III. Учебно-материальное обеспечение Литература

а) обязательная

• Фармацевтическая химия : Учеб. пособие : в 2 ч. / В. Г. Беликов. – М. : МЕДпресс-информ, 2008. – 616с.

• Беликов В.Г. Лабораторные работы по фармацевтической химии.  М.:

Высш. шк., 1989.  375 с.

• Фармацевтическая химия : Учеб. пособие / под ред. А. П. Арзамасцева. – 2-е изд., испр. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 635с.

• Государственная фармакопея СССР. Изд. XI.  М.: Медицина, 1987. 

Вып. 1.  334 с.

• Государственная фармакопея Российской федерации XII изд.ч.1.- М, 2007.

• Харитонов ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). В 2 кн. Кн.2. Количественный анализ. Физико-химические (инструментальные) методы анализа.  м.: Высш. Шк., 2005.  559 с.

• Анализ лекарственных веществ по функциональным группам : Учебное пособие / В. В. Дудко, Л. А. Тихонова. – Томск: Изд-во НТЛ, 2002. – 135с.

б) дополнительная

• Лекции по органической и фармацевтической химии, соответствующие теме занятия

• Фармакопейные статьи на ЛВ.

Субстанции лекарственных веществ для анализа по данной теме из

фонда кафедры.

Реактивы, растворы, растворители для проведения испытаний на подлинность и количественное содержание предложенных ЛВ.

Оборудование: весы ручные и электронные, разновес, спиртовки, плитки, водяная баня, пробирки, фарфоровые чашки, глазные пипетки, тигли, щипцы тигельные, предметные стекла, мерные цилиндры или пробирки на 10 мл, колбы мерные и для титрования.

IV. Методические указания студентам по подготовке к занятию

При подготовке к занятиям необходимо ответить на вопросы для самостоятельной подготовки; ознакомиться с рекомендуемой литературой, обратив особое внимание на материал, который нашел отражение в вопросах для подготовки; решить ситуационные задачи.

При реализации лабораторных работ необходимо дополнительно изучить методики анализа(см. методические указания),ФС предложенных лекарственных веществ и уметь провести на них соответствующие испытания на подлинность и количественное определение .

Цели занятия:

1. Изучить теоретические основы вышеуказанных соединений.

2. Провести качественные реакции:общие и специфические на фенолы, ароматические и фенолокислоты, сложные эфиры, амиды.

5. Разобрать общие методы количественного определения фенолов, ароматических и фенолокислот, сложных эфиров, амидов.

6. Провести количественное определение указанных препаратов броматометрическим, йодиметрическим, йодхлорометрическим, алкали-, ацидиметрическим методами .

ВОРОСЫ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ ПОДГОТОВКИ

1. Какие соединения называются фенолами?

2. Укажите классификацию фенолов.

3. Напишите структурные формулы, дайте латинские и химические названия фенола, тимола, резорцина.

4. Поясните электронное строение фенолов. Дайте характеристику их физико-химических свойств.

5. Покажите кислотный характер фенолов. Какими реакциями можно подтвердить кислотный характер фенолов. Напишите уравнения реакций для одноатомных и двухатомных фенолов. От чего зависит окраска комплексных солей фенолов с железа(111) хлоридом и все ли соединения, имеющие фенольный гидроксил дают эту реакцию?

6. Почему фенолы легко окисляются? Напишите уравнения реакций окисления фенолов с раствором хлорамина или хлорной извести в присутствии аммиака и как называется продукт окисления. Какие соединения не окисляются в этих условиях?

7. Напишите уравнения химических реакций фенолов, обусловленные реакцией электрофильного замещения ароматического ядра (галогенирования: бромирование, йодирование, йодхлорометрирование;

нитрования, нитрозирования (реакция Либермана), азосочетания; конденсации и окисления с альдегидами.

8. Обоснуйте и напишите уравнения специфических химических реакций, подтверждения подлинности фенола, тимола, резорцина.

9. Напишите уравнения химических реакций методов количественного определения фенолов, фенолокислот: броматометрия (прямой и обратный методы), йодометрия, йодхлорометрия (для препаратов: фенол, тимол, резорцин, натрия салицилат), рассчитайте их молярные массы эквивалентов, титры. Напишите формулы расчета массовой доли указанных лекарственных веществ (в процентах) с учетом и без учета контрольного опыта.

10. Какие требования предъявляются к условиям хранения фенолов, и что происходит с ними при несоблюдении этих условий? Каким образом можно доказать непригодность препарата?

11. Какое медицинское применение имеют фенолы?

12. Какие соединения относятся к ароматическим кислотам и фенолокислотам? Напишите их структурные формулы. Приведите латинские и химические названия. Укажите функциональные группы.

13. Укажите внешний вид препаратов ароматических кислот и фенолокислот, свяжите физико-химические свойства с возможными изменениями в процессе хранения препаратов и их лекарственных форм.

14.Укажите условия хранения препаратов : кислота бензойная, натрия бензоат, кислота салициловая, натрия салицилат. Какие факторы оказывают дестабилизирующее влияние?

15.Укажите применение в медицинской практике, форму выпуска кислоты бензойной, натрия бензоата, кислоты салициловой, натрия салицилата.

16. Свяжите строение препаратов ароматических кислот и фенолокислот с растворимостью в воде, органических растворителях, действием кислот и щелочей.

17. К заменителям какого рода относятся карбоксильная и гидроксильная группы и какие типы реакций могут протекать (натрия бензоат и салицилат, салициловая кислота)? Напишите уравнения реакций.

18. Какие методы количественного определения могут быть использованы для соединений, содержащих карбоксильную группу, для соединений, содержащих карбоксильную и гидроксильную группы? Напишите уравнения химических реакций для кислоты салициловой, натрия бензоата и салицилата. Укажите фактор эквивалентности, молярную массу эквивалента, титр и расчетную формулу определения массовой доли веществ (в процентах) в указанных препаратах.

19. Какие препараты относятся к сложным эфирам. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия? Укажите функциональные группы.

20. На чем основаны реакции идентификации и количественного определения кислоты ацетилсалициловой и фенилсалицилата? Напишите уравнения химических реакций подлинности и количественного определения. Укажите фактор эквивалентности, молярную массу эквивалента, титр и расчетную формулу определения массовой доли веществ (в процентах) в указанных препаратах.

21. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия амидов салициловой кислоты.

22. Укажите особенности строения, физические, химические свойства оксофенамида, салициламида. Напишите уравнения химических реакций.

23. Приведите методы идентификации и количественного определения оксофенамида и салициламида. Напишите уравнения реакций, фактор эквивалентности, молярную массу эквивалента, титр и расчетную формулу определения массовой доли веществ (в процентах) в указанных препаратах.

24.Поясните возможность применения гидроксамовой пробы для идентификации и количественного определения (ФЭК) кислоты ацетилсалициловой, фенилсалицилата, оксофенамида и салициламида?

Напишите уравнения реакций, и расчетную формулу определения массовой доли веществ (в процентах) в указанных препаратах.

25. Укажите область применения в медицине оксофенамида и салициламида.

Ситуационные задачи:

1.С помощью каких растворителей можно различить кислоту салициловую, ее натриевую соль, эфир с уксусной кислотой?

2.Как подтвердить, что препарат « ... очень мало растворим в воде и спирте 95 %, легко растворим в раствора едких щелочей » ( ГФ ХI, вып. 1, с. 175 ).

3.Обоснуйте методику определения подлинности кислоты ацетилсалициловой: 0,2 г препарата помещают в фарфоровую чашку, добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают и добавляют 1 - 2 капли воды; ощущается запах уксусной кислоты. Затем добавляют 1-2 капли формалина, появляется розовое окрашивание. Напишите уравнения реакций

4.Обоснуйте методику определения подлинности натрия бензоата: К 2 мл нейтрального раствора ( 0,01 - 0,02 г бензоат - иона ) прибавляют 0,2 мл раствора хлорида железа (III ); появляется осадок розовато - желтого цвета. Напишите уравнения реакции.

5.В ГФ ХII при определении подлинности кислоты ацетилсалициловой указано: «Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,007 % раствора субстанции в хлороформе в области от 260 до 350 нм должен иметь максимум при 278 нм.

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001 % раствора субстанции в 0,1 М растворе серной кислоты в области от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 228 нм и 276 нм и минимум 257 нм». ).

Нарисуйте соответствующие описанию УФ - спектры.

6.Ультрафиолетовый спектр 0,003 % раствора резорцина в смеси спирт этиловый 95 % - вода (1:2) в области от 250 до 350 нм имеет максимум поглощения при 275 + 2 нм. Допускается наличие плеча от 278 до 280 нм.

Нарисуйте соответствующие описанию УФ – спектр.

7.Поясните определение количественного содержания примеси салициловой кислоты свободной, основанное на её взаимодействии с железоаммониевыми квасцами в препарате “ Кислота ацетилсалициловая” согласно указанию ГФ ХI I(напишите уравнение химической реакции, общую формулу содержания салициловой кислоты свободной в субстанции в процентах):

Салициловая кислота свободная. Испытуемый раствор. Около 0,3 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 10 мл спирта 96 %, прибавляют 1 мл 0,2 % раствора квасцов железоаммониевых, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 0,06 г (точная навеска) салициловой кислоты (стандарт ВP или аналогичного качества) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в спирте 96 %, доводят объем раствора спиртом 96 % до метки и перемешивают. К 1 мл полученного раствора прибавляют 39 мл спирта 96 %, 4 мл 0,2 % раствора железоаммониевых квасцов и количественно разбавляют водой до 100 мл.

Используют свежеприготовленные растворы.

Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 520 нм в кювете с толщиной слоя 50 мм.

Содержание салициловой кислоты свободной в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

А₁ × а₀ × 0,25

Х = ————————,

А₀ × a₁

где: А₁ - оптическая плотность испытуемого раствора;

А₀ - оптическая плотность стандартного раствора;

а₁ - навеска субстанции, в граммах;

а₀ - навеска салициловой кислоты стандарта, в граммах.

Содержание салициловой кислоты свободной должно быть не более 0,05 %.

8.Поясните определение посторонних примесей в препарате

“ Кислота ацетилсалициловая ”согласно указанию ГФХII (приготовление анализируемых растворов, термин «разрешение между пиками», подбор времени регистрации). Нарисуйте хроматограммы и проведите их анализ.

Посторонние примеси. Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения. 0,05 г салициловой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ) и доводят объем раствора ПФ до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г салициловой кислоты (стандарт ВP или аналогичного качества) растворяют в 10 мл ПФ. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 0,2 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	-	15 × 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (С18), 5 мкм;
ПФ	-	фосфорная кислота концентрированная – ацетонитрил – вода (1:200:300);
Скорость потока	-	1,0 мл/мин;
Детектор	-	спектрофотометрический, 237 нм.
Объем пробы	-	10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Разрешение меду пиками ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты должно быть не менее 6.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания пика ацетилсалициловой кислоты.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора

сравнения (не более 0,1 %); суммарная площадь пиков примесей должна быть не более двух с половиной кратной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25 %).

9.Поясните определение посторонних примесей в препарате

«Резорцин». Нарисуйте хроматограмму и проведите её анализ.

Посторонние примеси. 0,1 г препарата растворяют в 5 мл спир­та метилового (испытуемый раствор). 0,005 мл (100 мкг) испытуемого раствора наносят на линию старта пластинки Силуфол, размером 5x15 см. Рядом наносят 0,005 мл (0,3 мкг) раствора свидетеля. Пластинку с на­несенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 минут, а затем помещают в камеру со смесью растворителей гексан-этилацетат (60:40) , и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителя дой­дет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до исчезновения запаха растворителей и проявляют в парах йода. На хроматограмме испытуемого препарата выше пятна резорцина возможно наличие постороннего пятна неидентифицированной примеси, которое по величине и интенсивности окраски не должно превышать пятна свидетеля (посторонней примеси не более 0,3% в препарате).

Примечание. Приготовление раствора свидетеля.

0,006 г резорцина (точная навеска) растворяют в 100 мл спирта метилового. Срок годности раствора 5 дней.

10.На нейтрализацию натрия салицилата необходимо затратить 5 мл 0,1моль/л раствора хлористоводородной кислоты. Рассчитайте, какую точную массу лекарственного вещества необходимо взять для анализа.

М.м. натрия салицилата – 160,11.

Рассчитайте, сколько мл 0,5моль/л раствора кислоты хлористоводородной должно пойти на титрование 0,9856г натрия салицилата при его ацидиметрическом определении количественного содержании.

11.Рассчитайте, сколько мл 0,1моль/л раствора калия бромата пойдёт при количественном определении тимола броматометрическим методом. Точная масса тимола равна 0,4987 г, М.м. тимола-150,22.

12.Количественное определение препарата “Кислота ацетилсалициловая ” по ГФ ХII проводят следующим образом:

Около 0,5 г субстанции (точная навеска) растворяют в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину и охлажденного до температуры 8-10 ºС спирта 96 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розового окрашивания (индикатор - 0,1 мл 1 % раствора фенолфталеина).

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 м г С₉Н₈O_4,

которой должно быть не менее 99,5% .

Дайте обоснование данному методу количественного определения. Напишите уравнение реакции. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр и массовую долю препарата в процентах ( навеска анализируемого порошка 0,5021 г, молярная масса кислоты ацетилсалициловой 180,15, объем раствора натрия гидроксида, пошедший на титрование 26,3 мл ). На основе полученных данных сделайте заключение о соответствии исследуемого образца требованиям ОФС 42-0220-07.

13.Количественное определение кислоты салициловой по фармакопейной статье проводят следующим образом: Около 0,25 г препарата (точная масса ) растворяют в 15 мл нейтрализованного по фенолфталеину этанола и титруют с тем же индикатором 0,1 моль/л раствором едкого натра до розового окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора едкого натра соответствует 0,01381 г кислоты салициловой, которой в препарате должно быть не менее 99,5 %.

Дайте обоснование метода, приведите уравнение реакции, фактор экви-валентности, молярную массу эквивалента, титр и расчетную формулу определения массовой доли вещества (в процентах) в препарате.