нарушения кровообращения пф

-лимфогенные - возникающие при застое лимфы.

Отеки, обусловленные преимущественно местными факторами

Взависимости от ведущей причины развития местные отеки можно подразделить на:

- воспалительные; - гемодинамические;

- лимфодинамические.

Воснове патогенеза любого местного отека лежит нарушение равновесия Старлинга, которое сводится к возрастанию внутрисосудистого гидростатического давления, снижению онкотического градиента, повышению проницаемости сосудистых стенок, либо комбинации этих механизмов.

Так, воспалительный отек связан с развитием в очаге воспаления экссудации, то есть выхода жидкой части крови из сосудистого русла в очаг воспаления. Экссудация обусловлена:

- повышением проницаемости сосудистой стенки под влиянием избыточных концентраций вазоактивных соединений, лизосомальных ферментов, ионов водорода, накапливающихся в зоне альтерации;

- возрастанием гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла и увеличением площади фильтрации жидкой части крови в условиях венозного застоя, снижением внутрисосудистого онкотического давления при одновременном повышении онкотического давления в тканях;

- увеличением коллоидно-осмотического давления в тканях и увеличением гидрофильности тканей;

- активацией процесса цитопемсиса эндотелием сосудов, то есть захватом эндотелиальными клетками мельчайших капелек плазмы и перенос их за пределы сосуда в воспаленную ткань.

Частным случаем воспалительного отека является аллергический отек.

Воснове развития гемодинамических отеков лежит усиление процесса транссудации в результате повышениия гидростатического давления в обменных сосудах без первичного изменения их проницаемости. Они возникают в условиях венозного полнокровия, связанного с тромбозом, эмболией, сдавлением извне венозных сосудов. Кроме того, в условиях венозного застоя происходит сдавление лимфатических сосудов, что нарушает лимфатический дренаж и способствует накоплению тканевой жидкости.

Лимфодинамический отек возникает при первичном нарушении лимфооттока, что наблюдается при врожденном дефекте развития лимфатических сосудов, удалении регионарных лимфоузлов, при закупорке, формировании лимфоэктазий и воспалительном поражении лимфатических

11

сосудов с последующим их фиброзом вследствие паразитарного заболеваниия - филяриоза, вызываемого личинками нематод Wuchereria bancrofti или Brugia malayi.

Отеки, обусловленные факторами общего характера

Системные отеки обнаруживаются во многих частях организма и являются результатом общих соматических заболеваний.

Развитию отеков общего характера способствуют следующие факторы:

1.Гиперфункция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и общий избыток натрия в организме (сердечная недостаточность, воспалительные или ишемические поражения почек).

2.Недостаточность образования предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ).

Как известно, ПНУФ представляет собой комплекс атриопептидов I, II, III, которые синтезируются клетками правого предсердия и его ушка. ПНУФ обладает эффектами, противоположными эффектам альдостерона и антидиуретического гормона, увеличивая выделение с мочой воды и натрия.

Нарушение продукции ПНУФ отмечается при сердечной недостаточности

вусловиях дилатации полостей сердца.

3.Снижение онкотического давления плазмы крови вследствие утраты онкотически активных белков:

- потеря белков при нефротическом синдроме, ожоговой плазморрее, при длительной рвоте, при массивной экссудации с развитием асцита, плеврита, при энтеропатиях с повышенной потерей белка;

- нарушение синтеза белков в печени при печеночной недостаточности; - понижение поступления белков в организм при голодании, синдроме

недостаточного всасывания в кишечнике при заболеваниях желудочнокишечного тракта и т.д.

4.Повышение гидростатического давления в обменных сосудах микроциркуляторного русла (застойные явления при сердечной недостаточности, гиперволемия при нарушении выделительной функции почек, расстройствах водно-электролитного баланса различной этиологии и т.д.).

5.Повышение проницаемости сосудистых стенок (системное действие биологически активных веществ, токсических и ферментных факторов патогенности микроорганизмов, токсинов неинфекционного происхождения и т.д.).

6.Повышение гидрофильности тканей (при нарушениях электролитного баланса, при отложении мукополисахаридов в коже и подкожной клетчатке при микседеме, при нарушениях перфузии тканей кровью в условиях венозного застоя и т.д.).

12

Внешний вид органов и тканей при отеке имеет характерные особенности. Накопление отечной жидкости в рыхлой подкожной соединительной ткани происходит прежде всего под глазами, на тыльной поверхности кистей рук, стоп, на лодыжках, а затем постепенно распространяется на все туловище. Кожа становится бледной, натянутой, морщины и складки разглаживаются. Отечная жировая клетчатка становится бледно-желтой, блестящей, слизеподобной. Легкие при отеке увеличены в размерах, тяжелые, тестообразной консистенции. Слизистые оболочки становятся набухшими, полупрозрачными, желатиноподобными.

Клинически начальному отеку с отрицательным тканевым давлением жидкости соответствует симптом образования ямки при нажатии на отечную ткань. Если ямка от нажатия не образуется - давление в ткани положительное, что соответствует далеко зашедшему, "напряженному" отеку.

Отечное содержимое разжижает межуточное вещество в различных тканях, раздвигает клетки, коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна, расщепляя их на тонкие фибриллы. Клетки сдавливаются отечной жидкостью или набухают; в их цитоплазме и ядре появляются вакуоли, некробиотические изменения.

Значение отеков неоднозначно. Приспособительная роль отеков заключается в предохранении организма от развития гиперволемии. Местный отек разжижает тканевое содержимое, уменьшая концентрацию в нем токсинов, биологически активных веществ и т.д. Местный воспалительный отек обеспечивает, наряду с другими факторами, барьерную функцию процесса воспаления, способствуя ограничению крово- и лимфотока в очаге, обеспечивая повышение в тканях содержания гуморальных факторов неспецифической резистентности.

Однако отек сдавливает сосуды, нарушая микроциркуляцию крови и лимфы, что обеспечивает постепенное развитие дистрофических, атрофических, некротических изменений в отечной ткани, а также развитию склероза.

Особенно опасен отек органов и тканей, заключенных в замкнутые полости (мозг, легкие, сердце), так как при этом может произойти их сдавление и нарушение жизненно важных функций. Кроме того, сдавление отеком нервных окончаний может сопровождаться болевым синдромом.

ТРОМБОЗ

Тромбоз - прижизненное местное пристеночное образование в сосудах или сердце плотного конгломерата из форменных элементов крови и стабилизированного фибрина, то есть тромба. Тромбоз - физиологический защитный процесс, направленный на предотвращение кровотечения при

13

травме тканей, на укрепление стенок аневризм, на ускорение стягивания и заживления ран. Однако, если тромбоз избыточен, недостаточен, либо утратил свой обязательно местный ограниченный характер, возможно развитие тяжелой патологии. Тромбоз также является компонентом патогенеза многих патологических процессов, таких, как воспаление, местные расстройства кровотока, шок и др.

Тромбы подразделяются на белые, красные и смешанные.

Тромбоз как естественный способ остановки кровотечения, отражает характер взаимодействия механизмов системы гемостаза и фибринолиза.

Принято выделять три основных звена гемостаза:

-сосудистое звено - гемостатические механизмы сосудистой стенки, направленные на спазм поврежденного сосуда и запуск тромбообразования и свертывания крови;

-клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное звено), которое обеспечивает формирование белого тромба;

-фибриновое звено - система свертывания, обеспечивающая образование фибрина, в результате чего формируются красные и смешанные тромбы.

Все три звена гемостаза включаются одновременно и обеспечивают остановку кровотечения и восстановление целостности сосудистой стенки.

Спазм сосуда возникает в течение нескольких секунд. Белый тромб формируется за 2-5 минут. Образование богатого фибрином красного тромба требует 4-9 минут.

Процесс тромбообразования начинается с постепенного формирования белого тромба. Белые тромбы обеспечивают остановку капиллярного кровотечения, образуются при относительно быстром кровотоке и состоят из агглютинированных тромбоцитов и лейкоцитов, небольшого количества фибрина. Эта агглютинационная разновидность тромбов лишена эритроцитов и не имеет нитчато-волокнистой структуры.

Красный тромб формируется в условиях преобладания коагуляции над агглютинацией, при быстром свертывании крови и медленном кровотоке. Он способен остановить кровотечение из артериальных и венозных сосудов. Красный тромб состоит из головки, представляющей собой аналог белого тромба, слоистого тела, в котором чередуются тромбоцитарные и фибриновые отложения, и фибринового хвоста, улавливающего эритроциты.

Смешанными тромбами называют слоистые тромбы с несколькими агглютинационными белыми головками.

Кроме того, выделяют особые виды тромбов, образующихся при определенных условиях:

-септический тромб, образующийся при инфекционных воспалительных поражениях сосудов (флебиты, васкулиты);

-опухолевый тромб, формирующийся из агглютинированных тромбоцитов и лейкоцитов на клетках проросшей в сосуд опухоли;

14

-шаровидный тромб имеет смешанный характер, образуется на основе оторвавшегося пристеночного тромба при нарушениях внутрисердечной гемодинамики вследствие митрального стеноза;

-вегетации - тромбы, наслаивающиеся на пораженные эндокардитом клапаны сердца;

-марантический тромб - красный тромб, который формируется при венозном застое на фоне дегидратации и сгущения крови.

Тромб следует отличать от кровяного сгустка. Истинный тромб всегда формируется только прижизненно внутри сосудов и прочно спаян с сосудистой стенкой. Сгустки же могут образовываться не только прижизненно, но и в условиях in vitro, посмертно, не только в просвете сосуда, но также в полостях и в тканях на месте гематом. Сгустки крови в сосудах лежат свободно или сцеплены с сосудистой стенкой рыхло, не имеют структурированности, свойственной тромбам.

Как известно, в основе активации тромбообразования при различных патологических процессах лежит триада Вирхова, включающая повреждение эндотелия сосудистой стенки, замедление кровотока, а также активацию коагуляционного гемостаза. Указанный каскад реакций может индуцироваться эндотоксинами грамотрицательных бактерий, экзотоксинами, гипоксией, избыточным накоплением водородных ионов, биогенными аминами, кининами, лейкотриенами, простагландинами, свободными радикалами и многими цитокинами, продуцируемыми в избытке нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами. Как указывалось выше, основными регуляторами агрегатного состояния крови являются сосудистая стенка, тромбоциты и плазменные компоненты прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем, находящиеся в условиях нормы в динамическом равновесии.

Важнейшими факторами тромборезистентности сосудистой стенки являются простациклин (PGI2), оксид азота, эндотелиальный расслабляющий фактор, эндотелин, 13-НОDЕ (13гидроксиоктадиеновая кислота), тромбомодулин, гепарин, активатор плазминогена тканевого типа. Оксид азота и простациклин не накапливаются и не депонируются в норме в сосудистой стенке. Усиление продукции указанных антиагрегантов возникает под действием разнообразных неспецифических раздражителей, приводящих к увеличению внутриклеточного содержания кальция в эндотелии сосудов.

Установлены молекулярно-клеточные механизмы антиагрегантных свойств простациклина и оксида, обладающих способностью активировать соответственно аденилатциклазу и гуанилатциклазу, увеличивать содержание

вклетках, в частности,тромбоцитах, цАМФ и цГМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного содержания свободного ионизированного кальция и подавлением агрегационной способности тромбоцитов.

15

13-НОDЕ - продукт липидного обмена снижает экспрессию адгезивных рецепторов, в частности, фибронектиновых, на поверхности интактных эндотелиальных клеток, тем самым подавляя их способность к взаимодействию с тромбоцитами и другими клетками крови.

При стимуляции эндотелия эндотоксином, тромбином, интерлейкином-1 и другими цитокинами синтез 13-НОDЕ быстро снижается, что индуцирует развитие адгезии и агрегации тромбоцитов.

Важным фактором тромборезистентности сосудистой стенки является гликопротеид - тромбомодулин, продуцируемый эндотелием и экспрессирумый на люминальной поверхности интимы при увеличении уровня в эндотелиоцитах цАМФ.

Тромбомодулин выполняет роль акцептора для активированного тромбина. В процессе взаимодействия тромбомодулина и тромбина последний теряет способность обеспечивать тромбинообразование и в то же время приобретает свойства модифицировать активность протеина С в процессе его расщепления, что приводит к появлению антикоагулянтной активности указанного белка.

Как известно, сосудистая стенка, помимо антикоагулянтов, антиагрегантов и активаторов системы фибринолиза, может явиться и источником прокоагулянтов.

Важнейшими прокоагулянтами, синтезируемыми эндотелием и гладкомышечными элементами сосудов, являются тромбопластин, тромбоксан А2, фактор Виллебранда (аутосомный компонент VIII плазменного фактора свертывания крови).

К белкам субэндотелия, обладающим способностью связывать клетки крови при повреждении, десквамации эндотелия, относятся коллаген, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин.

В зоне альтерации возникает каскад реакций активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназной активности, а также системы фибринолиза. При повреждении эндотелия бактериальными, иммуноаллергическими, токсическими факторами возникает обнажение субэндотелия, происходит экспрессия эндотелиальных адгезивных молекул, уменьшается генерация простациклина, оксида азота, снижается антиагрегационная, антикоагулянтная активность тромбомодулина.

Касаясь молекулярно-клеточных механизмов активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, необходимо отметить, что обнажающийся при повреждении эндотелия фибронектин обеспечивает адгезию тромбоцитов и макрофагов к коллагену. В то же время фактор Виллебранда связывается с тромбоцитарными рецепторами (интегринами) Ib, IIb/IIIa.

16

Рецепторы IIb/IIIа обладают наибольшей аффинностью к фибриногену, однако они могут связывать и другие адгезивные белки, в частности тромбоспондин и фибронектин.

Вышеуказанные рецепторы на поверхности тромбоцитов экспонируются лишь после активации тромбоцитов (высвобождения ионов Са2+).

Связывание тромбоцитов с адгезивными белками приводит к их распластыванию на субэндотелии сосудов с последующей активацией под влиянием тромбина, фактора агрегации тромбоцитов, АДФ, катехоламинов, серотонина, выделяющихся из сосудистой стенки, гемолизированных эритроцитов, первично адгезировавших тромбоцитов.

Параллельно адгезии происходит агрегация тромбоцитов - набухание и склеивание между собой с образованием отростков, вследствие чего возникает рост гемостатической пробки.

Таким образом, важнейшими стимуляторами 1-й волны агрегации тромбоцитов являются АДФ, коллаген, катехоламины, серотонин.

Вышеуказанные активаторы тромбоцитов взаимодействуют селективно со специализированными рецепторами, экспонируемыми на мембране тромбоцитов, что сопровождается увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме за счет выхода его из внутритромбоцитарных депо или поступления в клетку внеклеточного кальция.

Увеличение концентрации свободного кальция в тромбоцитах сопровождается цепью реакций: экспрессией рецепторов IIb/IIIа на мембране тромбоцитов, сокращением контрактильных белков, высвобождением из гранул тромбоцитов фибриногена, тромбоспондина, акцелератора V фактора, 4 тромбоцитарного фактора, фактора Виллебранда, митогенного фактора.

В то же время из электронно-плотных гранул выходят АДФ, серотонин, адреналин, норадреналин, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция высвобождения II).

Под влиянием кальция активируется фосфолипаза А2, освобождаются продукты биотрансформации фосфолипидов - фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ), простагландины F2, G2, H2, тромбоксан. Продолжительность биологического действия простагландинов, тромбоксана, простациклина коротка (несколько минут), но их значение в регуляции и патологии гемостаза чрезвычайно велико. Освобождение в окружающую среду указанных соединений индуцирует цепную реакцию активации тромбоцитарного звена системы гемостаза за счет усиления экспрессии рецепторов типа IIb/IIIа окружающими тромбоцитами. Один тромбоцит активирует много других.

Тромбоспондин эндотелиального, тромбоцитарного, мононуклеарномакрофагального происхождения в зоне воспаления связывает тромбоциты с фибрином, коллагеном, эндотелиальными клетками, макрофагами,

17

тромбоцитами, благодаря чему агрегация приобретает необратимый характер. Активация тромбоцитарного звена системы гемостаза в зоне альтерации неизменно связана с одновременной активацией протромбиназной активности и последующим каскадом реакций образования фибрина.

Активация внутреннего механизма формирования протромбиназной активности также возникает при повреждении эндотелия и контакте крови с различными компонентами субэндотелия, в частности, коллагеном. Поверхность коллагена и активированных тромбоцитов является высокоаффинной для ХII фактора Хагемана, вызывая его активацию и трансформацию в ХIIа фактор. Помимо этого, активация ХII фактора может осуществляться путем его ферментного расщепления калликреином, плазмином и другими протеазами. Таким образом, существует два механизма активации ХII фактора: контактный с образованием ХIIа фактора и ферментный с образованием ХIIf, причем ХIIа оказывает большее активирующее воздействие на коагуляционный гемостаз, ХIIf - на калликреин-кининовую систему и фибринолиз. В целом ХII фактор является универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем - свертывающей, калликреин-кининовой, фибринолитической и системы комплемента.

Следует отметить выраженную прямую взаимосвязь активации калликреин-кининовой системы в зоне альтерации и интенсивности тромбообразования, поскольку активированный в зоне воспаления калликреин (кининогеназа) усиливает активацию фактора ХII , превращая его в ХIIа.

Последний, в свою очередь, активирует ХI плазменный фактор свертывания крови с развитием последующего стереотипного каскада реакций, внутреннего механизма формирования протромбиназы: активацией IХ плазменного фактора свертывания крови (фактора Кристмаса); VIII фактора свертывания крови (антигемофильного глобулина А), а затем Х фактора Стюарта-Прауера, или протромбиназы. В этом каскаде реакций, как и во внешнем механизме формирования протромбиназы, важная роль отводится ионам кальция.

Внешний механизм формирования протромбиназы стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбопластина (фактора III или комплекса фосфолипид-апопротеин III). Источником тканевого тромбопластина могут быть эндотелиальные клетки, гладкомышечные элементы сосудов и другие клеточные элементы, подвергшиеся альтерации. Тканевой тромбопластин образует комплекс с циркулирующим VII плазменным фактором, превращая его в VIIа фактор.

18

Эта реакция стимулируется следовыми количествами тромбина, факторов IХа, Ха, VIIа. Комплекс факторов VIIа - тканевой тромбопластин превращает неактивную протромбиназу в активную, т.е. Х фактор в Ха.

Как при внешнем, так и при внутреннем механизме свертывания, взаимодействие и активация факторов осуществляются на фосфолипидных микромембранах, играющих роль матриц, на которых фиксируются с помощью ионов кальция белковые факторы, реагируя друг с другом, меняя свою четвертичную и третичную структуру. Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и гранул тромбоцитов, мембраны эритроцитов.

Фактор Ха в присутствии ионов кальция на фосфолипидной поверхности в присутствии ионов кальция связывается с фактором V, образуя активную протромбиназу. При этом заканчивается первая фаза свертывания крови - фаза формирования активной протромбиназы.

Далее следует вторая фаза коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза: трансформация протромбина в тромбин при участии активной протромбиназы. В процессе протеолитического расщепления одноцепочечная молекула протромбина превращается в двухцепочечную молекулу (цепи А и В) aльфа-тромбина.

Третья фаза свертывания крови - трансформация фибриногена в фибрин под влиянием альфа-тромбина. Как известно, фибриноген - глобулярный гликопротеин с ММ около 340000 - состоит из двух одинаковых субъединиц. Каждая из субъединиц состоит из 3 цепей: альфа, бета, гамма. Под влиянием тромбина вначале от молекулы фибриногена отщепляются пептиды А, при этом образуется дес-А-мономеры фибрина, затем отщепляются пептиды В, что приводит к образованию дес-АВ или полных мономеров фибрина. Появление свободных пептидов А или В в крови служит признаком внутрисосудистого свертывания крови.

Фибрин-мономеры, имеющие трехнодулярную структуру, проходят этапы полимеризации с образованием димеров, из которых при продольном и поперечном связывании образуются протофибриллы фибрина, а затем волокна растворимого фибрина.

Под влиянием фактора ХIII, активируемого тромбином в присутствии ионов кальция, в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, как между гамма-, так и альфа-цепями, что делает фибрин нерастворимым (фибрин I).

При незначительном повреждении сосудистой стенки возможен альтернативный механизм активации тромбина и последующего тромбообразования, для которого характерна активация IХ плазменного фактора под влиянием комплекса тканевого тромбопластина и VIIа фактора. В свою очередь, IХа фактор комплексируется с VIIIа фактором в присутствии ионов кальция с последующей активацией протромбиназы.

19

Вслучае развития альтернативного механизма активации протромбиназы образуются небольшие количества тромбина, недостаточные для активации коагуляционного гемостаза, но обеспечивающие активацию тромбоцитарного звена системы гемостаза. Локальная инициация процессов тромбообразования далеко не всегда ведет к системной активации гемостаза

итромбообразованию в участках сосудистого русла, отдаленных от зоны повреждения.

Это обусловлено циркуляцией в системном кровотоке значительного количества антикоагулянтов. К числу важнейших первичных антикоагулянтов крови относится антитромбин III, на долю которого приходится более 75% антикоагулянтной активности плазмы крови. Антитромбин III является белком альфа-2-глобулиновой фракции крови, синтезируется печенью, является ингибитором тромбина, VIIа, IХа,ХIа, ХIIа плазменных факторов свертывания крови.

Антитромбин III - основной плазменный кофактор гепарина. Снижение уровня антитромбина III ниже 70% от его нормы при ДВС-синдроме, осложняющем течение многих патологических процессов и заболеваний, вызывает тяжелое тромбофилическое состояние.

Дефицит антитромбина III формирует гепаринорезистентность. Однако последняя может быть обусловлена интенсивным синтезом белков острой фазы, в частности, альфа-1-кислого гликопротеина, способного связывать гепарин.

Другим антикоагулянтом крови, препятствующим развитию локального системного тромбообразования, является протеин С (К-зависимая серинамидаза синтезируется гепатоцитами), обеспечивающий инактивацию основных неферментных факторов VIII и V. Процесс инактивации катализируется при участии тромбомодулина эндотелия сосудов и протеином S гепатогенного происхождения. Ингибиторами процессов свертывания крови являются альфа-2-макроглобулин, подавляющий активность тромбина, калликреина; альфа-2-антитромбин, липопротеины, способные ингибировать VIIа и Ха факторы свертывания крови.

Выраженной антикоагулянтной активностью обладают и вторичные продукты каскада протеолитических реакций, в частности, фибрин, продукты фибринолиза или деградации фибрина.

Вслучае развития системного воспалительного процесса аутоиммунной природы не исключена возможность образования патологических антикоагулянтов - антител чаще к VIII и V плазменным факторам свертывания крови.

Следует отметить, что формирование тромбоза сосудов в зоне воспаления является характерным признаком венозной гиперемии. Оно имеет двойственную значимость: с одной стороны, нарушаются процессы васкуляризации, оксигенации и трофики тканей, а с другой, - развитие

20