Пангипопитуитаризм

В это понятие входят: гипоталамо-гипофизарная недостаточность, послеродовый гипопитуитаризм (или синдром Шеена), гипофизарная кахексия (или болезнь Симондса).

Этиология

В основе гипопитуитаризма могут лежать различные причины, приводящие к частичной или полной утрате функций передней и задней долей гипофиза.

Гипопитуитаризм можно разделить на первичный и вторичный.

Первичный гипопитуитаризм является следствием отсутствия или разрушения клеток гипофиза.

Вторичныйгипопитуитаризм обусловлен поражением гипоталамуса, внегипоталамических областей ЦНС или нарушением сосудистых или нервных связей с мозгом на уровне ножки гипофиза.

Причины поражения гипоталамо-гипофизарной системы, ведущие к развитию гормональной недостаточности, следующие:

• инфекции (грипп, тифы, энцефалит, дизентерия, сепсис, туберкулез, сифилис, малярия);

• сосудистые (системные заболевания соединительной ткани, воспаление височных артерий, артериосклероз, аневризма внутренней сонной артерии;

• токсические (применение цистостатика винкристина);

• метаболические (гемохроматоз, отложение липидов) хроническая почечная недостаточность;

• опухолевые (лимфомы, саркоидоз, лейкозы), опухоли гипофиза первичные, параселлярные; опухоли гипоталамуса первичные, метастатические;

• травматические, или хирургические опреации в этих областях ЦНС;

• лучевая терапия турецкого седла, косоглотки;

• иммунные и аутоиммунные;

• ишемический некроз гипофиза (наиболее частая причина у женщин) после родов, осложнившихся массивным вровотечением; у мужчин после желудочно-кишечных кровотечений или в результате многолетнего систематического донорства;

• идиопатический, поскольку иногда причину гипопитуитаризма обнаружить не удается.

Патогенез

В результате различных причин происходит атрофия, сморщивание, склерозирование гипофиза с последующим уменьшением или полным прекращением синтеза секреции гормонов гипофиза или гипофизотропных гормонов. В результате наступает вторичная гипофункция периферических эндокринных желез, прежде всего надпочечников, щитовидной железы, половых желез. В зависимости от локализации, обширности, интенсивности деструктивного процесса возможно полное (пангипопитуитаризм) или частичное снижение продукции гормонов, когда сохраняется продукция отдельных гормонов, и снижается или выпадает продукция других гормонов.

Клиника

Клинические проявления гипопитуитаризма широко варьируют в зависимости от скорости развития процесса, вовлечения в процесс того или иного гормона, возраста начала заболевания, характера основного заболевания, приведшего к поражению гипофиза.

В легкой форме гипопитуитаризм в течение многих лет может быть не распознан. При полном (или тотальном) гипопитуитаризме (пангипопитуитаризме), развившемся после хирургической гипофизэктомии, тяжелого кровоизлияния в гипофиз или острой отмены гормонотерапии у гипофизэктомированных лиц клинические проявления могут развиться уже через несколько часов (например, несахарный диабет) или дней (в виде недостаточности функции напочечников). При частичном гипопитуитаризме, чаще наблюдающемся при опухолях или инфильтративных процессах, симптомы прогрессируют медленно, долгое время они неопределенные и неспецифические, в силу чего диагноз длительное время не ставится. При таком развитии событий симптоматика обусловлена снижением и выпадением функций тех или иных гипофизарных гормонов, их сочетанием.

Раньше всего и чаще прекращается секреция СТГ и гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Дефицит АКТГ и ТТГ встречается реже и развивается на более поздних стадиях заболевания.

Послеродовый гипопитуитаризм (синдром Шиена)

Клиника очень вариабильна, обусловлена комплексом симптомов гипогонадизма, гипокортицизма, гипотиреоза. Частота: 1 случай на 60-70 осложненных родов.

Жалобы

• слабость, утомляемость, апатия, адинамия вплоть до полной обездвиженности;

• гипотермия;

• ортостатические обмороки;

• нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, снижение либидо;

• снижение аппетита;

• ломкость и выпадение волос, их раннее поседение.

Анамнез

Связь заболевания с обильной кровопотерей в родах, в результате которой происходит спазм артериальных сосудов передней доли гипофиза. При кратковременном спазме (до 1 часа) имеют место лишь функциональные нарушения гипофиза, при более продолжительном – погибают железистые элементы аденогипофиза.

Кроме массивной кровопотери, в анамнезе иногда выявляют аборт, эклампсию в последние месяцы перед родами, послеродовый сепсис.

Начальные симптомы

Появляются через 3-4 дня после осложненных родов: головные боли, головокружения, обморочные состояния, помрачение сознания, оглушенность, отсутствует молоко (агалактия), нередко повышается температура тела. Одновременно развиваются общая слабость, отсутствие аппетита (анорексия), нередко рвота, иногда транзиторные формы несахарного диабета – жажда, сухость во рту, частое и обильное мочеиспускание. Период послеродового пребывания в стационаре затягивается до 1-3-х месяцев.

Течение болезни в последующие годы часто остается нераспознанным, поскольку маскируется различными другими процессами.

Выделяют симптомы:

– гипогонадизма: атрофия молочных желез, менструальный цикл не восстанавливается после родов, или mensis бывают нерегулярными и скудными. Развивается вторичное бесплодие. При гинекологическом обследовании выявляется гипоплазмия полового аппарата. Снижается libido. Развивается сухость влагалища, что препятствует половому контакту;

• гипокортицизма:общая слабость, постуральная гипотензия, низкие цифры АД (гипотония), тошнота, рвота; гиперпигментация (у 15-69% больных), но иногда и депигментация и снижение степени загара при солнечном облучении. Из-за прекращения секреции надпочечниковых андрогенов у женщин выпадают волосы на лобке и в подмышечной области. Склонность к гипогликемиям.

Если секреция АКТГ выпадает не полностью, то все эти симптомы могут быть выражены нерезко, и появляться только в периоды стресса: при травмах, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях, недоедании, неблагоприятных условиях жизни. В таких случаях гипопитуитаризм может проявиться коматозным состоянием, протекающим в виде: а) гипогликемической комы; б) гипотермической комы со снижением температуры тела до 32-26; в) гипертермической комы с повышением температуры тела до 30-40; г) острой недостаточности коры надпочечников.

• гипотиреоза: сонливость, вялость, адинамия, снижается умственная и физическая активность. Развивается брадикардия, глухость сердечных токов, АД снижено; нарушается функция желудочно-кишечного тракта (запоры); наблюдается задержка жидкости: лицо становится одутловатым, язык утолщен, на боковых поверхностях языка – отпечатки зубов; из-за отека голосовых связок возможны осиплость голоса, снижение тембра. Речь замедлена, дизартрия. Кожа сухая, бледная, восковидная. Часто развивается анемия.

• недостаточности нейрогипофиза– АДГ (вазопрессина): сильная жажда, которая удовлетворяется ледяной водой, полидипсия, полиурия. В моче – изостенурия, удельный вес 1006 – 1012.

У этих больных недостаточность АДГ нередко маскируется недостаточностью АКТГ, который необходим для экскреции свободной воды. И если этим больным назначаются глюкокортикоиды, то признаки несахарного диабета усиливаются. Это служит веским доказательством сочетанной недостаточности АДГ (вазопрессина) и АКТГ.

Синдром Симмондса (или болезнь Симмондса, или гипофизарная кахексия)

Характеризуется следующими синдромами:

• истощения: резкое истощение, порой настолько выраженное, что больной напоминает скелет, обтянутый кожей. Темп похудания различен – от 3-6 кг до 20-25 кг в месяц;

• обменно-трофических расстройств: преждевременное старение, кожа морщинистая, глаза запавшие. Волосы тусклые, ломкие, рано седеют, выпадают на голове, в подмышечных впадинах, на лобке; иногда отмечается выпадение усов, бровей, бороды. Появляется ломкость ногтей, зубы выкрашиваются. Нижняя челюсть атрофируется, как в старческом возрасте. Кожа дряблая, морщинистая, бледная, сухая, иногда цвет землистый. Мышцы атрофированы;

• спланхомикрии: уменьшение внутренних органов в размере, исчезает висцеральный жир – в заброшенной и околопочечной клетчатке, эпикарде. Часто брадикардия, тоны сердца глухие, артериальная гипотония, коллаптоидные состояния при небольшой физической нагрузке;

• гормональной недостаточности – плюригландулярная недостаточность, как и при других формах гипопитуитаризма, в том числе и при синдроме Шеена – гипокортицизма, гипогонадизма, гипотиреоидизма, несахарного диабета, гиперпаратиреоза.

• психических нарушений: больные безразличны к окружающему и к своей участи в том числе, лежат без движения, в состоянии полной прострации, оцепенения; нередко депрессия и другие психические отклонения вплоть до шизофреноподобного галлюцинаторно-параноидного психоза;

• нарушений периферической нервной системы: полиневриты со сложным сочетанием двигательных, чувствительных и трофических расстройств; полирадикулоневрит с жгучими, нестерпимыми болями в верхних и нижних конечностях; абдоминальные и поясничные боли. Абдоминальные боли порой симулируют хирургическую патологию (перитонит, аппендицит и т.п.).

Лабораторная диагностика гипопитуитаризма

1. Общий анализ крови: часто выявляется анемия нормо- или гипохромная, лейкопения, эозинофилия (умеренная) и лимфоцитоз. Анемия развивается особенно часто при выраженных признаках гипотиреоза.

2. Общий анализ мочи: без изменений, но если есть признаки несахарного диабета, то обнаруживаются полиурия, гипо-изостенурия.

3. Биохимические исследования крови:гипогликемия, повышение холестерина, гликемическая кривая после нагрузки глюкозой плоская (вследствие гиперинсулинизма).

4. Содержание гормонов гипофиза в крови и моче:выявляется снижение количества АКТГ, ТТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ.

5. Исследование гормонов периферических желез:Т₃, Т₄, ТСГ (тироксинсвязывающий глобулин) для выявления функции щитовидной железы; кортизол крови и 17-ОКС в суточной моче, тестостерон крови и мочи.

6. Пробы для оценки гипоталамо-гипофизарной системы: 1) инсулинотолерантный тест, 2) проба с пирогеном (другой вид стресса); 3) проба с метопироном; 4) проба с вазопрессином.

Наиболее распространена проба с метопироном. Метопирон блокирует биосинтез кортизола в коре надпочечников и по механизму обратной отрицательной связи повышает уровень АКТГ в крови. В конечном итоге увеличивается продукция кортикостероидов и выделение продуктов кортизола в моче – 17-ОКС (17-оксикортикостероиды) резко возрастает. Их определяют стандартными методами.

Проба проводится следующим образом: для определения исходных показателей дважды собирают суточную мочу; с 3-го дня внутрь дают по 750 мг метопирона каждые 6 часов в течение 2-х дней. Содержание 17-ОКС в суточной моче исследуется на второй день приема метопирона. При гипопитуитаризме существенной реакции на метопирон не наступает.

Диагнозгипопитуитаризма труден, поскольку симптомы его чрезвычайно варьируют у каждого больного в зависимости от степени снижения секреции отдельного гипофизарного гормона и скорости развития заболевания.

Диагностическая мысль о гипопитуитаризме должна возникать у врача, когда в анамнезе он выяснит, что после родов, осложненных массивным кровотечением, сепсисом, тромбозом не появляется лактация, не восстанавливается менструация или развиваются ее нарушения – характерно для синдрома Шеена; или после родов или других причин прогрессирует снижение массы тела – характерно для синдрома Симмондса.

Дальнейшие исследования, проводимые целенаправленно, должны подтвердить диагноз.

Дифференциальный диагноз при гипопитуитаризме

Его необходимо проводить со многими заболеваниями:

1. С заболеваниями, приводящими к выраженной потере массы тела– злокачественные опухоли, хронические энтероколиты, туберкулез, спру, порфириновая болезнь. Отличительным признаком этих заболеваний от гипоталамо-гипофизарной недостаточности является постепенное, длительное развитие истощения. Это истощение является исходом при этих процессах, а не главным проявлением болезни.

2. С анемией. Отличительными признаками при анемиях от гипоталамо-гипофизарной недостаточности является сохранность эндокринной функции периферических желез.

3. С опухолью поджелудочной железы – инсулиномой. Общим признаком между инсулиномой и гипопитуитаризмом являются тяжелые гипогликемии. Отличительными признаками этой опухоли являются: приступообразность гипогликемических состояний, чаще по утрам; повышенное содержание в крови ИРИ (иммунореактивного инсулина); КТ (компьютерная томография) поджелудочной железы выявляет опухоль (надежность метода 5-60%).

4. С первичным поражением надпочечников.

Таблица 19

Признак	Заболевания
	Гипопитуитаризм	Первичное поражение надпочечников
Гиперпигментация кожи	–	+
Содержание АКТГ, кортизола, альдостерона в крови в течение суток		 или N
Признаки недостаточности других желез	+	– +
Потенциальные резервы коры надпочечников при длительной стимуляции АКТГ по содержанию 17-ОКС в суточной моче	В первые сутки может не произойти увеличение 17- ОКС, в последующие 3-5ыесутки достигаютN	Исходно низкий. Одинаковый до и после стимуляции

5. С синдромом Шмидта(аутоиммунное поражение нескольких эндокринных желез – щитовидной, надпочечников и нередко гоназ), или периодическая полиэндокринная недостаточность.

Таблица 20

Признак	Гипопитуитаризм	Синдром Шмидта
Функции гипофиза	Нарушены	Сохранены
Содержание АКТГ, кортизола, альдостерона в крови		 или N
Потенциальные резервы коры надпочечников при длительном стимулировании АКТГ по содержанию 17-ОКС в моче	В первые сутки может не произойти увеличение 17-ОКС,Ю в последующие 3-5 ые сутки достигает N	Исходно низкое одинаковое до и после стимуляции

6. Синдром Симмондса (гипофизарная кахексия) с психогенной анорексией (anorexia neroosa).

Таблица 21

Признак	Синдром Симмондса	Психогенная анорексия
В анамнезе – психотравма (конфликт в семье, интимные переживания)	–	+
Соблюдение особо строгой диеты с целью похудания	–	+
Резкое истощение соответствует	Резкому падению физических сил	Удовлетворительному состоянию
Сохранность менструального цикла	–	+
Вторичные половые признаки	Не сохранены	сохранены

Лечение при гипопитуитаризме

Основывается на следующих принципах:

1. Этиологическое лечение – по возможности, устраняется причина заболевания;

1. Заместительноелечение– возмещается гормональная недостаточность. Значительным тормозом к использованию препаратов гипофизарных гормонов является быстрое развитие рефрактерности к ним в связи с появлением антител, а также дороговизна чистых препаратов человеческих гормонов гипофиза.

В клинической практике используются преимущественно гормональные препараты периферических эндокринных желез. Терапия быстро прогрессирующей гипофизарной кахексии – синдрома Симондса – практически безуспешна. Другие формы гипопитуитаризма, своевременно диагностированные, имеют более оптимистичный прогноз, но терапия их должна быть систематической, упорной и длиться всю жизнь.

Опухоль или киста, вызывающие деструкцию гипофиза или гипоталамуса, подлежат радикальному лечению: хирургическое, лучевое, криодеструкция, введение радиоактивного итрия.

Инфекции, острые или хронические, вызывающие поражение гипоталамо-гипофизарной области, лечатся антибактериальными средствами.

Заместительная гормональная терапия начинается с препаратов коры надпочечников, половых и в последнюю очередь – тироидных гормонов.

Недостаточность коры надпочечников

Внутрь назначается Преднизолон 5-15 мг/сут, или Кортизон 25-75 мг/сут. В тяжелых случаях гипокортицизма лечение начинают с парентерального введения глюкокортикоидов – Гидрокортизона по 50-200 мг/сутки; при уменьшении симптомов гипокортицизма переходят на пероральные средства.

Минералкортикоидная недостаточность устраняется введеним 0,5% р-ра ДОКСА (дезоксикортикостеронацетат) 0,5-1,0 мл в/м ежедневно, или через день, или 1-2 раза в неделю. Или 2,5% суспензия дезоксикортикостерона триметилацетат (пролонгированный препарат с 2-х недельным сроком действия). Возможна подкожная имплантация кристалла ДОКСА, содержащего 100 мг гормона, продолжительность действия – 4-6 месяцев.

На фоне заместительной терапии кортикостероидами через 10-15 дней от ее начала к лечению добавляют кортикотропин (АКТГ) короткого или пролонгированного (24-30 часов) действия. Начинают с малых доз – 7-10 ЕД (0,3-0,5 мл), постепенно увеличивая дозу до 20 ЕД ежедневно. На курс лечения – 400-1000 ЕД. Повторные курсы через 6-12 мес.

Лучшая переносимость отмечается у синтетического кортикотропина – «Синактен-депо» для парентерального введения (1 мл –100 ЕД, 1-3 раза в неделю).

1. Заместительная терапия недостаточности половых желез

Проводится половыми гормонами в сочетании с введением гонадотропинов (гипофизарных гормонов).

У женщин искусственно воссоздается менструальный цикл:

15-20 дней эстрогены (Микрофоллин0,05 мг/день), в последующие 6 дней — гестагены (Прегнинпо 10 мг х 3 р в день, или 1-2,5%Прогестеронпо 1 мл ежедневно в/м;Туриналпо 1т х 3 р в день).

После предварительного лечения половыми гормонами и уменьшения атрофических процессов в половых органах назначают гонадотропины (желательно циклично):

первые 2 недели – Фолликулостимулирующийменопаузальный гонадотропин по 300-400 ЕД ч/з день в/м (выпуск по 500 и 1000 МЕ во флаконах);

последующие 2 недели – Лютеинизирующий(хорионический) гонадотропин по 1000-1500 ЕД в/м через день.

Для стимуляции гонадотропной функции при ее частичной или функциональной недостаточности применяют Клостильбегитпо 50-100 мг в течение 5-9 или 5-11 дней цикла.

Иногда хорионический гонадотропин добавляют к эстрогенам на 12-, 14-, 16- дни цикла, т.е. дни предполагаемой овуляции.

При синдроме Шеена с большой давностью заболевания, когда не приходится ожидать стимулирующего эффекта от гонадотропинов, используют с заместительной целью синтетические комбинированные прогрестино-эстрогенные препараты – Инфекундин, Бисекурин, Нон-овлон, Ригевидон, Тризистон. Помимо специфического влияния на половой аппарат, эти гормоны оказывают положительное трофическое и анаболитическое действие.

У мужчинс заместительной целью применяют андрогены –Метилтестостеронпо 5 мг3 р в день под язык,Тестостерон-пропионатпо 25 мг – 2-3 раза в неделю в/м или препараты пролонгированного действия:Тестенат 10% р-р по 1 мл в/м каждые 10-15 дней;Сустанон-250по 1 мл в/м 1 раз в 3-4 недели.

Заместительная терапия у молодых мужчин терапия андрогенами чередуется с введением Хориогонического гонадотропинапо 500-1000 ЕД в/м 2-3 раза в неделю, курсами по 3-4 недели.

При олигоспермии используют Клостильбегитпо 50-100 мг, курсами по 30 дней.

Тиреоидная недостаточностьлечится тиреоидными гормонами, вводимыми одновременно с кортикостероидами, поскольку усиление обменных процессов под влиянием тироидных гормонов увеличивает гипокортицизм.

Тиреоидинпо 0,025-0,5 мг ежедневно с медленным повышением до 0,1-0,2 мг/день +Трийодтиронинпо 3-5 мкг ежедневно с медленным повышением до 20-50 мкг. Контроль ЧСС! Можно использовать препараты комбинированные (Т₃+Т₄) –Тиреокомб,Тиреотом.

Назначаются витамины, высококалорийное, богатое белком питание.

Гипопитуитарная кома

Неотложная помощь при ней включает введение:

• 5% р-р глюкозы 500-1000 мл/сутки в/в;

• кортикостероидов (преднизолон) в/в, в/м в больших дозах (120-240 мг/сут) до прихода в сознание;

• сердечных и сосудистых средств.