Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

5.2.Аллергены. Этиология аллергических заболеваний

Аллергенами называют вещества, вызывающие сенсибилизацию организма и аллергические реакции. Аллергенные свойства веществ за­ висят от структуры аллергена, его дозы, пути проникновения в организм, наследственной предрасположенности и состояния физиологических сис­ тем организма.

Аллергенов в природе много. Они разнообразны по составу и свойст­ вам. Аллергенами в первую очередь могут быть чужеродные белки и слож­ ные комплексы, содержащие белки, липиды, мукополисахариды живот­ ного или растительного происхождения, а также соединения небелковой природы и некоторые низкомолекулярные вещества, например, йод. Низ­ комолекулярные аллергены (химические, лекарственные) являются гаптенами и приобретают аллергенные свойства после взаимодействия с тканевыми белками.

Аллергены, поступающие в организм в основном из окружающей среды, называют экзоаллергенами, а аллергены, образующиеся в орга­ низме и представляющие собой собственные, но видоизмененные белки организма, — эндоаллергенами, или аутоаллергенами.

Кэкзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные ал­ лергены. Среди экзогенных неинфекционных аллергенов выделены сле­ дующие группы:

1)пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав (ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза, подсолнечник и др.);

2)эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров, лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых слу­ чаях — экскременты домашних птиц;

3)бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и не­ которые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы, моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства;

4)лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное сред­ ство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых химических препаратов, например натрия хлорида;

5)инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос, комаров и др.);

6)пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллерге­ ном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксе­ нобиотики, консерванты, антиоксиданты;

7)химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть, динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки, краски, полимеры и другие естественные и искусственные химичес­ кие вещества);

8)особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб, некоторые виды промышленных аллергенов и др.).

129

Э к з о а л л е р г е ны проникают в организм через дыхательные пути (пыльца растений, пыль домашняя и промышленная, некоторые лекар­ ства, бактерии, вирусы, грибы), пищеварительный тракт (пищевые, ле­ карственные аллергены), кожу и слизистые оболочки (лекарства, косме­ тические средства, моющие порошки, аллергены насекомых, клещей и др). Многие лекарственные аллергены вводят в организм путем инъек­ ций.

К экзогенным инфекционным аллергенам относят возбудителей раз­ ных инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизне­ деятельности. В последнее время стали приобретать все большее значе­ ние аллергические реакции, вызываемые условно-патогенной флорой. Определенными сенсибилизующими свойствами обладают вакцины, их введение иногда сопровождается побочными реакциями, среди которых значительная часть обусловлена аллергическими механизмами. Большин­ ство лекарственных веществ представляют собой гаптены и приобрета­ ют свойства полных антигенов после соединения с белками плазмы или тканей.

Аутоаллергены (эндоаллергены) подразделяют на естественные

иприобретенные. К естественным относят аллергены физиологически изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная

ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной развития аутоаллергических заболеваний. Аутоаллергены могут образо­ вываться в других органах и тканях под влиянием различных повреждаю­ щих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.), термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации и пр. Аллергенные свойства у белков и других макромолекул возникают в связи с процессами денатурации и появлением новых детерминантных групп.

Диагностические и лечебные аллергены. В клинике для специфи­ ческой диагностики и лечения аллергических заболеваний при меняют спе­ циально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллерге­ ны), содержащие вещества, ответственные за развитие аллергических реакций. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний, вызван­ ных неинфекционными аллергенами (пыльцевые, эпидермальные и др.), в качестве аллергенов широко применяют водно-солевые экстракты, полу­ ченные с помощью жидкости Эванса—Кокка. Аллергены стандартизуют по содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постанов­ кой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина.

В диагностических целях применяют аллергены для постановки кож­ ных проб методом укола (прик-тест), которые представляют собой вод­ но-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизато­ ра глицерин; диагностические алцеты (металлические ланцеты с фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном); аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреж­ дения нейтрофилов, RAST, ИФА, иммуноблотинг и др.).

130

5.3. Специфические аллергические реакции

Известны различные классификации специфических аллергических реакций. Одна из первых классификаций, получившая наибольшее рас­ пространение, была предложена Куком [Cooke R.A., 1930]. В ней выделе­ ны аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чув­ ствительность замедленного типа). В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немед­ ленного типа развиваются в течение 15—20 мин, замедленного типа — через 1—2 сут. Эта классификация не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии, поэтому различия между аллергическими реакци­ ями стали проводить на основании изучения механизмов их развития. Из числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наи­ более распространена предложенная в 1968 г. Джеллом и Кумбсом [Gell R.C. and Coombs R.R.j. В соответствии с ней выделяют 4 типа аллер­ гических реакций (табл. 5.1.). Каждая из реакций этого типа имеет осо­ бый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что опре­ деляет характер клинических проявлений.

5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические)

Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немед­ ленного типа, реагиновым^ lgE-опосредованным типом. Авторы класси­ фикации обозначали его как анафилактический.

Анафилаксия — состояние приобретенной повышенной чув­ ствительности организма к повторному парентеральному введению чужеродного белка.

Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогенами. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. апа — об­ ратное, противоположное действие и phylaxis — охранение, самозащита) был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., кото­ рые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экст­ ракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроиз-

131

вольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью Подобный феномен в 1905 г воспроизвел на морских свинках Г П Сахаров В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки внутрибрюшинно быстро приводило животных к гибели Результаты ис­ следований показали, что анафилаксия в зависимости от условий ее вос­ произведения может проявляться в виде местной или общей реакции Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим

шоком

Впервые классический анафилактический шок на морских свинках получил в 1912 г А М Безредка Схематическое воспроизведение шока представлено на рис 5 1 Вначале свинок сенсибилизируют подкожным введением очень низкой дозы чужеродного сывороточного белка Это так называемая активная сенсибилизация, которая приводит к образова­ нию в организме свинок соответствующих антител Затем через 2—3 нед

Рис 5 1 Активная и пассивная анафилаксия

132

им вводят этот же белок в значительно большей дозе. Это введение полу­ чило название разрешающей инъекции. Уже через 1—2 мин свинка на­ чинает беспокоиться, почесывает мордочку, у нее взъерошивается шерсть, появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефека­ ция, судороги. Свинка падает на бок, одышка нарастает, животное поги­ бает при явлениях асфиксии. Кровяное давление вначале повышается, затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитическая система, система комплемента. При вскрытии погибшей от анафи­ лактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизис­ той оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок лег­ кие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится причиной гибели.

Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (см. рис. 5.1.). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворот­ ку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее интактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Разви­ вается анафилактический шок.

Аналогичная реакция в виде анафилактического шока может раз­ виться и у людей. Если человек оказался сенсибилизированным к опре­ деленному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена мо­ жет вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин, антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), нарушении техники специфической гипосенсибилизации, изредка как выражение пищевой аллергии. Проявления шока определяется его тяжестью. При тяжелых формах шока доминирует картина сосудистого коллапса, при ме­ нее тяжелых — снижение артериального давления сочетается со спазмом гладкой мускулатуры и/или отеками в связи с повышенной проницаемос­ тью сосудов.

Развитие анафилактического шока можно предупредить десенси­ билизацией, примененной впервые в эксперименте A.M. Безредки. Для этого за 2—3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызы­ вает шока (см. рис. 5.1) или его степень тяжести менее выражена. В прак­ тической медицине десенсибилизацию по A.M. Безредке проводят людям перед введением им белковых препаратов, в частности антиток­ сических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизирован­ ных лошадей.

Анафилаксию можно воспроизвести у разных видов животных и у каждого вида будет свой «шоковый» орган: у свинок — легкие, у собак — печеночные вены (их спазм приводит к застою крови в портальной систе­ ме), у кроликов — легочные артерии.

133

Если разрешающую инъекцию небольших доз аллергена вводить внутрикожно, то развивается местная (кожная) анафилаксия в виде вол­ дыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него.

В появлении анафилактической реакции, как и других аллергических реакций, выделяют рассмотренные выше 3 стадии. В период первой — иммунной стадии — происходит образование специфических к аллер­ гену антител. У большинства животных и человека находят 2 вида анти­ тел. Один относится к классу IgE и другой к классу IgG, которые называют реагинами. Наиболее изучена роль lgE-антител. Общий принцип меха­ низма реакции сводится к фиксации образовавшихся lgE-антител на туч­ ных клетках и базофилах, имеющих на своей поверхности высокоаф­ финные (первого типа) рецепторы (Fce RI) для Fc-фрагмента IgE. При повторном попадании аллергена в организм он соединяется с антитела­ ми на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клет­ ки и начинается вторая — патохимическая стадия. Ее суть состоит как в высвобождении из клеток готовых, «запасенных» медиаторов, к кото­ рым относятся гистамин, серотонин, гепарин, триптаза и др., так и в об­ разовании новых медиаторов (тромбоцитактивирующий фактор и др.). (рис. 5.2). Третья стадия — патофизиологическая — начинается с того момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функ­ ции клеток, органов и систем. Местно это проявляется повышением проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проница­ емости сосудов сопровождается выходом в ткани иммуноглобулинов, комплемента, способствующих инактивации и элиминации аллергена; при локализации процесса на слизистых оболочках дополнительно выявляют усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жид­ кость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочнокишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается обычно в пределах первых 15—20 мин после контакта сенсибилизирован­ ного организма со специфическим аллергеном.

Обычно аллергические реакции этого типа ассоциируются с разви­ тием повреждения тканей. Однако такой механизм одновременно явля­ ется и одним из механизмов иммунитета и может выполнять защитную роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопаразитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе, шистосомозе, фасциолезе и др. Образовавшиеся при паразитарных за­ болеваниях lgE-антитела фиксируются своими Fab-фрагментами на гель­ минтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы име­ ют на своей поверхности Fc-рецепторы для lgE-антител, которые обозначают как низкоаффинные рецепторы (второго типа) — FceRII. Че­ рез них происходит соединение эозинофилов с паразитами, что приво­ дит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же lgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. После­ дующее соединение Fab-концов lgE-антител с соответствующими анти-

134

Рис. 5.2. Высвобождение медиаторов при 1дЕ-опосредованной аллергической реакции.

В центре рисунка тучная клетка, справа и слева от нее — эозинофилы, внизу — нейтрофильный лейкоцит На верхнем конце тучной клетки представлены два 1дЕ-антитела, сое­ диненные мостиком аллергена. Стрелками обозначены высвобождающиеся медиаторы. На левой и правой частях рисунка микрососуды и гладкомышечные клетки. Обозначе­ ния1 Аг —антиген (аллерген), Ат— антитело; ПГ — простагландины, ЭХФ-А — эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии; ЭХФ ПМВ — ЭХФ промежуточной молекулярной массы; ДАО — деаминооксидаза; ЛТ(ы) — лейкотриены, ТАФ —тромбо- цитоактивирующий фактор, ВНХФ— высокомолекулярный нейтрофильный хемотакси­

ческий фактор, Тр — триптаза.

генами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы аллергии (см. рис. 5.2).

У определенной группы людей реакции немедленного типа выявля­ ют как естественный феномен без какой-либо искусственной сенсиби­ лизации. Их развитие также основано на включении аллергических меха­ низмов первого типа. Однако эти реакции отличаются от анафилаксии, поэтому они выделены в специальном разделе (см. «Атопия»).

5.3.2. Аллергические реакции II типа

Реакции этого типа называются цитотоксическими (рис. 5.3). Аллер­ генами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. При­ чины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи-

135

Рис. 5.3. Схематическое изображение механизма аллергической реакции цитотоксического типа.

Обозначения Кл — клетка-мишень, Ат — антитело, К — комплемент

мических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран за счет:

•конформационных изменений, присущих клетке антигенов;

•повреждения мембраны и появления новых антигенов;

•образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой хи­ мическое вещество играет роль гаптена.

Например, при лечении а-метилдофа по одному из указанных меха­ низмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида возможно образование антинуклеарных антител и т.д. Аналогичное действие на клетку оказывают лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. В связи с этим многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др.

При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к по­ верхностным детерминантам гепатоцитов, презентирующим антигены вируса В. В ответ на появление измененных клеток образуются антитела, представленные главным образом классами IgG и IgM. Антитела соеди­ няются с соответствующими аутоаллергенами клеток, что приводит к включению цитотоксических механизмов — комплементарного или меха­ низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

136

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их коли­ чества, фиксированного на поверхности клетки. При активации комплементопосредованной цитотоксичности образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение. Во втором случае к антителам, фиксированным на поверхности клетокмишеней, присоединяются так называемые К-клетки.

Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клет­ ках-мишенях апоптоз. Апоптоз — это вид гибели клетки, в развитии кото­ рой активную роль играет собственно клетка. К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (так называемый ген смер­ ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Последние вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эози­ нофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Эти же реакции наблюдают при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных.

5.3.3. Аллергические реакции III типа

Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами — реакция типа Артюса, иммунокомплексный тип (рис. 5.4). Аллергены (бак­ териальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в большом количестве. Образующиеся комплексы фагоцитируются и организм тем самым очищается от чужеродных антигенов. Это обычная, нормальная реакция иммунной системы на постоянно поступающие в организм анти­ гены. Однако при определенных условиях ход этой реакции нарушается, иммунный комплекс начинает откладываться в тканях и повреждать их. Для реализации повреждающего действия иммунного комплекса необ­ ходимы следующие условия:

•комплекс должен образоваться в небольшом избытке антигена;

•в какой-либо из сосудистых областей должна увеличиться проницае­ мость сосудистых стенок;

•продолжительность циркуляции иммунных комплексов в сосудистой системе должна возрасти, что происходит либо при нарушении спо­ собности фагоцитов поглощать эти комплексы, либо при их постоян­ ном образовании в связи с длительным поступлением антигенов в кровоток.

Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплемен­ том, образуя его активные фрагменты, которые обладают хемотаксической активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают про­ ницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомаль-

137