Соответственно, ингибиторы изофермента P450 CYP3A4 могут приво дить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клиниче ски в усилении проявлений токсичности терапии. К наиболее мощным ингибиторам относятся эритромицин, кетоконазол, ритонавир и сакви навир. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данно го фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.

Особые меры предосторожности необходимы при совместном ис пользовании препаратов, обладающих неуточненным взаимодействием с данным ферментом.

Перечень препаратов — ингибиторов и индукторов цитохрома P450 — представлен в Приложении 2.

Кроме того, все ИТК могут удлинять интервал QT, в связи с чем не ре комендуется их применение одновременно с другими препаратами, вы зывающими удлинение интервала QT. Перечень этих препаратов можно найти в Приложении 3, а также на сайте http://www.azcert.org/medical pros/drug lists/drug lists.

2.6. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Показаниями к проведению аллогенной трансплантации гемопоэти ческих стволовых клеток (алло ТГСК) у больных в ХФ ХМЛ служат рези стентность к терапии ИТК второго поколения, выявление мутации T315I. Факторами, ограничивающими использование алло ТГСК у больных ХМЛ, являются достаточно высокая ранняя летальность и поздние ослож нения (хроническая реакция «трансплантат против хозяина») [24].

Пациентам в ФА и БК ХМЛ рекомендуется проведение алло ТГСК (от родственного либо неродственного донора) сразу после достижения ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с полихимиотерапией.

44

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Тактика ведения больных в случаях резистентности или непереноси мости терапии 1—3 й линии должна обсуждаться индивидуально с уче том факторов риска прогрессирования ХМЛ, переносимости ИТК и факторов риска алло ТГСК. В Приложении 4 представлены рекоменда ции по проведению аллогенной трансплантации при ХМЛ.

2.7. Терапия препаратами интерферона альфа (ИФ)

Назначение препаратов ИФα целесообразно в случаях, когда терапия ИТК не показана:

1)при непереносимости ИТК;

2)при неэффективности ИТК и невозможности выполнения алло ТГСК;

3)при выявлении мутации T315I и невозможности выполнения алло ТГСК;

4)в отдельных случаях невозможности применения ИТК (например, в

период беременности).

Наибольшая эффективность препаратов ИФα отмечается при на значении в ХФ ХМЛ. При ФА и БК эффективность терапии ИФα не до казана.

Оптимальной является доза интерферона альфа 5 млн МЕ/м2 еже дневно. При применении более низких доз эффективность терапии ИФα достоверно ниже. Сочетанное назначение цитарабина с препаратами ИФα повышает эффективность на 15—30% (Приложение 5).

2.8.Циторедуктивная и цитостатическая терапия

ВХФ ХМЛ применение цитостатиков проводится в режиме монохи миотерапии, которая назначается в следующих случаях:

1) для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследова ния кариотипа) и для поддержания гематологического ответа;

2) когда проведение другой терапии невозможно вследствие резистент ности и/или непереносимости ИТК.

Наиболее часто используются следующие препараты: гидроксимоче' вина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) в дозе 10—40 мг/кг/сут в зави симости от показателей крови (Приложение 6), меркаптопурин (Пури Нетол, таблетки по 50 мг), цитарабин (Цитозар, Алексан; лиофилизат и концентрат для инфузий в различных концентрациях).

Больным в ФА и БК может проводиться полихимиотерапия по схе мам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов с включением ИТК.

45

Хронические миелопролиферативные заболевания

3. Заключение

Рациональное использование всех возможностей терапии ХМЛ дает основания для того, чтобы длительные, многолетние полные ремиссии были нормальным, ожидаемым исходом для этой нозологии с отсутстви ем инвалидизации и сохранением полной трудоспособности.

Важнейшей задачей практического врача является максимально эф фективно использовать как стандартное лечение первой линии имати нибом, так и уже существующие способы терапии для резистентных к иматинибу пациентов: ИТК2 — новые зарегистрированные в Россий ской Федерации препараты нилотиниб и дазатиниб, а также алло ТГСК.

Добиться успехов в терапии ХМЛ можно только при тесном взаимо действии исследователей и практических врачей, достаточном лабора торном и лекарственном обеспечении. Важным является также непо средственное общение врача и пациента, разъяснение роли соблюдения пациентами режима приема препаратов и регулярного мониторинга. При выполнении этих условий реально обеспечить своевременное пре дупреждение развития резистентности и прогрессирования ХМЛ, а так же своевременное изменение тактики лечения, что станет основой для длительной выживаемости пациентов и сохранения качества их жизни.

46