Учебник Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций, 2005

усиливается кашель, сопровождающийся болевыми ощущениями за грудиной и отделением мокроты, имеющей гнойный характер, температура тела повышается до 38—39°С, в легких выслушивается жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы - развивается картина ипритного трахеобронхита. Процесс нередко приобретает псевдомембранозный характер. Омертвевшая слизистая трахеи и бронхов, пропитанная фибрином и лейкоцитами, может свободно отторгаться на всем своем протяжении и служить причиной различных осложнений: ателектаза, пневмонии, нагноительного процесса. Выздоровление наступает через 30–40 дней.

Отдаленные последствия — хронический бронхит.

При тяжелом поражении скрытый период укорачивается до 2 часов, и на протяжении первых суток развивается картина ринофаринголарингита с насморком, мучительным кашлем, осиплостью голоса. На вторые сутки в результате дальнейшего развития процесса присоединяется трахеобронхит. Состояние пораженных резко ухудшается: температура тела достигает 39°С, нарастает одышка, появляется цианоз кожи и слизистых, усиливается кашель, мокрота приобретает гнойный характер, отмечается тахикардия. Больные заторможены, сознание спутано. Над легкими определяются участки укорочения перкуторного звука, на фоне жесткого дыхания выслушивается большое количество сухих и влажных разнокалиберных хрипов. В периферической крови отмечается лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопения, эозинопения. Таким образом, на третьи сутки развивается ипритная пневмония. Поражения носят нисходящий характер: в первые сутки — ринофаринголарингит, на вторые сутки — трахеобронхит, на третьи сутки — пневмония. Течение пневмоний затяжное, что объясняется снижением иммунитета.

Осложнения: абсцесс легкого, ателектаз, кахексия. Отдаленные последствия: эмфизема легких, хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмоцирроз.

При ингаляции особо высоких концентраций паров иприта или аспирации капельно-жидкого иприта развивается некротическая пневмония, признаки которой появляются уже в первые сутки с момента поражения: кровохарканье, выраженная дыхательная недостаточность, скудные физикальные данные, лейкопения, крайне тяжелое состояние. Нередко процесс трансформируется в гангрену легкого. Прогноз плохой, при распространенном некрозе — летальный исход.

221

Поражение желудочно-кишечного тракта. Наблюдается при употреблении зараженных ипритом продуктов или воды. Смерть наступает при попадании внутрь 50 мг иприта. Скрытый период короткий — от 30 минут до 1 часа. Сначала появляются сильные боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, жидкий стул. К ним присоединяются признаки общетоксического действия иприта. При осмотре обнаруживается гиперемия и небольшая отечность губ, язычка, небных дужек, глотки, вздутие живота, болезненность при пальпации в эпигастральной области. Дальнейшее течение определяется тяжестью общерезорбтивного действия и глубиной местных изменений. Последние локализуются преимущественно в желудке и могут быть катаральными и некротическими. Катаральные изменения обратимы, некротические заканчиваются рубцовыми изменениями, атрофией слизистой, расстройством секреторной, кислотообразующей, экскреторной и эвакуаторной функций желудка.

Резорбтивное действие проявляется в повышении температуры тела, появлении адинамии, тошноты, рвоты, поносов, затем — изменении частоты пульса, снижении АД, развитии сердечно-сосудистой недостаточности.

Прогрессивно развивается кахексия. Поражение органов кроветворения проявляется вначале лейкоцитозом, который сменяется лейкопенией, глубина ее, в свою очередь, зависит от степени поражения.

Изменения крови характеризуются последовательной сменой ряда фаз: нейтрофильной (увеличение общего числа нейтрофилов с одновременной эозинопенией и лимфоцитопенией), затем - моноцитарной (увеличение количества моноцитов при одновременном снижении нейтрофилов и лимфоцитов) и, наконец, лимфоцитарной (увеличение количества лейкоцитов прежде всего за счет лимфоцитов). Наиболее длительно сохраняются анемия и кахексия.

Особенности клинического течения поражений азотистым ипритом

Азотистый иприт (HN) (трихлортриэтиламин) – маслянистая, слегка темная или бесцветная жидкость с температурой кипения 86ºС; в воде растворяется плохо, в органических растворителях – хорошо.

Среднесмертельная токсическая доза (пара через легкие) LCt50 1,0 г×мин/м3; среднепереносимая (пара через легкие) 0,1 г×мин/м3; среднесмертельная (пара

222

через кожу) 20,0 г×мин/м3; повреждение глаз развивается при дозе 0,2 г×мин/м3. Стойкость зависит от способа применения и погодных условий. При обычной погоде — 1—2 сут., в зимних условиях – недели – месяцы.

Азотистый иприт:

1.Оказывает раздражающее действие на органы дыхания, глаза

именьше - на кожу.

2.Обладает резко выраженным общетоксическим действием, характеризующимся бурным судорожным синдромом с расстройством дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, кахексией, резкими гематологическими сдвигами (лейкопения с лимфоцитопенией).

3.Пары азотистого иприта на кожу не действуют. При попадании капельно-жидкого вещества изменения сходны с таковыми при действии сернистого иприта, но выражены слабее. Для дерматитов характерны фолликулит и появление папулезной эритемы, небольших пузырей. Течение язв более гладкое (2—4 недели).

4.Для поражения органов дыхания и глаз характерно более легкое течение и более быстрое заживление.

5.Развиваются выраженные трофические нарушения до степени кахексии.

Патологоанатомические изменения. При ингаляционном от-

равлении - гиперемия, изъязвление и некроз на всем протяжении воздухопроводящих путей (нос, гортань, трахея, бронхи). Слизистая гортани, трахеи, бронхов грязно-серого цвета, пропитана фибрином и лейкоцитами, рыхло связана с подслизистой. Это псевдодифтеритическая мембрана, которая может и совсем отторгнуться. В просвете бронхов — гной, в легких — пневмонические очаги, чередующиеся с эмфизематозными участками и участками ателектаза. При гибели в поздние сроки можно увидеть участки гнойного расплавления (абсцесс легких).

Сердце дряблое, микроскопически выявляются кровоизлияния.

При попадании иприта через рот в ротовой полости - изъязвления. Изъязвления отмечаются в пищеводе и в желудке. Слизистая желудка обычно гиперемирована, видны участки некроза. Кровоизлияния и некротические участки видны и в тонком кишечнике.

Изменения в центральной нервной системе локализуются в ганглиозных клетках и могут быть обозначены как дегенеративные. Отмечается тромбоз мозговых вен.

223

Выводы:

1.Многообразие клинических форм различных по тяжести ипритных поражений затрудняет общую оценку тяжести поражений и определение эвакуационного предназначения пострадавших.

2.Наличие «немого контакта» с ОВ ведет к развитию более тяжелых поражений.

3.Основная часть ипритных поражений будет носить сочетанный характер.

4.Более тяжелым ипритным поражениям, как правило, соответствует более короткий скрытый период.

5.Поступление пораженных ипритом на этапы медицинской эвакуации не будет одномоментным, как, например, при поражении ФОВ, а будет пролонгированным в пределах максимальной длительности скрытого периода — до 1 суток с момента поражения.

5.1.2.Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты

ДНК и РНК

В настоящее время с целью создания эффективных противоопухолевых препаратов активно изучается группа полипептидных токсинов высших растений, действие которых обусловлено, как принято считать, ингибированием синтеза белка в клетках млекопитающих.

Одним из наиболее изученных и токсичных представителей группы является рицин, рассматривавшийся ранее на предмет возможности использования в качестве боевого ОВ. Не исключено применение его в диверсионных целях.

5.1.2.1. Рицин

Рицин в большом количестве (до 3%) содержится в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L), откуда его и извлекают методом экстракции.

Физико-химические свойства. Токсичность

Рицин относится к классу лектинов — растительных гликопротеидов, in vitro агглютинирующих клетки млекопитающих в результате избирательного связывания с углеводными компонентами поверхности клеточной мембраны. Белок этот состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью.

224

Очищенный рицин представляет собой белый порошок, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде. Вещество малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго.

Рицин токсичен для большинства видов теплокровных животных. Расчетная смертельная доза вещества для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше. Через неповрежденную кожу рицин не оказывает токсического действия.

Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже — через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую оболочку ЖКТ, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Значительная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, клеток эндотелия различных органов и тканей. Время пребывания несвязанной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушается при участии протеолитических ферментов.

Основные проявления интоксикации

Сведения о токсическом действии рицина скудны. Они получены главным образом при изучении случаев отравления людей клещевиной, а также в экспериментах на лабораторных животных. Признаки поражения проявляется, как правило, через сутки — трое после попадания вещества в организм. Даже значительное увеличение дозы токсиканта не приводит к существенному сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления интоксикации складываются из картины местного и резорбтивного действия, в основе которого лежат цитотоксический и цитостатический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с которыми вещество вступает в контакт.

Пря заглатывании семян клещевины через 10—12 ч или позднее появляются признаки сильного раздражения желудочнокишечного тракта: тошнота, рвота, сильные боли в животе, приступы кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже развиваются лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появляется чувство жажды, артериальное давление падает, пульс

225

частый слабого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые — третьи сутки) наблюдаются судорожный синдром, признаки поражения печени (желтуха) и почек (альбуминурия, гематурия, уменьшение количества отделяемой мочи вплоть до анурии). При смертельных интоксикациях летальный исход наступает, как правило, на 2—7-е сутки. Для несмертельного отравления клещевиной характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподинамией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, поносом, истощением.

Описан случай имплантации частиц бобов клещевины под кожу голени с целью умышленного членовредительства. Через 12—24 ч у отравленного наблюдались сильный озноб, повышение температуры тела до 39—41°С, сильная головная боль и общая слабость. Через 7 суток на месте введения образовалась глубокая, болезненная язва, не заживавшая более 2 лет.

Пыль, образующаяся при переработке клещевины и других растений, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших наблюдаются слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т.д. При попадании порошкообразного рицина в глаза развивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофтальмит.

Характерно аллергизирующее действие рицина. Человек, однажды подвергшийся действию пыли, содержащей вещество, становится чувствительным к ничтожным количествам токсиканта.

В эксперименте установлена высокая ингаляционная токсичность рицина. При поражении аэрозолем в высокой концентрации у животных развиваются тяжелое острое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей с перибронхиальным отеком ткани, переходящее в гнойный трахеобронхит, крайне тяжелая очаговая пневмония, завершающаяся некрозом легочной ткани.

Резорбтивное действие рицина при его системном введении экспериментальным животным проявляется выраженным нарушением проницаемости сосудов, изменениями со стороны системы крови, деструктивными процессами в печени, почках, миокарде. У отравленных обнаруживаются умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную ткань, гидроторакс, экссудативный плеврит, отек мозга, асцит, выраженный геморрагический гастроэнтероколит, кровоиз-

226

лияния во внутренние органы. В основе нарушения сосудистой проницаемости лежат повреждение эндотелиальных клеток, а также деструктивные изменения стенок сосудов.

В крови (на 3—20 сут) отмечаются умеренный гемолиз, стойкий нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз. Изменяются реологические свойства крови. Повышается уровень фибриногена в крови, активируется система превращения фибриногена в фибрин. Складываются условия для диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Механизм токсического действия

Всю совокупность токсических процессов, развивающихся при поражении рицином, можно объяснить повреждением клеток различных органов и тканей. В токсическом действии рицина на клетки можно выделить три периода: фиксации токсина на мембране клеток, проникновения в клетку, повреждения клетки.

Проникновение токсина, фиксировавшегося на поверхности мембраны, в клетку осуществляется путем эндоцитоза. Вещества, усиливающие проницаемость биологических мембран, в несколько раз увеличивают цитотоксическое действие рицина.

Основной «точкой приложения» рицина являются рибосомы, а именно их 60-S (большие) субъединицы. Как известно, процесс трансляции — синтез полипептидных цепей на матрице информационной РНК согласно генетическому коду — осуществляется преимущественно на рибосомах сложным комплексом макромолекул. Этот комплекс, помимо рибосомальных макромолекул, включает: информационные РНК, транспортные РНК, аминоацил-тРНК- синтетазы, а также белковые факторы инициации (начала) синтеза, элонгации (удлинения) полипептидной цепи, терминации (окончания) процесса. Рицин связывается с рибосомами в той их области, где последние взаимодействуют с факторами элонгации (ФЭ-1 и ФЭ-2). В результате удлинение формируемых на рибосомах полипептидных цепей прекращается — нарушается синтез белка в клетке и она погибает.

По некоторым данным, рицин выводит из строя эндогенные ингибиторы протеолиза в клетках, активирует протеолитические процессы, инициируя разрушение клеточных белков, что также приводит к гибели клеток.

227

Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах, является сильным митогеном, активирующим клеточное деление и, в частности, пролиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Не исключено, что повреждение клеток органов и тканей, наблюдаемое при отравлении, может быть, также следствием атаки на них активированных Т-киллеров, других фагоцитирующих элементов иммунной системы.

Принципы лечения пораженных

Помощь пораженным оказывается по общим правилам с использованием этиотропных и патогенетических средств терапии состояний, развивающихся после воздействия яда. Для ослабления местного действия рицина на догоспитальном этапе пораженным необходимо тщательно промыть глаза, обработать слизистые оболочки носоглотки и полости рта водой, раствором соды или физиологическим раствором. При пероральном отравлении с целью оказания помощи показано промывание желудка. При болях в глазах, по ходу желудочно-ки- шечного тракта показано назначение местных анестетиков. Поскольку токсический процесс развивается медленно, имеется резерв времени для эвакуации пораженных в специализированные больничные организации.

Специальные табельные средства медицинской защиты отсутствуют. Существует теоретическая возможность разработки таких средств. Поскольку рицин является полным антигеном, возможно создание специфических антитоксических сывороток. Использование таких препаратов с профилактической целью могло бы оказывать защитное действие. Однако их лечебное применение будет затруднено, так как рицин быстро элиминируется из крови отравленных.

5.2.Тиоловые яды

Ктиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсического действия которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структуру большого количества биологических молекул, среди которых: структурные белки, энзимы, нуклеиновые кислоты, регуляторы биологической активности и т.д. В частности, к числу ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, относятся: гидролазы (амилаза, липаза, холинэстераза, уреаза и др.), оксидоредуктазы (алкогольдегидроге-

228

наза, аминоксидазы, дегидрогеназы яблочной, янтарной, олеиновой кислот и др.), фосфатазы (аденозинтрифосфатаза, миокиназа, креатинфосфокиназа, гексокиназа и др.), ферменты антирадикальной защиты клетки (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глута- тион-S-трансфераза, каталаза). Рибосомы клеток млекопитающего содержат около 120 сульфгидрильных групп, причем примерно половина из них имеет функциональное значение для осуществления белкового синтеза. Гормоны полипептидной структуры, такие как инсулин и глюкагон, также содержат сульфгидрильные группы в молекулах и т.д.

Образование комплекса токсиканта с SH-группами биомолекул сопровождается их повреждением, нарушением функции, что и инициирует развитие токсического процесса.

К числу тиоловых ядов, прежде всего, относятся металлы: мышьяк, ртуть, цинк, хром, никель, кадмий, и их многочисленные соединения. Сродство различных тиоловых ядов к разным соединениям, содержащим SH-группы, неодинаково. Неодинакова и токсикокинетика ядов. Этим объясняются различия токсичности веществ и особенности формирующегося токсического процесса. Среди веществ рассматриваемой группы для военной медицины наибольший интерес представляют соединения мышьяка.

5.2.1. Соединения мышьяка

Мышьяксодержащие вещества широко используются в медицине, а также в качестве пестицидов (инсектицидов и гербицидов), осушителей в производстве изделий из хлопка, консервантов древесины, пищевых добавок в рацион некоторых животных и т.д. Хотя случаи массовых интоксикаций соединениями мышьяка в настоящее время редки, сохраняется потенциальная возможность таких инцидентов. Так, в Японии (1972 г.) более 12 тыс. детей получили отравление консервированным молоком, зараженным мышьяком. Случай привел к гибели 130 человек. Широкое применение мышьяксодержащих веществ в хозяйственной деятельности, их доступность делают возможным их применение с террористическими целями.

229

На основе мышьяка в начале XX в. были созданы высокотоксичные боевые отравляющие вещества, запасы которых в настоящее время подлежат уничтожению.

Общая характеристика

Мышьяк (As) — переходный элемент V группы периодической системы, металлоид, атомный номер 33, атомная масса 74,9. В природе встречается в виде минералов: ауропигмент (AS2O3), реальгар (AS4S4), арсенопирит (FeAsS), примесей к рудам различных металлов. Способен взаимодействовать с углеродом, водородом, кислородом, хлором, серой и образовывать многочисленные соединения.

По особенностям строения и биологической активности соединения мышьяка подразделяют на 3 основные группы:

а) неорганические соединения; б) органические соединения;

в) арсин (АSН3).

К настоящему времени синтезировано более 6000 неорганических и органических соединений мышьяка. В группе неорганических соединений выделяют соединения трехвалентного (As3+ — арсениты — триоксид мышьяка, арсенит натрия, трихлорид мышьяка и т.д.) и пятивалентного (As5+ — арсенаты) мышьяка (пятиокись мышьяка, мышьяковая кислота и т.д.).

Среди органических соединений также различают вещества, в которых мышьяк может находиться в трех- и пятивалентном состоянии. Кроме того, выделяют алкильные и арильные органические производные этого элемента. К числу наиболее опасных органических соединений трехвалентного мышьяка относятся хлорсодержащие алкильные производные — метилдихлорарсин, этилдихлорарсин, дихлорвинилхлорарсин, трихлорвиниларсин и β- хлорвинилдихлорарсин — известное боевое отравляющее вещество кожно-нарывного действия (люизит). Арильные производные трехвалентного мышьяка, представляющие интерес для военной медицины, это, прежде всего, вещества, раздражающие носоглотку, например, адамсит (фенарсазинхлорид) — боевое отравляющее вещество (см. гл. 10. «Отравляющие вещества раздражающего действия»).

Представителями группы органических производных пятивалентного мышьяка являются, в частности, метиларсоновая кислота,

230