Нейтрофилы. Развитие и кинетика. Структурно-функциональные особенности. Врожденные и приобретенные дефекты.

Нейтрофильные гранулоциты представляют собой самую большую группу циркулирующих лейкоцитов. На их долю приходится 65% от общего числа лейкоцитов. В связи с наличием характерного сегментированного ядра нейтрофил называют полиморфно-ядерным лейкоцитом (полиморфонуклеар).

Единственным местом продукции нейтрофилов является костный мозг. Ранние деления, в результате которых полипотентные предшественники становятся коммитированными в отношении определенных ростков, регулируются ГМ-КСФ, фактором Стила и ИЛ-З. Нейтропоэз на заключительных стадиях индуцирует Г-КСФ.

В костном мозге выделяют митотический пул клеток, который состоит из коммитированных миелоидных предшественников КОЕ-ГМ, КОЕ-Г и нейтрофильных предшественников (миелобласт, промиелоцит, миелоцит). Эти клетки способны к митотическому делению. Метамиелоциты, палочкоядерные (п/я) и сегментированные (с/я) нейтрофилы не способны к размножению, но в них завершается процесс дифференцировки, приобретение функциональной зрелости.

Общий жизненный цикл нейтрофилов, начиная с предшественников до гибели, составляет около 14 дней. Прохождение митотических стадий осуществляется за 5-7 дней. Перед поступлением в кровь зрелые нейтрофилы проводят до 5 дней в синусах костного мозга, составляя так называемый костномозговой резерв (по численности в 10-20 раз превосходит количество нейтрофилов в сосудистом русле).

Время пребывания в крови составляет 10 часов. Внутрисосудистый компартмент нейтрофильного пула делится на 2 популяции: циркулирующий и маргинальный (пристеночный), прилипающий к эндотелиальной поверхности микрососудистого русла. Эти так называемые пристеночные клетки (иначе, краевой резерв) представляют собой запасной пул зрелых клеток, которые могут быть переведены в циркулирующий пул в случае инфекции, воспаления, а также посредством введения -адренергических препаратов, норадреналина, адреналина, которые обусловливают снижение адгезивности нейтрофилов.

Маргинальный и циркулирующий пулы взаимообмениваемы, соотношение их приближается к единице.

Таким образом, существование костномозгового резерва, краевого резерва позволяет нейтрофилам обладать уникальной способностью к увеличению своей численности, когда это необходимо организму, как за счет расширения пула пролиферирующих, так и за счет “рекрутирования” зрелых клеток. Эта особенность и лежит в основе перераспределительного механизма развития лейкоцитозов.

Уйдя из крови в ткани, нейтрофилы продолжают там жить в течение 1-2 дней. Обратно из тканей в кровоток нейтрофилы не поступают Основное место их гибели – печень и селезенка.

Нейтрофилы, являясь высокоспециализированными клетками, мигрируют в очаг инфекции, где распознают, захватывают и уничтожают бактерии. Они несут “сторожевую” (цензорную) функцию, перманентно контролируя гомеостаз; в случае его нарушения – нацелены на ускоренное восстановление гомеостаза. Осуществление этой функции возможно благодаря наличию у нейтрофилов способности к хемотаксису, адгезии, передвижению и фагоцитозу.

К активации нейтрофилов может вести в принципе любое нарушение структурного гомеостаза. При активации полиморфно-ядерных лейкоцитов происходят следующие изменения:

• во-первых, нейтрофилы экспрессируют адгезивные молекулы – лейкоцитарные интегрины, с помощью которых ПМЛ вступают в контакт друг с другом, а также с эндотелием сосудов;

• во-вторых, возрастает число рецепторов к хематтрактантам (для С5а-компонента системы комплемента и протеаз, выделяемых при повреждении тканей или непосредственном бактериальном воздействии) – обеспечивают целевое движение клеток в зону повреждения; опсонинам – ее санации; цитокинам – межклеточные взаимодействия в очаге и организацию воспалительного процесса;

• в-третьих, активные нейтрофилы вырабатывают значительно больше медиаторов воспаления:

а) медиаторы гранул (лизосомальные ферменты, включая эластазу, коллагеназу, В-глюкозаминидазу; бактериоцидные вещества – лизоцим, пероксидаза, лактоферрин);

б) мембранные медиаторы /образуются из фосфолипидов мембран/:

(фактор активации тромбоцитов (PAF), простаноиды (простагланди –

ны и тромбоксаны), лейкотриены);

в) цитокины – ИЛ 1, ФНО.

Однако, вышеуказанные изменения нейтрофилов при действии патогенных факторов могут отсутствовать в случае их дефектов, что клинически может себя манифестировать формированием хронического воспаления, снижением резистентности к бактерийным воздействиям, рецидивному течению инфекционного процесса.

Различают следующие дисфункции нейтрофилов:

1. Нарушение адгезивной способности лейкоцитов – редкая аутосомно-рецессивная аномалия, при которой имеются медленное заживление пуповинной культи у новорожденных, рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции. Болезнь развивается из за молекулярных дефектов, обусловливающих отсутствие в мембране нейтрофила адгезивного белка ₂- интегрина.

2. Нарушение миграции (локомоции) – возникают при разных дефектах строения нейтрофила. Различают врожденные и приобретенные дефекты:

1. Синдром Чедиака-Хигаси - врожденное нарушение, для которого характерно появление гигантских азурофильных гранул и их конгломератов в нейтрофилах и моноцитах (по сути это синдром накопления, аналогично тому, как накапливается амилоидный белок в нейронах при болезни Альцгеймера, холестерин в миоцитах артерий при атеросклерозе, гликоген в гепатоцитах при болезни Гоше и др.).

2. Аномалия Пельгера – врожденное нарушение сегментации ядра. При этом синдроме может вообще не быть сегментированных форм нейтрофилов. Ситуация, близка к аномалии Пельгера, может возникнуть при наводнении циркуляции незрелыми гранулоцитами (например, при миелолейкозе).

3. Дисфункция актина нейтрофилов – редкое аутосомно-рецессивное нарушение локомоций нейтрофилов и их захватывающей способности. Связано с молекулярным дефектом полимеризации актина. Образуются так называемые “ленивые от рождения лейкоциты” с нарушенной локомоцией. Однако, нарушение способности нейтрофилов мигрировать в очаг воспаления может наблюдаться при использовании больших доз кортикостероидов, стрессе.

К счастью такие безнадежно ленивые лейкоциты встречаются нечасто. Гораздо чаще лейкоциты сохраняют хемокинез, но теряют способность к хемотаксису, т.е. способности к обнаружению и целенаправленному движению по направлению к очагам воспаления. С этим сталкиваются при алкоголизме, вирусных инфекциях, тяжелом стрессе.

Механизмы нарушения хемотаксиса:

• слабая экспрессия рецепторов к хемотаксинам;

• накопление ингибиторов хемотаксиса (алкоголизм).

3. Нарушение бактерицидной активности

1. Классическим примером служит болезнь, известная под названием “системный гранулематоз”. Это аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хромосомой заболевание, при котором нейтрофилы вследствие аномалии оксидаз не способны метаболизировать кислород в супероксид или перекись водорода. При дефекте НАДФН-оксидазы микробы начинают паразитировать в нейтрофилах, которые не могут от них избавиться. Инфицированные нейтрофилы дают начало атипичным гранулемам. У больных наблюдаются рецидивирующие инфекции кожи, костей и внутренних органов. В раннем детстве развивается гнойный лимфаденит, пневмония, риносинусит, параректальные абсцессы, остеомиелит, вплоть до абсцесса мозга.

2. Недостаточность миелопероксидазы – аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в нейтрофилах отсутствует миелопероксидаза. У таких больных также отмечается восприимчивость к инфекции, но в меньшей степени выраженности, чем системный грануломатоз.

Таким образом, все эти дефекты нейтрофилов приводят к рецидивному течению инфекционного процесса. Поэтому в клинической практике необходимо исключать такого рода патологию, не забывая об их существовании.