Фармакология / 5_МР_лекций / МР_лекций_6сем / Л10_Кардиотоники

5

ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России

Кафедра общей и клинической фармакологии

«УТВЕРЖДАЮ»

Заведующий кафедрой,

профессор

__________В.Б. Кузин

К О Н С П Е К Т Л Е К Ц И И

Тема: Кардиотонические средства

Участники: студенты 3-го курса педиатрического, фармацевтического факультетов.

Учебная цель: представить классификацию, разобрать механизм действия, основные фармакологические эффекты, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты, дать сравнительную характеристику кардиотоническим средствам стероидной и нестероидной структуры.

Учебные вопросы:

Введение. Идеальное инотропное средство должно:

повышать сократимость миокарда

повышать сердечный выброс

оптимизировать периферическое кровообращение

уменьшать застой в легких

не оказывать аритмогенного эффекта

не вызывать тахикардию и повышение потребности в кислороде

устранять или уменьшать клинические проявления СН

предотвращать развитие СН

увеличивать выживаемость и повышать качество жизни.

Контрактильная функция миокарда - важный фактор, опре­деляющий состояние крово­обращения и адекватное кровоснабже­ние органов и тканей. Инотропная функция сердца зависит от взаимодей­ствия кальция цитозоля и сократитель­ных белков. Усиление взаимодей­ствия может быть обусловлено повы­шением скорости нарастания уровня кальция в кардиомиоцитах в систолу или повышением чувствительности белковых структур (миофиламентов) к кальцию.

Повышение содержания внутри­клеточного кальция может быть об­условлено возрастанием уровня цАМФ за счет стимуляции В-адрено-рецепторов, аденилатциклазы и ингибиции фосфодиэстеразы (ФДЭ) III; активацией кальциевых, натриевых и инактивацией калиевых каналов: уг­нетением Na/K.-АТФазы и натрий-калиевого обмена: стимуляцией A-адренорецепторов.

Классификация препаратов с инотропным действием

I класс - препараты, позитивная инотропия которых связана с усиле­нием трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличени­ем содержания в них цАМФ:

• IA — стимуляторы В-адрснорецепторов, активирующие G-протеин аденилатциклазы (добутамин):

• IB — ингибиторы ФДЭ. Снижающей скорость катаболизма цАМФ (амринон, милринон). К их достоинствам относится сочетание положительной инотропии с вазодилятацией, к недостаткам - проаритмогенный эффект (повышение летальности при длительном применении):

• IС – прямые активаторы аденилатциклазы (форсколин). Эти препараты могут продлевать потенциал дей­ствия, при этом частота сердечного ритма обычно повышается;

•ID — модуляторы кальциевых каналов L-типа.

II класс — препараты, различными путями усиливающие внутриклеточную активность натрия:

• IIА - сердечные гликозиды. кото­рые угнетают Na /К -АТФазу. повышая уровень внутриклеточного натрия, и уменьшают натрий-кальциевый обмен, увеличивая внутриклеточное содержание кальция. Одновременно происходит снижение уровня внутриклеточного калия;

• II В — препараты, усиливающие трансмембранный приток натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы (DPJ201-106). Не применяются клинически в связи с высокой общей токсичностью, хотя обладают рядом благоприятных для кровообращения эффектов (включая вазодилятацию).

III класс — препараты, повышающие чувствительность миофиламентов к кальцию, к числу которых, по­ мимо новых препаратов (левосимендан. пимобендан, сульфамазол, адибендан), относятся также кофеин и теофиллин.

IV класс — препараты, удлиняющие реполяризацию и усиливающие со­кратимость (альмокалант, веснаринон, дофетилил). При их применении накапливается кальций в миокарде. Эти препараты также часто обладают комбинированным действием (включая ингибицию ФДЭ).

Сердечные гликозиды—безазотистые соединения растительного происхождения, стероидной структуры с не полностью насыщенным лактоновым кольцом, обладающие кардиотоническим действием наиболее выраженном при декомпенсированом миокарде.

Особенность: у здоровых людей СГ одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, что ведет к усилению сердечной деятельности на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и ухудшение кровотока в органах.

Механизм действия

Инотропное действие:

1. угнетение Na⁺/K⁺-АТФазы—фермента обеспечивающего перенос ионов натрия и калия через мембрану кардиомиоцита, что приводит к повышению содержания внутриклеточного натрия, который создает электродвижущую силу для переноса внутриклеточного кальция через мембрану во время реполяризации миоцита

2) конформационные изменения клеточной мембраны (усиливается проницаемость ионов кальция)

3) СГ образуют с кальцием хелатные комплексы, которые транспортируют его в клетку

4) СГ увеличивают мобилизацию внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулома.

Данные механизмы ведут к одномоментному повышению содержания кальция.

Это:

1. устраняет тропомиозиновую депрессию актина

2. активирует АТФ-азу миозина

СГ увеличивают содержание внеклеточного калия (за счет снижения содержания минералкортикоидов

Положительное тонотропное действие:

улучшение синтеза гликогена, улучшение процессов бионергетики в миокарде

Отрицательное хронотропное действие:

4) СГ повышает чувствительность барорецепторов

Отрицательное дромотропное действие:

Снижение скорости проведения возбуждения в области атриовентрикулярного узла и пучка Гиса

Нейрогуморальное действие СГ

Снижение активности ренин- ангиотензин-альдостероновой системы:

Снижение секреции антидиуретического гормона, активности протеолитических ферментов.

Снижение активности симпатоадреналовой системы (малые и терапевтические дозы).

В высоких дозах СГ могут повышать активность симпатоадреналовой системы. Эти эффекты лежат в основе аритмогенного действия СГ,.

Нестероидные кардиотонические средства

НОРАДРЕНАЛИН (норэпинефрин)

Стимулирует альфа-и бета-адренорецепторы.

В/В - малые дозы влияют на бета-рецепторы; усиление сократимости, повышение проводимости, повышение ЧСС, при незначительном влиянии на общее периферическое сопротивление сосудов. Средние дозы влияют на альфа- и бета- АД-рецепторы. Высокие дозы стимулируют альфа-рецепторы—вазоконстрикция.

ДОПАМИН (дофамин)

Стимулятор ДА₁, ДА₂, бета-1, бета-2 рецепторов.

У взрослых плохо, у детей хорошо проникает в ЦНС.

Оказывает дозозависимое действие. В малых дозах стимулирует ДА-рецепторы (ДА₁ больше, чем ДА₂—ДА-рецепторы активизуют цАМФ, ДА₂ –рецепторы ингибируют цАМФ. вызывает вазодилятацию сосудов, увеличивают почечный кровоток, усиливают диурез. Снижается высвобождение КА, и АХ, оказывает ганглиоблокирующее действие.

В дозах 2-5 мкг/кг/мин активирует бета-1 рецепторы - увеличивается частота и сила сердечных сокращений, незначительно влияет на периферическое сопротивление. При дозе 5 мг/кг/мин доминирует альфа- миметический эффект проявляющийся повышением АД венозного давления, преднагрузки левого желудочка, сокращается мезентериальный и почечный кровоток. Положительное инотропное действие на миокард повышение АД предполагают использование его в критических состояниях связанных с гипотензией, а также для стабилизации гемодинамики сразу после восстановления работы сердца при сердечно-легочной реанимации. Длительность терапии не более трех дней, так как возможна тахианафилаксия.

ДОПЕКСАМИН

Стимулирует бета-2 рецепторы (сродство в 9,8 раза больше, чем к бета-1). Стимулирует ДА₁ рецепторы (увеличивая кровоток в кишечнике, почках, селезенке, печени).

Оказывает угнетающее влияние на механизмы обратного захвата КА.

Снижает периферическое сосудистое сопротивление (бета-2 рецепторы).

ДОБУТАМИН

Стимулирует бета-1, бета-2 и альфа-адренорепторы, выражено инотропное действие (+++) и хронотропное действие (+). Вазоконстрикторный эффект обусловленный стимуляцией альфа-адренорецепторов нейтрализуется сосудорасширяющим эффектом связанным со стимуляцией бета-2 АД. В результате суммарный сосудистый эффект проявляется незначительным изменением ОПС. Контрактильность левого желудочка увеличивается благодаря стимуляции бета-1 и альфа- рецепторов. Частота сердечных сокращений увеличивается вследствие стимуляции бета- рецепторов. Этим объясняется более выраженное инотропное, чем хронотропное действие.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно- сосудистых лекарственных средств «Бином», Невский Диалект 2002, 926 С.

2. Формулярная система Федеральное руководство. Выпуск VII Москва. 2006, 996 С., под редакцией А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, В. В. Яснецова.

3. Государственный Реестр лекарственных средств. т.II, Москва, 2004, 1791 С.

4. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудичтых заболеваний т.4., «Литера», Москва 2004, 972 С., под редакцией Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова.

5. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Т.1, Москва «Бионика», 2002, 357 С. Под редакцией Ю. Б. Белоусова, М. В. Леоновой.

6. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. «Гэотар-Мед», 2004, 936 С.

7. Харкевич Д. А. Фармакология. «Гэотар-Мед», 2003, 724 С.

8. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Москва «Новая волна», 2005, 1206 С.

9. Клиническая фармакология по Гудману и Гиману. Москва, «Практика», 2006, 1648 С.