Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Глава 4. Иммунитет и его место в патологии

Учение об иммунитете сложилось в конце прошлого века на основе многовековых поисков путей противостояния инфекциям. Решающую роль в формировании этого учения сыграли работы Л. Пастера, который со­ здал и теоретически обосновал подходы к специфической профилактике инфекционных заболеваний (70—80-е годы XIX в.). Слово ^ т т и п й а э » , от которого произошло название новой науки, означает освобождение от обязанностей (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкос­ новенность личности. Первоначально иммунитет рассматривался только как состояние устойчивости к инфекционным заболеваниям. Позже это понятие расширилось, и в настоящее время с ним связывают способность организма сохранять свою биологическую индивидуальность и отражать биологическую агрессию в двух ее основных проявлениях — внешней (в форме инфекций) и внутренней (в виде злокачественных опухолей).

Общепринятым является представление, что возникновение меха­ низмов иммунитета в ходе эволюции послужило ответом на повышение опасности инфицирования многоклеточных организмов патогенами, а также развития в них злокачественных новообразований вследствие му­ тирования соматических клеток. Механизмы иммунитета явились формой защиты против этих форм биологической агрессии. Кроме того, иммун­ ные механизмы обеспечивают удаление из организма белков, изменен­ ных в процессе жизнедеятельности и при патологических процессах. Весь этот комплекс реакций определяет гомеостатическую функцию иммуни­ тета, его роль в поддержании биологической индивидуальности много­ клеточных организмов.

Таким образом, иммунная защита, основываясь на мобилиза­

ции нормальных механизмов, проявляется в условиях, связанных с угрозой развития патологии (инфекций, опухолей). Кроме того им­ мунная система сама по себе может быть объектом или источником па­ тологических процессов (иммунопатология). В связи с этим некоторые аспекты иммунологии уместно рассматривать в рамках патологической физиологии.

4.1. Основные представления о строении и функционировании иммунной системы

Распознавание агрессивных агентов при иммунной защите не мо­ жет основываться на регистрации их вредного воздействия на организм (такая защита была бы запоздалой). В процессе эволюции реализовалась другая стратегия, которая основывается на том, что агрессивные агенты

99

чужеродны для организма. Это относится как к возбудителям инфекций так и к опухолевым клеткам, которые приобретают черты чужеродносги вследствие мутаций. Поэтому в основе иммунного распознавания лежит выявление в составе клеток, присутствующих во внутренней среде ор­ ганизма, маркеров чужеродности — субстанций, обозначаемых как ан­

тигены.

Иммунная защита включает триаду процессов

—распознавание чужеродных агентов;

—удаление их из организма;

—запоминание, обусловливающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов

Эти процессы в своей совокупности образуют иммунный ответ Огромный объем сведений о строении и функционировании иммун­

ной системы может быть представлен здесь лишь в максимально схема­ тизированной форме

Структурная организация иммунной системы 1. Клетки иммунной системы можно разделить на антигенраспознающие, вспомогательные и стромальные.

Антигенраспознающими клетками являются лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецепторы, предназна- ] ченные для связывания антигенов.

Лимфоциты обусловливают специфический компонент иммунной защиты, направленный против конкретного антигена. К вспомогательным клеткам относят макрофаги, сегментоядерные лейкоциты, дендритные, тучные и другие клетки, которые осуществляют различные функции — подготавливают антигены к их распознаванию лимфоцитами, осуществ­ ляют фагоцитоз, секретируют активные субстанции и т д Стромальные клетки служат каркасом лимфоидных органов и формируют микро­ окружение, обеспечивающее функционирование других клеток иммунной системы.

2. Органы иммунной системы (лимфоидные органы) разделяются на центральные (вилочковая железа, у птиц — сумка Фабриция), в которых происходит развитие клеток иммунной системы, и периферические (лим­ фатические узлы, селезенка, лимфоидные образования пищеваритель­ ного тракта), где эти клетки реализуют свои функции (схема 4 1) В зави­ симости от того, в каких центральных органах происходит развитие лимфоцитов, их разделяют на тимусзависимые (Т-клетки) и бурсазависимые (В-клетки; у млекопитающих В-клетки развиваются в костном мозге) Развитие лимфоцитов контролируется клетками стромы и их продуктами, развитие Т-клеток — эпителием вилочковой железы и выра­ батываемыми им пептидными гормонами В периферических лимфо­ идных органах есть структуры, в которых преимущественно локализуют­ ся В- или Т-клетки, и отделы, в которых эти клетки соседствуют друг с другом.

100

Схема 4 1. Структура иммунной системы.

Отражены взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы, направление миграции лимфоцитов (указано стрелками) в процессе созревания и ре­ циркуляции.

В— В-лимфоциты; Т — Т-лимфоциты, М — моноциты, Г — гранулоциты

3.Лимфоциты непрерывно рециркулируют, т.е перемещаются из ор­ ганов в лимфо- и кровоток и возвращаются обратно. При этом сохраня­ ется избирательность их поступления в органы иммунной системы, хотя не обязательно именно в те органы, из которых они вышли. Это сродство обеспечивается благодаря распознаванию рецепторами лимфоцитов мо­ лекул адгезии, характерных для лимфоидныхорганов. Существует два от­ носительно автономных круга рециркуляции. Один из них включает лим­ фатические узлы и селезенку, второй — лимфоидные скопления и структуры слизистых оболочек пищеварительного, дыхательного, урогенитального и другихтрактов, т.е. лимфоидную ткань слизистых оболочек. В организме есть участки (иммунологически привилегированные зоны), недоступные для рециркулирующих лимфоцитов.

Основы иммунного распознавания

1. Антигены — это вещества (чаще всего белки или полисахариды), ге­ нетически чужеродные для конкретного организма и способные вызвать в нем иммунный ответ — реакцию, направленную на удаление антигена из внутренней среды организма. Основные свойства антигенов — специ­ фичность, иммуногенностьи чужеродность. Специфичность антигенов определяется небольшими химическими группами, обладающими хими­ ческой индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Обычно эти структуры отсутствуют в реагирующем орга­ низме; это и означает, что антиген для него чужероден. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. Для обеспе-

101

чения иммунного ответа на антиген, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность молекулы (наличие нескольких эпитопов, гибкость и ста­ бильность структуры, некоторые особенности метаболизма и т.д.). Для обозначения антигенов, к которым в организме формируется повышен­ ная чувствительность, т.е. развивается иммунный ответ аллергического типа, используют термин аллерген. Аллерген может не обладать всеми атрибутами антигенов. Так, нередко аллергенами служат низкомолеку­ лярные соединения, которые определяют специфичность аллергической реакции, но лишены иммуногенности; они приобретают ее, соединяясь с белками организма.

2.Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназ­ наченные для распознавания антигена (антигенраспознающие рецеп­ торы). Они идентичны по специфичности (т.е. распознают один и тот же эпитоп) и другим свойствам. Клетки, несущие одинаковые рецепторы, происходят от одного предшественника и образуют клон.

3.Важнейшими молекулами, предназначенными для распознавания и связывания антигенов (точнее их эпитопов), являются иммуноглобу­

лины. Они существуют в двух формах —- связанной с мембранами В-лимфоцитов и свободной растворимой форме. В первом случае они вы­ полняют роль антигенраспознающих рецепторов В-клеток, во втором — функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками, которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Иммуноглобулины — рецепторы и антитела — способны связывать и, сле­ довательно, распознавать антигены как в растворимом состоянии, так и в форме, связанной с клеточной мембраной. Иммуноглобулины состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей (обычно две пары), N-концевые части которых формируют антигенсвязывающий участок, а С-концевая (Fc) часть определяет разновидности иммуноглобулинов — изотипы (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE).

4. Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается благода­ ря присутствию на их поверхности рецепторов, в составе которых содер­ жатся димеры (а(3 или уб), по своей структуре родственные, но не иден­ тичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный антиген, а его пептидные фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. «Major histocompatibility complex»). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщепле­ нии внутриклеточных антигенов или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы МНС I класса, во втором — в молекулы МНС II класса. Молекулы МНС-1 содер­ жатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а молекулы МНС-П — только на клетках, специализированныхдля «презентации», т.е. представ­ ления антигенов Т-лимфоцитам. Эти клетки называют антигенпрезентирующими; к ним относят дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты.

102

В особых случаях, иногда связанных с патологией, функцию презентации антигена приобретают другие клетки, в частности эпителиальные.

5.В распознавании комплекса молекул МНС и антигенных пептидов участвуют вспомогательные молекулы — корецепторы CD4 и CD8 (мо­ лекулы, расположенные на поверхности клеток иммунной системы, обыч­ но обозначают в соответствии с международной классификацией симво­ лами CD с соответствующим номером; эти молекулы выявляют с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, кластеры, и CD — это сокращение слов «ciuster designation»). CD8 обладают сродством к молекулам МНС-1 и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам МНС-И и облегчают распознавание связанных с ними пептидов. Зрелые Т-клетки экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (киллеров), а С04+ -клетки — функции клеток-помощников (хелперов).

6.Специфичность рецепторов лимфоцитов формируется в процессе их дифференцировки в результате комбинации и видоизменения несколь­ ких генетических участков, ответственных за структуру вариабельной части молекул иммуноглобулинов или рецепторов Т-клеток. В конечном счете в клетке создается «зрелый V-ген», который и определяет специ­ фичность антигенраспознающего рецептора лимфоцита. В каждой клет­ ке этот ген индивидуален, и специфичность рецептора уникальна. Со­ вокупность рецепторов, экспрессированных на всех лимфоцитах, формирует «первичный антигенраспознающийрепертуар». Он содер­ жит наряду с необходимыми для защиты организма ненужные и потенци­ ально аутоагрессивные специфические структуры. Поэтому он подвер­ гается коррекции путем поддержания необходимых для организма клонов лимфоцитов (положительная селекция) и удаления лишних и вредных кло­ нов (отрицательная селекция). Особенно важной является селекция кло­ нов Т-лимфоцитов, которая происходит в вилочковой железе. В резуль­ тате формируется окончательный антигенраспознающий репертуар Т-клеток, включающий клоны, которые распознают чужеродный пептид в составе аутологичной молекулы МНС («измененное свое»). Нарушение процессов селекции клонов лимфоцитов может служить основой аутоим­ мунных процессов.

Иммунный ответ

1. Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направлен­ ную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внут­ ренней среды организма и формирование иммунологической памяти об этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляю­ щие, основой которых служат механизмы естественной резистентности и специфической иммунной реактивности (схема 4.2.).

103

Схема 4.2. Развитие иммунного ответа.

2.Филогенетически более древние механизмы естественной резис­ тентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитив­ ные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, ос­ нованные на узнавании белками-лектинами определенных углеводных групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание).

3.Основным результатом действия факторов естественной резистен­ тности является цитолиз — гибель и расщепление чужеродных клеток. Су­ ществует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обусловленный секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при

межклеточных контактах, которые включают активную, т.е. требующую затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток-мишеней — апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы, внутриклеточный — нейтрофилы и макрофаги, контактный — естествен­ ные киллеры.

104

4. Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточ­ ный цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т.е. поглоще­ ния объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда со­ держит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являются хе- мотаксис (направленное движение фагоцита в сторону объекта, обуслов­ ленное химическими веществами, которые он выделяет) и распознавание объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. Последнее облегчается при опсонизации клеток — связывании с их поверхностью антител или компонентов комплемента, которые распознаются рецепто­ рами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, кото­ рая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактери­ цидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основ­ ными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, явля­ ются продукты кислородного метаболизма (активные формы кислорода, перекиси), производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и другие факторы.

5.Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов; им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые присутствуют на поверхности быстро делящихся (в частности, опухоле­ вых и трансформированных вирусами) клеток и некоторых чужеродных агентов. ЫК-клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в мембране клетки-мишени пору, через которую в нее проникают молеку­ лы, включающие апоптоз клеток-мишеней. Распознавание [ЧК-клетками аутологичных молекул МНС-1 приводит к блокаде цитолиза, что служит механизмом защиты собственных клеток организма.

6.Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами си­ стемы комплемента. Эта система включает несколько компонентов ком­ племента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационного каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток (альтернативная активация). Результатом активации системы комплемен­ та является опсонизация клеток его компонентами (в основном СЗЬ) и формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается освобождением пептидов — продуктов расщепления компонентов комп­ лемента (СЗа, С5а), которые оказывают хемотаксическое и сосудорас­ ширяющее действие.

7.Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно макрофаги, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности провоспалительные цитокины —- интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, фактор некро­ за опухоли, хемокины (цитокины с хемотаксической активностью).

Цитокины — белковые продукты клеток, лишенные специ­ фичности в отношении антигенов и определяющие межкле­ точные взаимодействия при воспалении, иммунном ответе, гемопоэзе, межсистемных коммуникациях.

105

8. Связующим звеном между факторами естественной резистентнос­ ти и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи (клетки Лангерганса) и слизистых оболочек поглощают, обрабатывают антиген, мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» С04+ Т-хелпе- рам антигенный пептид в составе молекул МНС-Н. Этот процесс является ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т-хелперов, по­ мимо распознавания комплекса антигенный пептид — молекула МНС-Н, требуется действие дополнительных сигналов — костимуляция. Она до­ стигается благодаря взаимодействию молекул СО80 и С086 антигенпредставляющей клетки с молекулой С028 Т-хелпера и молекулы СО40 антигенпредставляющей клетки с молекулой СЭ154 на поверхности Т-хелпера.

9- Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (корецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходи­ ма для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем пос­ ледовательной активации ферментов (киназ), с участием которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфо­ цитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов.

Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обус­ ловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ.

Для достижения эффективного иммунного ответа численность кле­ ток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факто­ ров роста. Для Т-лимфоцитов это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфо­ цитов — ИЛ-4.

10. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток, а также действия цитокинов. ИЛ-12 и интерферонуспособствуют дифференцировке С04'- клетоквхелперы первого типа (ТМ), ИЛ-4 — вхелперы второго типа (ТИ2). ТИ1 - и ТИ2-клетки секретируют различные наборы цитокинов; для ТМ — это интерферон у, ИЛ-2, лимфотоксин и ряд цитокинов, общих с ТН2 (ИЛ-3, ГМ-КСФ и т.д.), для ТИ2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13 и упомя­ нутые «общие» цитокины. ТМ-лимфоциты направляют развитие иммун­ ного ответа в сторону реакций клеточного типа, ТИ2-клетки — в сторону реакций гуморального типа. Между ТМ - и ТИ2-клетками существуют отно­ шения антагонизма.

11. Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфо­ цитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны ТИ2-хелперов. Взаимодействие В-клеток и Т-хелперов является двусто­ ронним: В-лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток

106

и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последова­ тельности IgM, IgG, IgE, IgA и обеспечивает непрерывное повышение срод­ ства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завер­ шаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела.

12.lgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного отве­ та, обладают низким сродством к антигену; lgG-антитела, представляю­ щие собой основной тип антител, обладают более высоким сродством к антигену и разнообразным спектром биологических эффектов. lgA-анти- тела способны проникать сквозь эпителиальные клетки слизистых обо­ лочек и обеспечивать их защиту. lgE-антитела являются ключевыми фак­ торами аллергических реакций I типа, участвуют в защите от паразитов. При связывании антител с растворимым антигеном образуются иммун­ ные комплексы, которые легко фагоцитируются и расщепляются макро­ фагами. Фиксация антител, особенно изотипа IgG, на клетках-мишенях (опсонизация) делает их более чувствительными к действию факторов комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, которые име­ ют Fc-рецепторы, взаимодействующие с «хвостовой» Fc-частью lgG-ан- тител.

13.Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-клетками. Существу­ ет две его разновидности — цитотоксический ответ и гиперчувстви­ тельность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляет­ ся цитотоксическими (CD8+) Т-лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном С04+ -клетками и макрофагами. Цитотоксические Т-лимфоциты, диффе­ ренцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ-2, распознают антигенный пептид, связанный с молекулами MHC-I, и лизируют их. Ли­ зис осуществляется путем индукции апоптоза клеток-мишеней в основ­ ном по перфориновому механизму (см. п. 5).

14. ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происхо­ дят сенсибилизации CD4+ Т-клеток в ответ на действие антигена в соста­ ве молекулы МНС-Н и их дифференцировка в хелперы ТМ-типа. При по­ вторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ: Th1-клетки мигрируют в очагпоражения, выделяют интерферон <gamma>, активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секретор­ ную и киллерную активность. Цитокины, выделяемые Т-клетками при всех вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значи­ тельно повышая цитолитическую эффективность.

15. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это — долгоживущие лим­ фоциты Т- и В-классов, которые непосредственно не участвуют в первич­ ном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более ин­ тенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена — вторичного иммунного ответа.

107