Этиология и патогенез инсд.
Развитие инсулиннезависимого диабета связано с развитием инсулинорезистентности. Под данным термином понимаются нарушения функции инсулина на разных этапах его взаимодействия с клетками, количество инсулина чаще нормальное. В этиологии ИНСД ведущая роль отводится наследственной предрасположенности. Генетические дефекты могут быть следующими:
снижение чувствительности β-клеток к глюкозе. Это связывают с наследственной аномалией фермента глюкокиназы
дефекты превращения проинсулина в инсулин
аномалии и блокада инсулиновых рецепторов
пострецепторные аномалии, в частности, дефекты внутриклеточных посредников инсулина
наследственные дефекты белков-транспортеров глюкозы (GluT), особенно 4 типа, который находится в мышечной и жировой ткани.
Из ненаследственных факторов риска ИНСД можно отметить переедание, ожирение, недостаток физической активности, злоупотребление алкоголем, избыток контринсулиновых гормонов. При ожирении дополнительным фактором, способствующим инсулинорезистентности, является усиленно синтезируемый липоцитами ФНО-α, блокирующий рецепторы инсулина на жировых клетках.
Патогенез. Нечувствительность к инсулину проявляется в неспособности мышц, жировой ткани и печени адекватно реагировать на инсулин (и, следовательно, глюкозу) крови. Поджелудочная железа отвечает на это гиперфункцией и гиперплазией β-клеток, что повышает секрецию инсулина, поэтому у некоторых больных на ранних стадиях сочетается стойко повышенный уровень инсулина и гипергликемия после приема углеводов. По мере развития болезни инсулинорезистентность усиливается, что в значительной степени обусловлено ожирением (а избыток инсулина, в свою очередь, способствует ему). Также инсулинорезистентность может усиливаться из-за эффектов контринсулярного фактора β-клеток амилина, что может снижать секреторную активность β-клеток, которые постепенно теряют способность секретировать инсулин в количествах, необходимых для компенсации нечувствительности к нему тканей. Гипергликемия становится стойкой и не исчезает между приемами пищи, может быть выявлена сахарной нагрузкой. В дальнейшем инсулинорезистентность прекращает нарастать, но снижаются секреторные возможности β-клеток, что ведет к гипергликемии натощак и явному диабету.
Нарушение обмена веществ при сд.
Известно, что различные клетки по-разному чувствительны к инсулину. ЦНС, ткани надпочечника, гонад, глаза – «инсулиннезависимые», они поглощают глюкозу без участия белков-переносчиков, активируемых инсулином. Скелетные мышцы, липоциты, соединительная ткань, клетки крови и иммунной системы высоко «инсулинзависимы». Печень, почки и сердце занимают промежуточное положение.
В инсулинзависимых и промежуточных тканях инсулин обеспечивает проникновение глюкозы в клетку, запускает синтез гликогена, липидов, белков, а также ускоряет перемещение GluT4 из цитоплазмы к мембране мио- и липоцитов.
Нарушения углеводного обмена. В миоцитах, липоцитах и гепатоцитах снижается активность гексокиназы (глюкокиназы), в результате уменьшается синтез Г-6-Ф, а→ гликогеногенез и усвоение глюкозы в этих тканях падает, из-за недостатка инсулина и Г-6-Ф угнетаются гликолиз и пентозный цикл → гипергликемия. Одновременно активируются ферменты ГНГ и гепатоциты усиленно производят глюкозу (антагонист инсулина глюкагон активирует ключевые ферменты глюконеогенеза, но мышцы к глюкагону рецепторов не имеют), это еще более усугубляет гипергликемию. Еще одним механизмом повышения концентрации сахара крови является усиление гликогенолиза из-за активации фосфорилазы и ингибирования гликогенсинтетазы в гепатоцитах и мышцах. Снижение активности ключевых ферментов цикла Кребса → дефицит АТФ и снижение окислительного фосфорилирования. Т.о., гипергликемия возникает как из-за снижения утилизации глюкозы, так и из-за усиления ее продукции. Когда концентрация глюкозы превысит почечный порог – 9 ммоль/л – развиваются полиурия и осмодиурез → полиурия. Потеря воды и электролитов не компенсируется в полной мере, что приводит к дегидратации, которая проявляется жаждой (полидипсией). Дегидратация ведет к снижению ОЦК, гипотензии и гемоконцентрации и, → к тканевой гипоксии.
Нарушения липидного обмена. Недостаток инсулина ведет к тому, что энергопотребности организм начинает удовлетворять за счет окисления жиров. Вследствие этого опустошаются жировые депо и в крови увеличивается концентрация ЛПОНП, которые ресинтезируются в печени из мобилизованных СЖК, развивается жировая инфильтрация печени на фоне общего исхудания. Вторичная гиперлипропротеидемия может способствовать развитию атеросклероза. Кроме того, в условиях преобладания эффектов глюкагона и других контринсулиновых гормонов в печени из избытка поступающих СЖК образуется избыток ацилКоА → в ацетилКоА, все пути использования которого оказываются неэффективными или блокированными, за исключением кетогенеза (β-оксимасляная кислота, ацетон, ацетоацетат). Кетонемия усугубляет метаболический ацидоз, а при превышении порога реабсорбции кетоновых тел развивается кетонурия, в ходе которой теряется натрий, а вместе с ним и вода, что усугубляет дегидратацию, обусловленную глюкозурией. Может развиться и кетоацидотическая кома.
Нарушения белкового обмена. Поскольку инсулин – анаболический гормон, при его дефиците снижается синтез белка и усиливается его катаболизм, особенно в мышцах, поэтому у больных СД наблюдается мышечная слабость. Развиваются отрицательный азотистый баланс, гипераминоацидемия, усиление экскреции мочевины. Процесс распада белков сопровождается выходом калия и других внутриклеточных ионов в кровь в последующей экскрецией, поэтому развиваются гипокалиемия и внутриклеточная дегидратация. В условиях ацидоза и дегидратации изменяется способность Hb присоединять кислород. Это связано со снижением содержания в эритроцитах 2,3-бифосфоглицерата, являющегося основным регулятором оксигенации и дезоксигенации Hb. При дефиците 2,3-бФГ повышается сродство Hb к кислороду, т.е. уменьшается способность гемоглобина отдавать кислород тканям, что еще больше ухудшает кислородное снабжение тканей.