Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_5551_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

6 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 94 5 6 7 8 9 > Следующая >>>

Оценка ответа на проводимое лечение

Критерии ответа на терапию представлены в таблице 11.

Таблица 11. Обновленные критерии ответа, принятые

на 6-м Международном симпозиуме по МВ (2013)

Ответ Определение (все критерии должны выполняться)

ПО • Отсутствие секреции моноклонального парапротеина IgM по данным

иммунохимии в 2-х последовательных измерениях

• Нормальный уровень IgM в сыворотке

• Полное разрешение лимфаденопатии и спленомегалии (если они

имели место до лечения)

• Нормальная морфология костного мозга по данным миелограммы

и трепанобиопсии

ОхЧО • Моноклональный IgM по-прежнему обнаруживается

• Снижение концентрации IgM в сыворотке по сравнению с исходным

значением ≥90%

• Уменьшение лимфаденопатии и спленомегалии (если они имели

место до лечения)

• Нет новых признаков или симптомов активной болезни

ЧО • Моноклональный IgM обнаруживается

• Снижение концентрации IgM в сыворотке по сравнению с исходным

значением ≥50%, но <90%

• Уменьшение лимфаденопатии и спленомегалии (если они имели

место до лечения)

• Нет новых признаков или симптомов активной болезни

МО • Моноклональный IgM обнаруживается

• Снижение концентрации IgM в сыворотке по сравнению с исходным

значением ≥25%, но <50%

• Нет новых признаков или симптомов активной болезни

СБ • Моноклональный IgM обнаруживается

• Снижение или увеличение концентрации IgM в сыворотке по сравне-

нию с исходным значением <25%

• Нет прогрессии по лимфаденопатии и спленомегалии

• Нет новых признаков или симптомов активной болезни

ПБ • Повышение концентрации IgM в сыворотке по сравнению с исходным

значением ≥25% ИЛИ

• Признаки клинической прогрессии

Сокращения: ПО — полный ответ, ОхЧО — очень хороший частичный ответ, ЧО — частичный ответ, МО — минималь-

ный ответ, СБ — стабилизация, ПБ — прогрессия болезни.

Под общим ответом (ОО) подразумевают минимальный

ответ (МО) и все варианты более глубокого ответа, а под

большим ответом

—

все ответы, начиная с частичного (ЧО).

Основным параметром, по которому оценивают ответ

при МВ, является динамика секреции моноклонального

IgM. Важно, что между концентрацией IgM и реакцией

со стороны костного мозга могут быть существенные рас-

хождения. В связи с этим выполнение биопсии костного

мозга требуется лишь для подтверждения полного ответа

(ПО). Исследование концентрации свободных легких цепей

(СЛЦ) иммуноглобулинов сыворотки при МВ, в отличие

от ММ, не рекомендуется вовсе.

В конце данного учебного пособия представлена адапти-

рованная схема оценки ответа на лечения (приложение №2).

Демонстрация типичного клинического

случая

Мужчина 47 лет предъявляет жалобы на головные боли,

не проходящие после приема нестероидных анальгетиков,

утомляемость, носовые и десневые кровотечения, эпизо-

ды нарушения сознания и появление высыпаний на коже

нижних конечностей. Считает себя больным около 2 лет.

Обследован в поликлинике по месту жительства. В об-

щем анализе крови обращала на себя внимание анемия

(Hb 87 г/л) и ускорение скорости оседания эритроцитов

(СОЭ) до 46 мм/ч. По данным УЗИ

—

спленомегалия (145 х

96 мм). Направлен на консультацию к гематологу.

При осмотре состояние относительно удовлетворитель-

ное. Сознание ясное. Больной контактен. В пространстве

и времени ориентирован. Правильного телосложения. Нор-

мального питания. На коже нижних конечностей в области

голеней и голеностопного сустава с переходом на стопы

видна сливная пятнистая сыпь с мраморным оттенком

и шелушением кожных элементов (рис. 5).

Рис. 5. Клиническая

картина поражения

кожи голеней и стоп

Видимые слизистые без особенностей. Язык влажный,

чистый. Костно-мышечная система развита правильно.

Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных

движений

—

17 в минуту. Область сердца не изменена. Сер-

дечные тоны ясные, ритмичные. Патологические шумы

не выслушиваются. Пульс удовлетворительного наполнения

и напряжения. Частота сердечных сокращений 85 уд/мин.

Артериальное давление 135/87 мм рт. ст. Живот при пальпа-

ции мягкий и безболезненный во всех отделах. Симптомов

раздражения брюшины нет. Печень пальпируется и высту-

пает на 2 см из-под края реберной дуги, безболезненна.

Селезенка +6 см. Дизурических расстройств нет. Симптом

поколачивания отрицательный.

Выполнено обследование:

Общий анализ крови: эритроциты 4,2 х 10

/л, ге-

моглобин 83 г/л, гематокрит 27,2%, лейкоциты 5,0 х

/л, нейтрофилы 2,2 х 10

/л, лимфоциты 27,2 х 10

/л,

тромбоциты 443 х 10

/л. СОЭ 35 мм/ч.

Биохимический анализ крови: общий белок 79,7

(64–83) г/л, альбумин 49,8 (37,5–50,1) г/л, ЛДГ 434

(125–220) Ед/л, креатинин 201,9 (64–104) мкмоль/л,

С-реактивный белок 1,03 (0–5) мг/л, 2-микроглобу-

лин 5,6 (0,97–2,64) мг/л.

Расчетная СКФ по формуле «2021 CKD-EPI Creatinine»

35 мл/мин/1,73 м

, соответствуя ХБП 3Б стадии.

Общий анализ мочи: без отклонений.

Антитела к антигенам бледной трепонемы, HBsAg,

анти-HCV и ВИЧ не обнаружены.

Иммунохимическое исследование белков: в -гло-

булиновой фракции сыворотки выявлен М-градиент,

образованный моноклональным IgМ (11,2 г/л) и белок

BJ в суточной моче (50 мг/24 часа).

Миелограмма: костный мозг гипоклеточный с выра-

женной лимфоидной инфильтрацией до 40,2% (норма

9,4–14,4%); количество плазматических клеток уве-

личено до 6,3% (0,1–0,9%); гранулоцитарный и эри-

троидный ростки миелопоэза сужены.

С диагностической целью пациенту выполнена трепано-

биопсия подвздошной кости. При гистологическом иссле-

довании которого выявлена умеренная интерстициальная

лимфоидная инфильтрация клетками разной степени зре-

лости, включая малые лимфоциты, плазмоциты и промежу-

точные формы с лимфоплазмоцитарной дифференцировкой.

При иммуногистохимическом исследовании лимфоидные

элементы экспрессируют поверхностный IgM, CD19+, CD20+,

CD79a+, негативны по CD5, CD10 и CD23 (рис. 6). Зрелые

плазматические клетки CD138+, CD19+, отмечается экспрес-

сия цитоплазматического IgM и рестрикция лямбда-цепи.

Т-клетки (CD3+, CD5+) в небольшом количестве разбросаны

интерстициально. Морфологическая картина соответствует

ЛПЛ/МВ.

Рис. 6. Иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного

мозга (х400)

При КТ-исследовании визуализируемые множественные

увеличенные забрюшинные лимфатические узлы, распо-

ложенные в виде цепочек размерами в пределах 15 мм

и спленомегалия 155 х 76 мм.

На заключительном этапе диагностики были получены

результаты молекулярно-генетического исследования

аспирата костного мозга с подтвержденной мутацией в гене

MYD88 (L265P). Исследование статуса гена CXCR4 не про-

водилось.

Таким образом, на основании клинической картины, вери-

фицированного поражения костного мозга ЛПЛ, монокло-

нальной секреции IgM (11,2 г/л) и обнаружения мутации

в гене MYD88 (L265P) был установлен диагноз «Макрогло-

булинемии Вальденстрема, промежуточный риск (2 балла)

по шкале rIPSS-WM». Показания к терапии в данной ситу-

ации определяются клинической картиной, включающей

жалобы и объективные данные (спленомегалия, поражение

кожи и почек). Суммарно пациенту проведено 6 циклов

иммунохимиотерапии по схеме BR (бендамустин, ритук-

симаб) с достижением ОхЧО. Из клинико-лабораторных

проявлений у пациента сохранялась следовая монокло-

нальная секреция IgM. Текущая длительность ремиссии

составляет 36 мес.

Отдельные опции, применяемые

втерапии впервые диагностированной

макроглобулинемии Вальденстрема

Ритуксимаб (монотерапия)

Устойчивая экспрессия CD20 на клетках ЛПЛ, плюс от-

сутствие долгосрочной токсичности и миелосупрессивного

эффекта привели к включению ритуксимаба в большинство

схем терапии МВ. При этом противоопухолевая активность

монотерапии ритуксимабом ограничена. Монотерапия

обычно применяется только для симптоматического лечения

IgM-ассоциированных синдромов, таких как криоглобули-

немия II типа, IgM-ассоциированная нейропатия и болезнь

холодовых агглютининов (БХА). В условиях метаанализа

комбинированная терапия ритуксимабом с цитостатиче-

скими препаратами значительно увеличивала вероятность

ответа по сравнению с монотерапией (73% против 44%).

Применение ритуксимаба связано с риском возникно-

вения так называемого синдрома «вспышки». Это явление

характеризуется преходящим повышением концентрации

IgM после введения препарата, что может вызвать у па-

циента или усилить симптомы гипервязкости. При этом

венозная система переполняется, капилляры расширяют-

ся, возникают точечные разрывы эндотелия проявляясь

кровоточивостью десен, нарушениями зрения в результате

кровоизлияний в сетчатку и т. п. явлениями. Со стороны

ЦНС развивается сонливость, головокружения и общая

усталость. Синдром «вспышки» наблюдается реже в случае

сочетания ритуксимаба с цитотоксической химиотерапией.

В ряде исследований введение ритуксимаба откладывали

до второго цикла, чтобы с помощью цитостатической те-

рапии снизить уровень IgM и, таким образом, уменьшить

риск усиления гипервязкости.

BR (бендамустин, ритуксимаб)

В многоцентровом исследовании StiL NHL1–2003 (фаза III)

было выполнено рандомизированное сравнение эффектив-

ности комбинации BR (бендамустин, ритуксимаб) с «клас-

сической» схемой R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид,

доксорубицин, винкристин, преднизолон) у первичных

пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами

(НХЛ), включая 41 пациента с МВ. Медиана ВБП оказалась

значительно продолжительнее в группе BR

—

69,5 мес., чем

на терапии R-CHOP

—

28,5 мес. Кроме того, для BR была

ниже частота нежелательных явлений 3–4 степени, вклю-

чая инфекции, нейтропению и аллопецию. Результаты этой

работы подтверждаются данными другого исследования

StiL NHL7–2008 MAINTAIN (фаза III) в котором после 6 ци-

клов BR была получена близкая медиана ВБП

—

65,3 мес.

Дополнительные данные по эффективности схемы BR были

получены в многоцентровом ретроспективном исследова-

нии, собравшем данные по 139 пациентам, получившим BR

в 1-й линии терапии МВ и 111

—

в рецидиве. Большого ответа

(≥ЧО) достигли 91,4% и 73,9% пациентов (p<0,001), с ча-

стотой общего ответа (ОО) 97,8% и 83,8%, соответственно

(p<0,001). Медиана ОВ составила 83 мес. для пациентов,

достигших ПО/ОчЧО, 65 мес. в случае ЧО/МО и 28 мес. при

неудачах в терапии

—

СБ/ПБ (p<0,001).

Кроме всего прочего, бендамустин рассматривается

как один из приоритетных препаратов для лечения пора-

жения лимфоплазмоцитарной лимфомой ЦНС (синдром

Бинг-Нила).

BDR (бортезомиб, дексаметазон, ритуксимаб)

Схема BDR была изучена в двух проспективных иссле-

дованиях 2-й фазы и показала весьма оптимистичные ре-

зультаты. По данным исследования WMCTG 05–180 (n=23),

пациенты с ВД МВ получали BDR с введением бортезоми-

ба 1,3 мг/м

в дни 1, 4, 8 и 11. Частота ОО составила 96%,

включая 83% больших ответов. При медиане наблюдения

23 мес. ответ сохраняли 80% больных. Самым частым по-

бочным эффектом терапии была периферическая нейро

патия (3 степень

—

30%), что привело к преждевременному

прекращению применения бортезомиба у 61% пациентов.

Для того, чтобы снизить риск нейропатии в следующем

исследовании (n=59) схему BDR проводили уже с введе-

нием бортезомиба в режиме 1 раз в неделю (1, 8 и 15 дни).

Частота достижения общего ответа составила 85%, включая

68% больших ответов. После первого введения ритукси-

маба повышение концентрации IgM (≥25%) было отмечено

у 11% больных. Медиана ВБП составила 42 мес., 3-летняя

ОВ

—

81%. Периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести

возникла у 7% больных, однако следует учесть, что в этом

протоколе бортезомиб вводился внутривенно. Введение

препарата подкожно менее токсично.

Новые генерации ингибиторов протеасом (карфилзомиб,

иксазомиб) имеют иную, чем у бортезомиба, химическую

структуру, фармакокинетические и фармакодинамические

характеристики, что существенно расширяет возможности

их клинического применения. Схемы KRD и IxaRD прошли

соответствующие исследования 2-й фазы и показали свою

эффективность, но пока не вошли в наши клинические

рекомендации.

RCD (ритуксимаб, циклофосфамид, дексаметазон)

Альтернативой схемам на основе бендамустина или бор-

тезомиба являются комбинации, сочетающие использование

ритуксимаба, циклофосфамида и кортикостероидов. Схема

RCD изучена в проспективном исследовании ECWM-1 (фаза II;

n=72). Суммарно проводили 6 циклов терапии. Ответ получен

у 83% ранее не леченных пациентов, включая 74% больших

ответов. Медиана ВБП составила 35 мес., медиана ОВ

—

95 мес.

и 8-летняя ОВ

—

47%. От не связанных с МВ причин умерли

43% больных. Полученные результаты поддерживаются дан

ными ретроспективного анализа применения схемы RCD у 50

первичных пациентов с МВ, в котором частота общего ответа

составила 96%, а медиана ВБП

—

34 мес.

Ибрутиниб ± ритуксимаб

Ибрутиниб

—

первый низкомолекулярный ингибитор ти-

розинкиназы Брутона (BTK), зарегистрированный в нашей

стране в том числе для лечения взрослых пациентов с МВ.

Эффективность монотерапии ибрутинибом была изучена

в исследовании 2-й фазы у пациентов с симптоматической

МВ (n = 63), которые ранее получили как минимум 1 линию

терапии. На ибрутиниб ответили 90% больных (ОхЧО

—

10,

ЧО

—

36, МО

—

11). Около 60% больших ответов были получены

у пациентов с мутированными генами MYD88 и CXCR4. Показа-

тели 5-летней ВБП и ОВ составили 54% и 87%, соответственно.

Наиболее значимыми нежелательными явлениями ≥3 степени

тяжести были нейтропения (16%) и тромбоцитопения (11%).

Ряд пациентов столкнулись с проявлениями кровоточивости

и нарушениями ритма сердца. Сходные данные были получены

в другом исследовании у пациентов с ВД МВ (фаза II; n=30):

ОО

—

100%; ОхЧО

—

30%; 4-летняя ВБП

—

76%.

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 94 5 6 7 8 9 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
15.09.202612 Мб0Книга_5547_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.epub
#
15.09.202612 Мб0Книга_5548_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_5549_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
29.08.202681 Мб0Книга_555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20268 Мб0Книга_5550_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.epub
#
12.10.20266 Мб0Книга_5551_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20266 Мб0Книга_5552_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20266 Мб0Книга_5553_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20266 Мб0Книга_5554_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_5556_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf