Свойства химических синапсов

1. Односторонняя проводимость — одно из важнейших свойств химического синапса. Асимметрия — морфологическая и функциональная — является предпосылкой для суще­ствования односторонней проводимости.

2. Наличие синаптической задержки: для того, чтобы в ответ на генерацию ПД в области пресинапса выделился медиатор и произошло изменение постсинаптического потенциала (ВПСП или ТПСП), требуется определенное время (синаптическая задержка). В среднем оно равно 0,2—0,5 мс. Это очень короткий промежуток времени, но когда речь идет о ре­флекторных дугах (нейронных сетях), состоящих из множества нейронов и синаптических связей, это латентное время суммируется и превращается в ощутимую величину — 300— 500 мс. В ситуациях, встречающихся на автомобильных дорогах, это время оборачивается трагедией для водителя или пешехода.

3. Благодаря синаптическому процессу нервная клетка, управляющая данным постси-наптическим элементом (эффектором), может оказывать возбуждающее воздействие или, наоборот, тормозное (это определяется конкретным синапсом).

4. В синапсах существует явление отрицательной обратной связи — антидромный эф­фект. Речь идет о том, что выделяемый в синаптическую щель медиатор может регулиро­вать выделение следующей порции медиатора из этого же пресинаптического элемента пу­тем воздействия на специфические рецепторы пресинаптической мембраны. Так, известно, что в адренергичсских синапсах имеются альфа2-адренорецепторы, взаимодействие с кото­рыми (норадреналин связывается с ними) приводит к снижению выделения порции норадреналина при поступлении очередного сигнала к синапсу. На пресинаптической мембране обнаруживаются рецепторы и к другим веществам.

5. Эффективность передачи в синапсе зависит от интервала следования сигналов через синапс. Если этот интервал до некоторых пор уменьшать (учащать подачу импульса по аксону), то на каждый последующий ПД ответ постсинаптической мембраны (величина ВПСП или ТПСП) будет возрастать (до некоторого предела). Это явление облегчает передачу в синапсе, усиливает ответ постсинаптического элемента (объекта управления) на очередной раздражитель; оно получило название «облегчение» или «потенциация». В основе его лежит накопление кальция внутри пресинапса. Если частота следования сигнала через синапс очень большая, то из-за того, что медиатор не успевает разрушиться или удалиться в синаптической щели, возникает стойкая деполяризация или католическая депрессия — снижение эффективности синаптической передачи. Это явление называется депрессией. Если через синапс проходит много импульсов, то в конечном итоге постсинаптическая мембрана может уменьшить ответ на выделение очередной порции медиатора. Это называется явлением десенситизации — утратой чувствительности. В определенной мере десенситизация - ответ на процесс рефрактерности (утрата возбудимости). Синапсы подвержены процессу старения. Возможно, что в основе утомления (временного падения функциональных возможностей синапса) лежат: а) истощение запасов медиатора, б) затруднение выделения медиатора, в) явление десенситизации. Т. о., утомление — это интегральный показатель.

НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЙ (МИОНЕВРАЛЬНЫЙ) СИНАПС

Изучен наиболее полно. Для него характерно наличие большого числа изгибов на пре-синаптической и, особенно, на постсинаптической мембране. Благодаря этому возрастает

29

площадь контакта пресинапса с постсинапсом, что увеличивает вероятность взаимодейст­вия. Пресинапс заполнен везикулами ацетилхолина (АХ). Примерно каждый из них содер­жит до 1000—10000 молекул АХ. В основном везикулы расположены в определенных мес­тах пресинапса — около так называемых активных зон. В норме везикулы не подходят близко к пресинаптической мембране, вероятно, из-за того, что имеют такой же заряд, как и преси-напс, хотя возможно и наличие жесткой структуры, которая удерживает везикулы в подве­шенном состоянии. Постсинаптическая мембрана представлена в виде гребешков. Они сле­дуют с интервалом примерно в 1 мкм. На вершине гребешка концентрация холинорецепто-ров достигает максимальных значений (примерно 20000 рецепторов на 1 мкм²), а в устьях — т. е. в глубине — около 1000 рецепторов. Во внесинаптической зоне концентрация холи-норецепторов меньше — порядка 50 на 1 мкм². В синаптической щели расположен гликокаликс — волокна, которые выполняют опорную функцию (связь механическая). Здесь рас­положена ацетилхолинэстераза (АХЭ), способная расщеплять ацетилхолин со скоростью 1 молекула/мс.

Холинорецепторы нервно-мышечного синапса относятся к Н-ХР (никотинчувствительный холинорецептор), т. е. к рецептору, который помимо ацетилхолина способен возбуж­даться и под влиянием никотина. Его молекулярная масса, определенная с помощью мето­дики связывания рецептора бунгаротоксином (яд полосатой крайоты — вид змеи), равна 250.000. Молекула рецептора состоит из 5 субьединиц — 2 альфа, бета, гамма и дельта. Узнающая субъединица — это альфа. Внутри рецептора (его внешний вид -— гриб) прохо­дит ионный канал, пропускающий натрий. При взаимодействии АХ с ХР вследствие конформационных изменений меняется состояние канала — он становится доступным для ио­нов натрия, что порождает вход их внутрь мышечного волокна в месте постсинаптической мембраны и, как результат, вызывает деполяризацию. В отличие от других синапсов, этот вид деполяризации получил название потенциала концевой пластинки (ПКП).

В условиях покоя, когда пресинаптическая мембрана не деполяризована, способность везикул выходить из пресинапса почти отсутствует. Однако с интервалом примерно в 1 с спонтанно одна из везикул открывается в синаптическую щель и выбрасывает квант медиа­тора. Этот вид активности получил название «миниатюрный потенциал концевой пластин­ки». Наличие МПКП свидетельствует о квантовой природе выделения медиатора.

Когда к пресинапсу приходит потенциал действия, он вызывает значительную деполя­ризацию мембраны. Это приводит к тому, что кальций извне поступает внутрь пресинапса и, вероятно, подобно ситуации в мышцах, вызывает сокращение структур синапса (актиноподобных волокон), в результате чего везикулы близко подходят к пресинаптической мем­бране и происходит экзоцитоз — выброс порции АХ. Если заблокировать кальциевые кана­лы, то процесс передачи возбуждения в синапсе прекращается. В целом, на 1 ПД выделяет­ся 100 (синапсы лягушки) или 200—300 (синапсы млекопитающих) везикул (квантов) меди­атора и в результате генерируется достаточно мощный постсинаптический потенциал (по­тенциал концевой пластинки), который достигает критического уровня деполяризации, вызывая генерацию полноценного потенциала действия, способного распространяться по обе стороны от постсинаптической области во внесинаптические ареалы. Вышедший в си­наптическую щель ацетилхолин мгновенно разрушается ацетилхолинэстеразой (АХЭ), превращаясь в холин (он вновь захватывается для последующего синтеза) и ацетат.

Как и все синапсы, нервно-мышечный синапс подвергается фармакологической модифи­кации: можно блокировать проведение ПД по пресинаптическому элементу (новокаином), блокировать высвобождение медиатора, например, за счет удаления из среды ионов каль­ция или добавления ионов марганца, или при помощи ботулинического токсина, можно заблокировать синтез АХ, угнетая захват холина. Наконец, что в практическом отношении чрезвычайно важно, можно блокировать сами рецепторы и, тем самым, полностью прекра­тить передачу возбуждения в синапсе. Это можно сделать, используя такие вещества, кото­рые при высоких концентрациях способны вытеснять ацетилхолин с ХР. Этим свойством обладают кураре и курареподобные вещества (д-тубокурарин, диплацин и т. д.). Эта про-

30

цедура находит широкое применение в хирургии. Существует также возможность управления активностью ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Если ее активность уменьшить до определенной степени, то это будет способствовать накоплению АХ в синаптической щели. Такая ситуация при определенной патологии (миастения гравис, когда количество выбрасываемого медиатора резко снижено) является благоприятной. Если инактивация АХЭ достигает значительной величины, то это сопровождается развитием стойкой деполяризации в области синапса и приводит к блокаде проведения возбуждения через мионевральный синапс. В конечном итоге это может привести к гибели организма. На этом явлении основано применение ФОС (фосфороорганических соединений) в качестве отравляющих веществ (0В) и в качестве инсектицидов (дихлофос, хлорофос и т.д.). .^

ПРОЧИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Вголовном и спинном моз­ге (центральные синапсы), в ве­гетативной нервной системе (ганглии, периферия) широко представлены холинергические синапсы: медиатором во всех этих синапсах является ацетилхолин. Фармакологически было показано, что в одних структурах ХР активизируют­ся помимо АХ, также и нико­тином, другие же рецепторы кроме ацетилхолина способ­ные активироваться мускарином (алкалоид ряда грибов, 'В том числе мухомора). В связи с этим все холинорецепторы разделены на 2 основных клас­са: Н-ХР и М-ХР. Каждый из классов также неоднороден. В частности, Н-холинорецепторы: в одних случаях (нервно-мышечный синапс) они блоки­руются курареподобными ве­ществами, в других (синапсы головного мозга, синапсы сим­патической и парасимпатичес­кой систем) — они не реагиру­ют на курареподобные вещест­ва, но блокируются под влияни­ем бензогексония и ему подоб­ных веществ (ганглиоблокаторы). Все М-ХР блокируются атропином (алкалоид белла­донны или красавки обыкновен­ной). Эти рецепторы имеются в центральных холинергических синапсах, а также в окон­чаниях постганглионарных па­расимпатических волокон.

31

В целом, синапсы на этом основании можно делить на н-холинергические и м-холи-нергические.

В отличие от н-холинергических синапсов, в м-холинергических синапсах может иметь место не только возбуждение, но и торможение. Судя по конечному эффекту, часть м-холи­нергических синапсов является возбуждающими (ГМК желудочно-кишечного тракта и брон­хов), а часть — тормозными синапсами, например, в сердечной мышце.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Они локализуются в головном мозге, а также в симпатической нервной системе — в окончаниях постганглионарных волокон. Они осуществляют возбуждение (сердечная мыш­ца) или, наоборот, торможение (ГМК желудочно-кишечного тракта и бронхов). Во всех этих синапсах медиатором является НА — норадреналин (правильнее было бы их назвать норадренергическими). Он синтезируется в синапсе из тирозина (последовательно: ДОФА — дофамин — норадреналин — адреналин). Выделение НА происходит в результате появ­ления в области пресинапса потенциала действия. Ионы кальция тоже причастны к выделе­нию очередной порции квантов НА. Судьба НА такова: до 80% его подвергается обратному возвращению в пресинапс (нейрональный захват), часть — захватывается эффекторной клет­кой (экстранейрональный захват), часть — диффундирует в кровеносные сосуды, часть — подвергается расщеплению моноаминоксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).

Эффект выделения НА зависит от того, какой вид рецептора находится на постсинапти-ческой мембране. Различают 4 вида рецепторов — все они называются адренорецепторами. Их делят на класс альфа-АР (внутри — две популяции; альфа-1 и альфа-2) и бета-АР (соот­ветственно бета-1 и бета-2). В каждом синапсе, вероятно, есть эти все 4 вида рецепторов, но доминирует всегда какой-то один из них. Считается, что при взаимодействии НА с альфа-1-АР происходит деполяризация постсинаптической мембраны (образуется ВПСП) и возбуж­дение эффектора. Альфа-1-АР обычно много в ГМК сосудов кожи и желудочно-кишечного тракта, в нейронах головного мозга. Альфа-2-АР много на пресинаптической мембране адренергического синапса, благодаря чему НА оказывает тормозной антидромный эффект (тормозит выделение очередной порции НА из синапса). Бета-1-адренорецепторы в основ­ном представлены в миокарде, благодаря чему НА вызывает активизацию этих структур. Бета-2-адренорецепторы в основном расположены в ГМК сосудов скелетных мышц, коронаров, в ГМК бронхов, матки; при их активации возникает торможение активности соответ­ствующих структур.

Подобно другим синапсам, адренергическиё подвержены фармакологической модуля­ции. Можно регулировать синтез НА, нарушать депонирование его в везикулах (резерпин, октадин), угнетать активность МАО (ипразид), КОМТ (пирогалол), усиливать выделение НА (эфедрин), ингибировать выделение (октадин, орнид) и захват НА (резерпин, кокаин). Наконец, можно избирательно блокировать передачу возбуждения в адренергических си­напсах, используя соответственно альфа-адреноблокаторы (фентоламин), бета-блокаторы (обзидан) или селективные блокаторы (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2 — адреноблокаторы). Недавно нами (Циркин В. И. и соавт., 1994—1997) выявлено наличие в крови эндоген­ных адреномодуляторов, изменяющих эффективность адренергического взаимодействия.

ВНУТРИЦЕНТРАЛЬНЫЕ СИНАПСЫ

Химические синапсы мозга представлены двумя основными видами — возбуждающими и тормозными (тормозящими). Одна из главных особенностей синапсов мозга — это оби­лие синаптических связей на одном и том же нейроне (с одним нейроном могут контактиро­вать нескольких тысяч аксонов). При этом нейрон (или его отростки) одновременно по-

32

лучает и возбуждающие сигналы, и тормозящие, т. е. оба вида синапсов могут функциони­ровать одновременно. Поэтому конечный результат представляет собой результирующую этих процессов — преобладание возбуждающих воздействий над тормозными приводит к возбуждению, и наоборот. Один и тот же нейрон может получать возбуждающие воздейст­вия через различные синапсы (адренергические, серотонинергические и т. п.), его плазма­тическая мембрана должна иметь набор соответствующих хеморецепторов. Нейрон может находиться в состоянии покоя, возбуждения или торможения. Во многом это определяется состоянием мембраны на аксонном холмике. Это место интеграции всех входов нейрона. Именно здесь может происходить суммация возбуждающих или, наоборот, тормозных вли-^> яний. Например, каждый возбуждающий синапс вызывает подпороговые изменения мемб­ранного потенциала, недостаточные для генерации ПД (ВПСП не достигает критического уровня деполяризации). Если одновременно возбуждаются два входа (через 2 синапса идет возбуждение нейрона), то их воздействия могут суммироваться на нейроне и ВПСП будет способен вызывать генерацию ПД.

В мозге имеется ряд медиаторов, вызывающих возбуждение нейрона: норадреналин (его продуцируют адренергические нейроны), дофамин (дофаминергические нейроны), серото-нин, пептиды (пептидергические), глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т. д. Во всех этих случаях выделяющийся медиатор взаимодействует со специфическим рецепто­ром, в результате чего меняется проницаемость для ионов натрия, калия или хлора, и в итоге развивается деполяризация (ВПСП). Если она достигает критического уровня депо­ляризации, то возникает ПД (возбуждение нейрона).

Тормозные синапсы образованы специальными тормозными нейронами (точнее, их ак­сонами). Медиатором могут быть глицин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и ряд других веществ. Обычно глицин вырабатывается в синапсах, с помощью которых осуще­ствляется постсинаптическое торможение. При взаимодействии глицина как медиатора с глициновыми рецепторами нейрона возникает гиперполяризация нейрона (ТПСП) и, как следствие, — снижение возбудимости нейрона вплоть до полной его рефрактерности. В результате этого возбуждающие воздействия, оказываемые через другие аксоны, стано­вятся малоэффективными или неэффективными. Нейрон выключается из работы полностью.

Пресинаптическое торможение осуществляется, вероятнее всего, с участием ГАМК. Принцип таков: тормозной ГАМК-ергический нейрон направляет свой аксон к аксону, по которому идет возбуждающее воздействие от одного нейрона (N 1, к примеру) ко второму (N 2). В месте контакта, который расположен недалеко от синаптической связи аксона ней­рона N 1 с нейроном N 2, выделяется ГАМК, которая взаимодействует с ГАМК-ергическими рецепторами, и в результате происходит стойкая деполяризация, которая приводит к развитию католической депрессии. Этого вполне достаточно, чтобы блокировать проведе­ние возбуждения по аксону от нейрона N 1 к нейрону N 2. Ситуация напоминает действие новокаина.

Пресинаптическое торможение, в отличие от постсинаптического, не выключает из ра­боты сразу весь нейрон, а лишь выключает отдельный вход, т. е. это более «тонкий» инстру­мент торможения, чем постсинаптическое. Оно позволяет «изъять» ненужную информа­цию, не допустить ее к данному нейрону.

Эффект глицина блокируется стрихнином, а эффект ГАМК блокируется бикукулином или пиротоксином.