terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 01 - Хронические миелопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Таблица 2. Виды ответа при терапии ИТК

1 При неинформативном СЦИ определение ПЦО может быть основано на результатах FISH ( анализ не менее 200 ядер).

2 Для стандартизации необходим пересчет каждого результата в международную шкалу (IS). С целью исключения внутрилабораторной вариабельности изменение уровня BCR ABL менее чем на 1 lg нуж дается в подтверждении при повторном анализе.

Субоптимальный ответ означает, что у больного отмечается выражен ный благоприятный эффект от терапии, но шансы на достижение опти мального ответа снижены. Возможно как продолжение лечения имати нибом в прежней дозе, так и увеличение дозы до 600—800 мг в сутки. При выявлении у больного субоптимального ответа и одновременном нали чии факторов предостережения оправдан ранний переход на ИТК2 (ни лотиниб или дазатиниб) [15].

Неудача терапии предполагает низкую вероятность длительной безре цидивной выживаемости, в связи с чем необходим переход на лечение ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб).

Факторы предостережения — биологические признаки агрессивного течения заболевания, требующие более тщательного наблюдения за боль ным.

Для оценки эффективности терапии, раннего выявления необходи мости смены терапии, а также оценки токсичности необходимо прово

27

Хронические миелопролиферативные заболевания

дить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно генетических показателей (табл. 2 и 3). Рекомендуемая частота обследования больных представлена в табл. 4.

Таблица 3. Определение вида ответа на терапию иматинибом в качестве первой линии у больных с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе

БМО — большой молекулярный ответ (уровень транскрипта BCR ABL < 0,1%); ДХА — дополнитель ные хромосомные аберрации; ПГО — полный гематологический ответ; ПЦО — полный цитогенети ческий ответ.

1 Мутации в киназном домене BCR ABL, при которых сохраняется чувствительность к иматинибу.

2 Мутации в киназном домене BCR ABL, которые обусловливают резистентность к иматинибу.

Таблица 4. Частота обследования больных ХМЛ, получающих ИТК

БМО — большой молекулярный ответ; ПГО — полный гематологический ответ; ПЦО — полный ци тогенетический ответ.

28

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

2.3. Терапия второй линии

При неудаче терапии и/или непереносимости иматиниба (в разделе 2.4 указаны основные виды токсичности при терапии ИТК) больные долж ны быть переведены на терапию ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб). При субоптимальном ответе возможны следующие варианты: продолжение терапии иматинибом в прежней дозе, повышение дозы иматиниба на один уровень или переход на терапию ИТК2. Конкретные рекомендации по тактике действий при субоптимальном ответе на терапию иматини бом будут выработаны после получения результатов проводящихся в на стоящее время сравнительных клинических исследований.

2.3.1. Обследование перед переходом на терапию второй линии (ИТК2)

Обязательные исследования

Жалобы, анамнез, объективный статус (размеры печени и селезенки).

Клинический анализ крови.

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы.

Цитогенетическое исследование костного мозга (G banding). При от сутствии Ph хромосомы (возможны скрытые транслокации) либо не достаточном количестве метафаз показано исследование FISH.

Количественная ПЦР (с оценкой результата по международной шка ле IS).

Определение мутаций киназного домена BCR ABL методом прямого секвенирования (всем пациентам с цитогенетической и гематологич ской резистентностью при ХФ, ФА и БК).

HLA типирование пациентам и их сиблингам — у кандидатов для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло ТГСК).

Анализ сопутствующей патологии.

Биохимические маркеры крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, моче вая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, ще лочная фосфатаза, глюкоза, липаза, электролиты — калий, натрий, кальций, фосфор, магний).

ЭКГ стандартная в 12 отведениях, с измерением интервала QTcF (ин тервал QT, корригированный по Fridericia).

ЭхоКГ.

Рентгенография органов грудной клетки.

Анализ мочи по Нечипоренко, Зимницкому, проба Реберга (по пока заниям).

Ультразвуковое исследование (брюшной полости — печени, селезен ки, почек, поджелудочной железы; щитовидной железы; органов ма лого таза).

Исследования по показаниям

Цитохимическое исследование бластных клеток (только в фазе БК). Иммунофенотипирование бластных клеток (только в фазе БК).

29

Хронические миелопролиферативные заболевания

При цитопении — трепанобиопсия с гистологическим исследова нием костного мозга и определением клеточности и степени фиб роза.

При анемии — обследование, направленное на исключение незави симых причин, ее вызывающих (дефицит железа, витамина В12/фо лиевой кислоты, снижение выработки эритропоэтина, гемолиз, ане мия хронических заболеваний).

Эзофагогастродуоденоскопия.

Консультации врачей специалистов (кардиолога, эндокринолога, ги неколога и др.).

Особое внимание следует уделить оценке сопутствующей патологии пациента, в первую очередь — заболеваний или состояний, являющихся относительными противопоказаниями к назначению нилотиниба или дазатиниба (см. ниже). Кроме того, важно учесть одновременный прием препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3А4 цитохрома Р450 (Приложение 2), так как эти ле карственные средства могут снижать или повышать концентрацию ИТК в плазме. Желательно отменить или заменить указанные препараты, а при невозможности отмены — проводить более тщательный мониторинг токсичности и эффективности сочетанной терапии.

Результаты обследования должны послужить основой для коррекции состояний, требующих вмешательства, и сопроводительной терапии.

Беременность и кормление грудью являются противопоказаниями к терапии ИТК2.

2.3.2. Характеристика и принципы выбора ИТК2

Нилотиниб и дазатиниб — препараты второй линии при неудаче или непереносимости терапии ИТК1 иматинибом. Они активны в отноше нии большинства мутантных типов онкобелка BCR ABL (за исключени ем мутации T315I).

Нилотиниб (Тасигна→) — мощный высокоселективный ингибитор BCR ABL тирозинкиназы. Нилотиниб синтезирован на основе молеку лы иматиниба, он обладает значительно б4ольшим сродством к BCR/ABL тирозинкиназе по сравнению с иматинибом. Выпускается в виде капсул по 200 мг. Показан к применению больным с ХФ и ФА в дозе 800 мг/сут. Режим дозирования: по 400 мг 2 раза в сутки с интервалом примерно 12 часов, строго натощак. Пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80%), что ведет к неконтролируемому уве личению концентрации нилотиниба в плазме и может стать причиной токсических явлений. Поэтому рекомендуется принимать нилотиниб не ранее чем через 2 часа после еды, а пищу употреблять не ранее чем через 1 час после приема препарата. Капсулы следует запивать достаточным количеством воды, воду можно пить и в «голодные» промежутки. При необходимости (токсичность) доза нилотиниба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата в ХФ и ФА увеличение дозы не предусматривается, рекомендуется переход на альтернативную терапию. Данные по эффективности нилотиниба в фазе

30

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

БК ограничены, поэтому он не зарегистирован для использования в дан ной фазе заболевания.

Дазатиниб (Спрайсел) является препаратом широкого спектра дейст вия, взаимодействующим со многими тирозинкиназами и другими бел ками. Дазатиниб ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR ABL, се мейство Src (SRC, LCK, YES, FYN), c KIT, EPHA2 и PDGFRβ. In vitro ингибирует рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR ABL, акти вацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семей ства SRC (LYN, HCK), и гиперэкспрессией гена лекарственной полире зистентности. Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50, 70 и 100 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг один раз в сутки, для ФА и БК — 140 мг один раз в сутки. Дазатиниб принима ют независимо от приема пищи. При явлениях токсичности доза дазати ниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг/сут, а для больных в ФА и БК предусмотрено поэтапное снижение доз до 100 мг/сут и 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата больным в ХФ возможно повышение дозы до 140 мг/сут. Дазатиниб показан к примене нию больными ХМЛ в фазе БК в дозе 140 мг/сут.

Дозы ИТК2 приведены в табл. 5.

Согласно результатам клинических испытаний, при резистентности к иматинибу или его непереносимости нилотиниб и дазатиниб имеют сопоставимую эффективность, обладая при этом различными механиз мами действия (высокоселективный у нилотиниба и мультитаргетный у дазатиниба). Описана различная чувствительность к нилотинибу и даза тинибу клеток с отдельными мутациями (при этом клетки с мутацией T315I резистентны ко всем ИТК). Различается профиль негематологиче ской токсичности нилотиниба и дазатиниба, вследствие чего опреде ляющими выбор факторами служат сопутствующие заболевания и риск развития побочных эффектов при терапии ИТК2 [17].

Таблица 5. Дозы нилотиниба и дазатиниба

Сопутствующие заболевания

Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний к исполь зованию как нилотиниба, так и дазатиниба с точки зрения сопутствую щей патологии нет. Однако относительным противопоказанием к тера

31

Хронические миелопролиферативные заболевания

пии могут быть те сопутствующие заболевания, для которых после на значения ИТК2 возможно обострение клинической симптоматики.

Относительные противопоказания к терапии дазатинибом

Артериальная гипертензия, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма стенки грудной клет ки (факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов при терапии дазатинибом).

Желудочно кишечные кровотечения в анамнезе, постоянный прием антиагрегантов (дазатиниб обладает антиагрегантным эффектом, что может увеличить риск развития кровотечений).

Аутоиммунные нарушения (фактор, влияющий на частоту развития плевральных выпотов, + иммуносупрессивное действие дазатиниба).

Относительные противопоказания к терапии нилотинибом

Активный панкреатит в анамнезе (при терапии нилотинибом в ред ких случаях отмечено развитие панкреатита; может наблюдаться по вышение уровня амилазы, липазы).

Декомпенсированный сахарный диабет (на фоне терапии нилотини бом возможно появление гипергликемии).

Оба препарата, нилотиниб и дазатиниб, следует применять крайне осторожно у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клини чески выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями [18].

Мутации киназного домена BCR ABL

Частота выявления клинически значимых мутаций BCR ABL при су боптимальном ответе и неудаче терапии составляет 16—20% у больных в ХФ и 30—46% — в ФА и БК ХМЛ. Чувствительность мутантных клонов к нилотинибу и дазатинибу определена по результатам длительных экспе риментов in vivo, а также по данным многолетних наблюдений [19, 20].

Мутации, обусловливающие низкую чувствительность к ИТК2

F317L/V, T315A, V299L: при выявлении этих мутаций предпочтитель ней терапия нилотинибом.

Y253H, E255K/V, F359V/C: при выявлении этих мутаций предпочти тельней терапия дазатинибом.

Абсолютное противопоказание к терапии всеми ИТК (иматиниб, ни лотиниб, дазатиниб) — мутация T315I. При выявлении данной мутации рекомендуется решить вопрос о поиске HLA идентичного донора и вы полнении алло ТГСК. В качестве альтернативного лечения при невоз можности проведения алло ТГСК рекомендуются терапия гидроксимо чевиной, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, ин терферонотерапия, экспериментальная терапия.

Для оценки эффективности и токсичности терапии ИТК2, как и при терапии иматинибом, необходимо проводить своевременный монито ринг ответа в соответствии со стандартными критериями (табл. 6). Дан ные критерии предложены международной организацией European

32

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Таблица 6. Критерии ответа на терапию ИТК2 в качестве второй линии

Характеристика ответа

БМО — большой молекулярный ответ (уровень транскрипта BCR ABL < 0,1%); ДХА — дополнитель ные хромосомные аномалии.

1 Мутации в киназном домене BCR ABL, обусловливающие низкую чувствительность к ИТК.

Leukemia Net в качестве предварительной схемы оценки ответа на тера пию.

Уровень транскрипта BCR ABL после трех месяцев терапии имеет прогностическое значение: при соотношении BCR ABL/ABL < 1% веро ятность достижения БМО в более поздние сроки составляет 86%, если это соотношение от 1 до 10% — 55%, а при соотношении более 10% веро ятность достижения БМО равна 4%.

В отсутствие ПГО к трем месяцам и хотя бы МЦО к шести месяцам те рапии ИТК2 констатируется резистентность к терапии. Необходимо вы полнить мутационный анализ, чтобы исключить появление новых му тантных клонов. Пациент должен быть переведен на другую терапию: другой ИТК2, алло ТГСК, экспериментальные средства, гидроксимоче вину, интерферон α. Однако у больных в поздней ХФ ХМЛ (с длитель ной предлеченностью до терапии иматинибом) можно ожидать ответ на терапию ИТК2 в более поздние сроки.

Упрощенная схема выбора терапии в зависимости от характеристики ответа и фазы ХМЛ отображена в табл. 7.

2.4. Коррекция токсичности ингибиторов тирозинкиназы

Для сохранения принципа максимального и постоянного воздей ствия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффек ты терапии с учетом длительного, часто пожизненного, приема препа ратов. Токсичность терапии ИТК разделяют на гематологическую и

33

Хронические миелопролиферативные заболевания

Таблица 7. Рекомендации по лечению больных ХМЛ

Фаза ХМЛ / Линия терапии / Характе Рекомендация ристика ответа

Хроническая фаза

34

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Таблица 7 (окончание). Рекомендации по лечению больных ХМЛ

Фаза ХМЛ / Линия терапии / Характе' Рекомендация ристика ответа

Фаза акселерации или бластный криз в дебюте заболевания

Вторая линия

Прогрессирование в фазу акселерации или бластный криз на фоне терапии иматинибом

Первая линия

Химиотерапия

Клинические исследования

негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCIC CTCAE (Приложение 7).

2.4.1. Гематологическая токсичность

Частота встречаемости гематологических нежелательных явлений при терапии ИТК представлена в табл. 8.

При нейтропении и тромбоцитопении 1—2 й степени в любой фазе ХМЛ снижение дозы ИТК и перерывы в лечении не требуются.

35

Хронические миелопролиферативные заболевания

Таблица 8. Гематологические явления 3—4 й степени (%) при терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом

При 3—4 й степени нейтропении и тромбоцитопении в ХФ ХМЛ не обходима временная отмена ИТК с проведением клинического анализа крови один раз в неделю:

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня выше 1,0 × 109/л, тромбоцитов — до уровня выше 50 × 109/л во зобновляют терапию.

Если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобнов ляют в прежней дозе, при перерыве более 2 недель — в сниженной на один уровень дозе (см. дозы иматиниба в табл. 2 и дозы ИТК2 в табл. 5).

При терапии в редуцированной дозе и стабильных показателях крови возможно возвращение к стандартной дозировке.

При длительных повторных цитопениях необходимо исключить про грессирование заболевания, возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ).

При 3—4 й степени нейтропении и тромбоцитопении в ФА и БК ХМЛ:

В течение первых 4 недель лечения ИТК терапия не должна преры ваться. При глубокой тромбоцитопении с геморрагическим синдро мом показаны трансфузии тромбоконцентрата.

Если миелосупрессия сохраняется после одного месяца терапии, по казано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания.

При числе бластов < 5%, снижении клеточности костного мозга необ ходимо прервать терапию. Клинический анализ крови проводят 1 раз в неделю. После восстановления АЧН до уровня выше 0,5 × 109/л, тромбоцитов — до уровня выше 50 × 109/л возобновляют терапию. При повторном возникновении миелосупрессии доза препарата должна быть снижена на два уровня (–2; рис. 1). При длительных и/или по вторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в крови и кост ном мозге возможно применение Г КСФ.

При выявлении более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге нужно обсудить вопрос об изменении тактики терапии:

при терапии иматинибом — переход на терапию ИТК2; при терапии нилотинибом в ФА переход на терапию дазатинибом

36