КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

ШАБЛИКІНА ОЛЬГА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК 547.814.5+547.588.25

3-Гетарил(арил)кумарини та ізокумарини.

Синтез і властивості

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського

національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України

Хиля Володимир Петрович, Київський національний університет

імені Тараса Шевченка, професор кафедри органічної xімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор,

Бальон Ярослав Григорович, завідуючий лабораторії органічного синтезу Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ

кандидат хімічних наук,

Смолій Олег Борисович, старший науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

Провідна установа: Харківський національний університет

ім. В.Н. Каразіна, м. Харків

Захист відбудеться “ 28 ” березня 2006 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 60, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “ 21 ” лютого 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради , д.х.н., професор Комаров І.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останнім часом перелік галузей науки і техніки, де застосовуються різноманітні кумарини, зокрема кумарини з гетероциклічними замісниками, значно збільшився. 3-Гетарилкумарини (особливо це стосується бензтіазолілкумаринів) використовуються як флуоресцентні мітки, лазерні барвники, в оптоелектроніці тощо. Крім того, для сполук цього класу характерні різноманітні види біологічної активності (антимікробна, протипухлинна, протигрибкова та антигістамінна дія, а також антикоагулянтна активність) і, що важливо, низька токсичність для людського організму. Разом з тим, синтезована невелика кількість кумаринів з піридиновим, хіноліновим, фурановим і тріазольним замісниками, й дані щодо їх спектральних та біологічних властивостей дуже обмежені.

Структурним ізомерам кумаринів – ізокумаринам – також притаманний широкий спектр біологічної активності. Але, хоча дослідження з хімії ізокумаринів проводяться давно, і дотепер цей клас сполук залишається маловивченим. З літератури відомо лише кілька прикладів синтезу ізокумаринів з гетероциклічним замісником, властивості цих речовин не вивчались; отже безперечно актуальною є розробка зручних методів синтезу цього класу сполук та їх різнобічне дослідження.

Загалом, синтез і дослідження хімічних, фізичних та біологічних властивостей синтетичних аналогів природних сполук – кумаринів та ізокумаринів, – надасть можливість не лише створити нові речовини та вказати напрямки їх застосування, але й вивчити відмінності в поведінці цих двох ізомерних гетероциклів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукових тем кафедри (бюджетна тема № 01БФ037-03, № ДР 0101U002175).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є синтез та дослідження різноманітних потенційно біологічно активних сполук з ядром бензопірону (кумаринів та ізокумаринів) з гетероциклічним, а також арильним замісником у 3-ому положенні; визначення можливих напрямків їх подальшої модифікації. Для досягнення мети необхідно було вирішити наступні задачі:

отримання ряду 3-гетарил(арил)кумаринів;

синтез похідних на основі 7-гідроксикумаринів шляхом алкілювання й ацилювання гідроксигрупи та амінометилювання кумарину за реакцією Манніха;

дослідження умов відновлення нітрогрупи у складі 3-гетарил(арил)кумаринів, з метою одержання амінокумаринів та їх похідних (амідів);

розробка оптимальних методів синтезу ізокумаринів з арильними та гетероциклічними замісниками у 3-ому положенні та дослідження їх хімічних властивостей, а саме: поведінки у водних розчинах при зміні рН, синтезу функціональних похідних та ізокарбостирилів;

доведення будови та дослідження фізичних і спектральних властивостей синтезованих сполук.

Об’єкти дослідження – 3-гетарил(арил)кумарини, 3-гетарил(арил)­ізокумарини та їх похідні.

Предмет дослідження – синтез та перетворення 3-гетарил(арил)кумаринів та 3-гетарил(арил)­ізокумаринів.

Методи дослідження – органічний синтез, тонкошарова хроматографія, ¹Н та ¹³С ЯМР спектроскопія, ІЧ та електронна спектроскопія.

Наукова новизна одержаних результатів. Серед великої групи вперше синтезованих 3-гетарилкумаринів та їх функціональних похідних, а саме різноманітних алкільних, ацильних похідних аліфатичної, ароматичної та гетероароматичної природи, а також основ Маніха, знайдено речовини з цікавими спектральними (інтенсивна флуоресценція, залежність частоти випромінювання від рН, залежність квантового виходу флуоресценції від полярності розчинника) та біологічними (антикоагулянтна та гемостатична активність) властивостями.

Вперше синтезовано ізокумарини з піридиновим та кумариновим замісником у 3-ому положенні, вдосконалено методики синтезу ізокумаринів з арильним замісником та залишками фурану та тіофену. Встановлено, що при конденсації гомофталевої кислоти та тієнілкарбонілхлориду в залежності від температури утворюється 3-(2-тієніл)ізокумарин або 3-(5-(тієноїл-2)тієніл-2)-ізокумарин.

Вперше застосовано моноестери гомофталевої та нітрогомофталевої кислот для синтезу 4-карбетоксиізокумаринів з арильним та гетероциклічним замісником у 3-ому положенні.

Практичне значення одержаних результатів. Опрацьовано препаративні методики синтезу кумаринів з піридиновим, хіноліновим, фурановим, тіазольними, тріазольним та 4-нітрофенільним замісниками у 3-ому положенні кумаринового ядра та запропоновано методики їх подальшої модифікації: синтез похідних по активній гідроксигрупі, амінометилювання 8-ого положення кумарину, активованого 7-ОН-групою, відновлення нітрогрупи у складі 3-(4-нітрофеніл)кумаринів та 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумаринів.

Розроблено й удосконалено методи синтезу ізокумаринів із ароматичним та гетероциклічним замісником у 3-ому положенні та продемонстровано їх синтетичні можливості, зокрема одержання 3-гетарилізохінолонів із 3-гетарилізокумаринів.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних джерел з синтезу 3-заміщених кумаринів та ізокумаринів і їх властивостей, основна частина експериментальної роботи, обробка та аналіз експериментальних даних виконані особисто здобувачем. Постановка задачі, планування синтетичної роботи, обговорення результатів дослідження і формулювання висновків дисертації проводилися спільно з науковим керівником – д.х.н. Хилею В.П. та к.х.н. Іщенко В.В.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи був представлений на Международной научно-практической конференции “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ” (Алушта, 2002), SFC Eurochem 2002 (Toulouse, 2002), Второй Международной конференции “Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов” (Москва, 2003), XVIII International Chemistry Congress (Kars, 2004), ХХ Українській Конференції з органічної хімії, ІІІ Спільній науковій конференції з хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка та Університету Поля Сабатьє (Тулуза) (Київ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 статей у фахових виданнях та 6 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку цитованої літератури (158 найменувань). Роботу викладено на 128 сторінках машинописного тексту, вона містить 13 таблиць і 16 рисунків. Загальний обсяг дисертації становить 174 сторінки.