Пигментный обмен
Билирубин образуется при распаде старых эритроцитов вретикулоэндотелиальной системе. Освобождающийся при этом изгемоглобина гем разлагается. Железо реутилизируется, а изтетрапиррольного кольца путем комплекса сложных окислительно-восстановительных реакций образуется билирубин. Другими егоисточниками являются миоглобин, цитохромы. Этот процесс происходит вклетках РЭС, в основном в печени, селезенке, костном мозге, которыевыделяют в кровь свободный или непрямой билирубин, нерастворимый вводе. За сутки распадается около 1% эритроцитов и образуется 100-250мг билирубина, 5-20% его образуется из незрелых, преждевременноразрушенных эритроцитов. Это так называемый ранний (шунтовой)билирубин.
Значительно, от 30 до 80% увеличивается доля раннего билирубинапри заболеваниях и поражениях с неэффективным эритропоэзом. Этосвинцовое отравление, железодефицитная анемия, пернициозная анемия,талассемия, эритропоэтическая порфирия, сидеробластическая анемия.
При этих заболеваниях имеет место увеличенная экскреция уробилинас калом, вследствие увеличенного общего оборота желчных пигментов, безукорочения жизни эритроцитов периферической крови. Кроме того раннийбилирубин образуется из неэритроцитарного гема, источником которогослужат, печеночные протеиды (миоглобин, каталаза, триптофанпирролаза
90
печени). Транспортируется прямой билирубин в связанной с альбуминомформе.
Обмен билирубина, В обмене билирубина печень выполняет 3функции: захват (клиренс) гепатоцитом из крови синусоида билирубина;связывание билирубина с глюкуроновой кислотой (конъюгация); выделениесвязанного (прямого) билирубина из печеночной клетки в желчныекапилляры (экскреция).
Рис. 7. Схема транспорта билирубинав печеночной клетке.
А - разрушенные эритроциты; Б -ранний билирубин; В - свободный (непрямой)билирубин. 1 - синусоид; 2 - гладкаяэндоплазматическая сеть; 3 - ядро; 4 -пластинчатый комплекс; 5 - желчный каналец; 6 ~ кишка; 7 - цитоплазматические протеины.
Непрямой (свободный) билирубин(рис.7) отделяется от альбумина вЦитоплазменной мембране, внутриклеточныепротеины (V и Z) захватывают билирубин.
Печеночная мембрана активно участвует взахвате билирубина из плазмы. Затем непрямой билирубин в клеткепереносится в мембраны гладкой эндоплазматической сети, где билирубинсвязывается с глюкуроновой кислотой. Катализатором этой реакции являетсяспецифический для билирубина фермент уридилдифосфат (УДФ) -глюкуронилтрансферраза. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотойделает его рстворимым в воде, что обеспечивает переход его в желчь,фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом,почему и называется прямым (связанным) билирубином.
Транспорт билирубина. Выделение билирубина в желчь - этоконечный этап обмена билирубина в гепатоцитах. Печень ежедневновыделяет до 300 мг билирубина и способна вылелить пигмента в 10 раз
91
больше, чем его образуется, т.е. в норме имеется значительныйфункциональный резерв для экскреции билирубина. При ненарушенномсвязывании переход билирубина из печени в желчь зависит от скоростисекреции желчи. Он переходит в желчь на билиарном полюсе гепатоцита спомощью цитоплазматических мембран, лизосом и пластинчатогокомплекса. Связанный билирубин в желчи образует макромолекулярныйсложнй коллоидный раствор (мицеллу) с холестерином, фосфолипидамии солями желчных кислот. С желчью билирубин попадает в тонкийкишечник. Кишечные бактерии восстанавливают его с образованиембесцветного уробилиногена. Из тонкого кишечника часть уробилиногенавсасывается и попадает в воротную вену и вновь поступает в печень(кишечно-печеночная циркуляция уробилиногена). В печени пигментполностью расщепляется.
Печень поглощает его не полностью, и небольшое количествоуробилиногена попадает в системную циркуляцию и выводится с мочой.Большая часть образующегося в кишечнике уробилиногена окисляется впрямой кишке до коричневого пигмента уробилина, который экскретируетсяс фекалиями.
В норме присутствующий в плазме билирубин по большей части(примерно 95%) не конъюгирован и, поскольку он связан с белками, онне фильтруется почечными клубочками и в моче здоровых людей необнаруживается. Билирубинурия отражает повышение концентрацииконъюгированного билирубина в плазме, и это всегда - признак патологии.
Частое проявление заболевания печени - желтуха, пожелтение тканейиз-за отложения билирубина. Клинически желтуха может не определятьсядо тех пор, пока концентрация билирубина в плазме не превыситверхний предел нормы более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50мкмоль/л. Гипербилирубинемия может быть результатом повышенногообразования билирубина, нарушения его метаболизма, сниженияэкскреции или сочетания этих факторов.
92
ОБМЕН ЖЕЛЕЗА, ПОРФИРИНОВ, ГЕМОПРОТЕИНОВ
Обмен железа.
В сутки в организм человека с пищей поступает около 20 г (0,36мМоль) железа, но всасывается около 10% (2 мг). При железодефицитнойанемиии оно повышается до 3 мг. Основным местом всасывания являетсятощая кишка. Всасывание определяется состоянием запасов железа ворганизме. Оно увеличивается при уменьшении резервов железа ворганизме, уменьшается когда запасы его достаточны. Но всасываниежелеза может увеличиваться независимо от его запасов в организме приусиленном эритропоэзе.
Железо лучше всасывается в двухвалентной форме, но с пищейпоступает трехвалентное железо. Под влиянием желудочного сока железоосвобождается из пищи и превращается из трехвалентного в двухвалентное.Аскорбиновая кислота облегчает всасывание железа, а содержащаяся всухих завтраках фитиковая кислота, фосфаты и оксалаты снижают еговсасывание, образуя с железом нерастворимые комплексы.
Общее содержание железа в организме 4 г (70 мМоль). Две трети еговключены в гемоглобин. 35% депонировано в печени, селезенке, костноммозге. Основное депо - печень, содержащая до 500 мг железа.Депонирующим железо белком является ферритин, транспортирующим - трансферин. Около 15% железа содержится в миоглобине. Минимальноеколичество в железосодержащих ферментах: каталазе (антиоксидант) ицитохромах - гемопротеинах, являющихся ферментами, катализирующимимногие окислительные процессы в организме. Только 0,1% железасодержится в плазме, где оно связано с транспортным белком - трансферрином, каждая молекула которого связывает два иона железа.В плазме трансферрин насыщен железом на одну треть. В тканях оннаходится в форме ферритина. Свободное железо очень токсично исвязывание его с белками делает его нетоксичным, что обеспечиваетбезопасный транспорт и хранение железа в организме. При нормальном
93
обмене железо, откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина, вреакции Перлеа не выявляется.
Здоровый человек теряет в сутки около 1 мг железа, а женщины вовремя менструации еще 15-20 мг в месяц. До 70% железа выделяется черезпищеварительный тракт, остальное — с мочой и через кожу.
Метаболизм порфиринов
Гем — железосодержащее тетропиррольное красящее вещество. Онявляется составной частью кислородсвязывающих белков и различныхкоферментов оксидоредуктаз. Почти 85% биосинтеза тема осуществляетсяв костном мозге, остальное в печени. В синтезе гема участвуютмитохондрии и цитоплазма. Начиная с реакции соединения глицина исукцинил КоА через ряд химических превращений, начинающихся вмитохондриях, продолжающихся в цитоплазме с участием ее ферментов, азатем вновь в митохондриях до образования протопорфириногена IX. Послечего посредством специального фермента феррохелатазы в молекулувключается атом двухвалентного железа. Образованный гем или феррум-протопорфирин IX включается в гемоглобин или миоглобин, где он связаннековалентно, или в цитохром, с которым связывается ковалентно.
Гемопротеины.
Гемопротеины представлены гемоглобином, миоглобином ицитохромами.
Гемоглобин - пигмент крови, переносящий кислород, содержится вэритроцитах. Он состоит из белка глобина и четырех молекул гема.Гемоглобин взрослого (НвА) содержит две пары полипептидныхцепей - альфа и бета, каждая из которых связана с одной молекулойгема. Гем в процессе транспорта обратимо связывается с кислородом.Миоглобин связывает кислород в скелетной мускулатуре,Цитохромы - ферменты, катализирующие многие окислительныепроцессы в организме.
Гемоглобин - переносчик кислорода в организме, находится в эритроците. Главная функция эритроцитов - транспорт кислорода отлегких в ткани и углекислого газа от тканей обратно в легкие. Высшиеорганизмы нуждаются для этого в специальной транспортной системе, таккак молекулярный кислород плохо растворим в воде: в 1 л плазмыкрови растворимо только около 3,2 мл кислорода. Содержащийся вэритроцитах белок гемоглобин способен связать в 70 раз больше - 220 млкислорода в литре. Содержание Нв в крови составляет 140-180 г/л у мужчини 120-160 г/л у женщин, т.е. вдвое выше по сравнению с белками плазмы (60-80 г/л). Поэтому Нв вносит наибольший вклад в образование рН-буфернойемкости крови.
При связывании кислорода с атомом железа в геме (оксигенация Нв) иотщеплении кислорода (дезоксигенация) степень окисления атома железа неменяется. Окисление двухвалентного железа до трехвалентного в геме носитслучайный характер. Окисленная форма Нв, метгемоглобин, не способнапереносить кислород. Доля метгемоглобина поддерживается ферментами(редуктаза) на низком уровне и составляет 1-2%.
В первые три месяца внутриутробной жизни образуетсяэмбриональные Нв. Затем до рождения доминирует фетальный Нв (НвF),который постепенно заменяется на первом месяце жизни на НвА.Эмбриональный и фетальный Нв обладают более высоким сродством ккислороду по сравнению с НвА, так как они должны переносить кислород изсистемы материнского кровообращения.
ОБМЕН МЕДИЗа сутки с пищей поступает 2-3 г меди. Она всасывается в
кишечнике и поступает в печень. 80-90% меди связывается cобразующимся в печени церулоплазмином. Частично входит в составнекоторых других ферментов: супероксиддисмутазы,
цитохромоксидазы. Незначительная часть может находиться в связи с
95
белком (купропротеиды) в печени, в плазме крови в виде лабильногокомплекса с альбумином и выводится с мочой.
Церулоплазмин является основным переносчиком меди в кровь, откудаон избирательно захватывается нуждающимися в нем органами,Выделяется медь в основном с желчью.
Помимо высокой оксидазной и антиоксидантной активностицерулоплазмин выступает катализатором при образовании гема,способствуя переходу неактивного, несвязывающего кислородтрехвалентного железа в активное двухвалентное железо. То естьпринимает большое участие в процессах кроветворения — в образованиигемоглобина.
УЧАСТИЕ ПЕЧЕНИ В ЭНЕРГООБМЕНЕПечень стоит на пути движения веществ из пищеварительноготракта в общий кровоток, что позволяет этому органу регулировать вкрови концентрацию метаболитов, прежде всего глюкозы, липидов,аминокислот. Печень поглощает большое количество глюкозы,превращая ее в гликоген. Это обеспечивает запасание энергетическогоматериала, способного отдать организму 400 кКал. В присутствиикислорода большинство клеток организма получают энергию за счетполного окисления питательных веществ (углеводов, аминокислот,липидов). При этом часть энергии сохраняется. Наиболее важной формойсохранения химической энергии в клетке является нуклеотидныйкофермент - аденозинтрифосфат (АТФ). Он образуется за счетокислительного фосфорилирования (АДФ + фосфат), с расходованиемэнергии (эндоэргическая реакция), тогда как на расщепление АТФ на АДФи фосфат высвобождается энергия (высоко экзоэргическая реакция).
Рис.8 Запасание и использование энергии в животном организмеэнергия, высвобождающаяся при окислении мономеров (аминокислот,моносахаров, жирных кислот и глицерола), используется на синтез АТФ изАДФ и Н3Р04, а запасенная в АТФ энергия затрачивается на выполнение всехвидов работ, свойственных животному организму (механическойхимической, осмотической и электрической) (цит. По Бышовскому А.Ш.Терсеневу О.А., 1994).
Рис. 9 Реакция высвобождения энергии
Высвобождение энергии происходит при взаимодействии АТФ с ионом+НОН (рис. 9)
Менее активно образуется АТФ при анаэробном гликолизе. Прианаэробном разрушении глюкозы образуется лактат и незначительная частьэнергии идет на синтез АТФ но это дает возможность клетке длясуществования в условиях недостатка или отсутствия кислорода. При
97
аэробном гликолизе окисление одной молекулы глюкозы сопровождаетсясинтезом 32 молекул АТФ.
Значительным источником энергии являются жирные кислоты. Ввиде ацил-карнитина они попадают в митохондриальный матрикс. гдеподвергаются бета-окислению с образованием ацил-КоА. В результатепоследующих реакций деградации жирной кислоты синтезируется 106молекул АТФ. что соответствует свободной энергии 3300 кДж/моль. чтозначительно выше в сравнении с распадом глюкозы.
Поэтому жиры представляют собой очень выгодную форму сохраненияэнергии.
При недостаточном энергообеспечении (сахарный диабет,интенсивные энергозатраты, не восполняемые за счет поступления глюкозыизвне, голодание) в печени ускоряются процессы распада жирныхкислот, сопровождающиеся интенсификацией кетогенеза. Источникжирных кислот — липолиз в жировых депо. Кетоновые тела, в основном,ацетоацетат, служат источником энергии для других тканей, преждевсего для мышц, мозга. При достаточном энергообеспечении организма
жирные кислоты используются для синтеза в печени триацилглицеридов,
фосфолипидов, которые активнее включаются в транспортные формы
ЛИПИДОВ.
Свои энергетические потребности печень обеспечивает главнымобразом за счет кетокислот, образующихся при дезаминировании ипереаминировании аминокислот. Использовать в качестве энергетическогоматериала ацетоацетат печень не может, т.к. отсутствуеттрансфераза, обеспечивающая образование его активной формы -ацетоацктил-КоА.
По мнению Л. Страйр печень, не используя в качестве источникаэнергии ацетоацетат является «альтруистическим органом».
99