Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Патофизиология опухолевого роста Роль наследственности в патологии.pdf
31
Геномные и хромосомные мутации лежат в основе хромосомных болезней.
Геномные мутации
Геномные мутации возникают при изменении числа хромосом.
Возможны следующие варианты изменения числа хромосом:
а) полиплоидия;
б) анеуплоидия (полисомия, моносомия).
Полиплоидия — увеличение целого набора хромосом в клетке. Случаи
полиплоидии у человека редки; чаще всего зародыши погибают на ранних
стадиях внутриутробного развития; дети с синдромом триплоидии (известно
около 60 подобных случаев) практически нежизнеспособны и погибают в
первые дни после рождения.
Механизмы полиплоидии: двойное оплодотворение или отсутствие
первого мейотического деления.
Анеуплоидия (гетероплоидия) — отсутствие отдельных хромосом или
их избыточное количество в геноме (2n+1, 2n-1 и т.д.). Выделяют:
полисомии (чаще трисомии) — увеличение числа отдельных хромосом;
моносомии — уменьшение числа отдельных хромосом.
Механизмы анеуплоидии: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе
отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней
хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное
отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех
других).
Наиболее часто встречающейся аномалией генотипа у человека является
трисомия, которая может возникнуть в любой из 23 пар хромосом. Иногда она
приводит к смерти эмбриона, иногда на свет появляется новорожденный с
пороками в строении тела. Из моносомий встречаются только моносомия-Х;
моносомия по любой из аутосом обязательно вызывает гибель зародыша.
Общее для всех форм хромосомных болезней — множественность
поражения. Это черепно-лицевые дизморфии, врождённые пороки развития
32
внутренних органов и частей тела, замедленные внутриутробные и
постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения
функций нервной, эндокринной и иммунной систем. Варианты проявления
хромосомных болезней могут быть очень широкими: от летального эффекта до
незначительных отклонений в развитии. Например, 60—70% случаев трисомии
по 21-й паре хромосом заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде, в
30% случаев рождаются дети с синдромом Дауна с широко варьирующими
клиническими проявлениями.
Примеры заболеваний, обусловленных геномными мутациями
A. Мутации, связанные с изменением числа аутосом
Синдром Дауна, трисомия по 21-й паре хромосом, — наиболее изученная
хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна
1:700—1:800; не имеет какой-либо временной, этнической или географической
разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с
синдромом Дауна зависит от возраста матери (чем старше мать, тем больше
риск рождения ребенка с синдромом Дауна) и в меньшей мере от возраста отца.
94—95% составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие
нерасхождения хромосом в мейозе. Среди умственно отсталых детей больные с
синдромом Дауна составляют 10-12%.
Клинические признаки: голова со скошенным затылком, косые глазные
щели с сильно развитой надглазничной складкой (эпикант), что придает
несколько монголоидный тип лицу; маленькие деформированные уши,
полуоткрытый рот, высунутый язык. Слабо развита мышечная система, дети не
могут держать голову, сидеть. Болезнь сопровождается расстройством
эндокринных желез, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета. По
этой причине они часто болеют пневмонией, инфекционными заболеваниями
Выражена задержка в умственном развитии, если не применяются
специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна часто ласковые,
33
внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент
умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).
Продолжительность жизни больных ограничена. Однако с помощью
специальных методов обучения, укрепления физического здоровья,
правильного питания и ухода, применения лекарственных препаратов и др. ее
можно значительно продлить. Многие люди с синдромом Дауна теперь
способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными
профессиями, создают семьи. По крайней мере 50 % женщин с синдромом
Дауна могут иметь детей. 35-50 % детей, рождённых от матерей с синдромом
Дауна, рождаются с синдромом Дауна или другими отклонениями
Синдром Патау возникает при трисомии по 13-й хромосоме.
Наиболее типичные признаки при этом заболевании: расщепление губы и
неба ("заячья губа" и "волчья пасть"), серьезные нарушения сердечнососудистой и нервной систем. Дети живут не более 3 месяцев.
Синдром Эдвардса наблюдается при трисомии по 18 хромосоме.
Нарушения нормального развития затрагивают практически все системы
органов. Продолжительность жизни несколько месяцев.
B. Мутации, связанные с изменением числа половых хромосом
У больных с аномалиями количества половых хромосом отсутствуют
множественные пороки развития внутренних органов, являющиеся причиной
ранней гибели. Диагностика в большинстве случаев осуществляется в период
полового созревания, т.е. основным проявлением дисбаланса половых
хромосом является нарушение строения и функции половых желез, в связи с
чем в пубертатном периоде наблюдается задержка или отсутствие развития
вторичных половых признаков. У части больных наблюдается нерезко
выраженная олигофрения, у остальных — интеллект нормальный.
Синдром Клайнфельтера связан с трисомией типа XXY (44A+XXY)
(возможны кариотипы XXYY, XXXY). Встречается у мужчин с частотой 1:
2000, обычно определяется в период полового созревания в виде недоразвития
семенников и вторичных половых признаков. Обладатели такой патологии —
34
стерильные мужчины, имеющие негармоничное физическое развитие: длинные
конечности, узкие плечи, широкий таз, отложение жира по женскому типу.
Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением
умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и
алкоголизмом.
Синдром дисомии по Y-хромосоме (44A+XYY). Большинство мужчин с
таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по
физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего.
Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в
плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Не исключены некоторые
особенности поведения таких лиц: при соответствующих условиях они
склонны к агрессивным и даже криминальным поступкам. По некоторым
данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем
мужчин с нормальным генотипом.
Синдром трисомии по X-хромосоме. Кариотип ХХХ (44А+ХХХ). Как
правило, у женщины с кариотипом XXX не отмечается отклонений в половом
развитии, они имеют нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных
нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен. Наблюдается раннее
половое созревание и короткий менструальный цикл. Интеллектуальное
развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых
женщин с трисомией по X-хромосоме отмечаются нарушения репродуктивной
функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Частота у
новорожденных 1: 1000. Синдром формируется к моменту полового
созревания.
Синдром Шерешевского-Тёрнера. Кариотип ХО (44А + ХО). Частота
проявления 1: 3000. Выявляется сразу после рождения: характерны
выраженные крыловидные шейные складки. Клинически синдром
Шерешевского-Тёрнера проявляется:
а) гипогонадизмом, недоразвитием половых органов и вторичных
половых признаков;
35
б) врождёнными пороками развития;
в) низким ростом (140-150 см).
Хромосомные мутации
Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) — изменения в
структуре хромосом. Необходимыми условиями структурной перестройки
хромосом являются наличие в них разрыва (произошедшего в ходе
кроссинговера) и нарушение процессов репарации.
Выделяют следующие виды хромосомных аберраций:
а) делеции,
б) дупликации,
в) инверсии,
г) транслокации (внутрихромосомные и межхромосомные).
Клинические проявления хромосомного синдрома определяются либо
избытком (частичная трисомия), либо недостатком (частичная моносомия)
генетического материала, либо одновременно тем и другим для разных
участков хромосомного набора. Частичные анеуплоидии, как и полные,
вызывают резкие отклонения в развитии. Большинство форм частичных
трисомий и моносомий не повторяют клинической картины полных
анеуплоидии. Они являются самостоятельными нозологическими формами.
Лишь у небольшого числа пациентов клинический фенотип при частичных
анеуплоидиях совпадает с таковым при полных формах (транслокационные
формы синдромов Шерешевского-Тёрнера, Эдвардса, Дауна).
А) Делеция, или утрата, участка хромосомы. Делеции характерны для
носителей специфических сайтов ломкости. Если последовательность генов в
исходной хромосоме обозначить АВСDEF и выпадет участов ВСD, то в новой
хромосоме гены будут расположены в последовательности А EF.
Синдром кошачьего крика — в основе патологии лежит делеция короткого
плеча 5-й хромосомы. В период новорожденности и раннем грудном возрасте
дети кричат как маленькие котята («кошачий крик» обусловлен изменениями
36
гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной
складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника); такие
больные отстают в физическом и психическом развитии. Клиническая картина
синдрома и продолжительность жизни людей с этим синдромом довольно
сильно варьируется по сочетанию врождённых пороков развития органов.
Б) Дупликация, или удвоение, участка хромосомы. Один из участков
хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза. Дупликации
могут появляться в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй
гомолог несет делецию) или в результате ошибки в ходе репликации. Если
последовательность генов в исходной хромосоме обозначить АВСDEF и
дупликации подвергся участок ВСD, то в новой хромосоме гены будут
расположены в последовательности А ВСD ВСD EF.
В) Инверсия — поворот участка хромосом на 180°, что приводит к
изменению последовательности генов. Если последовательность генов в
исходной хромосоме обозначить АВСDEF и инверсии подвергся участок ВСD,
то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности А DCB
EF. Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разрывов, их
близости к жизненно важным генам. Инверсии встречаются в природных
популяциях чаще других хромосомных перестроек. Они представляют
распространенный путь преобразований генетического материала в процессе
эволюции. также инверсии могут привести к образованию после кроссинговера
аномальных хроматид.
Г) Транслокации — структурные изменения хромосом, возникающие в
результате перемещения генетического материала.
Выделяют несколько механизмов транслокации:
1) собственно транслокация,
2) транспозиция (перенос участка хромосомы на другое место на той же
хромосоме),
3) реципрокная транслокация,
37
4) робертсоновская транслокация (две негомологичные хромосомы объединяются
в одну).
1) Транслокация — перенос участка с одной негомологичной хромосомы
на другую: если изобразить последовательность генов в исходных хромосомах
как ABCDEF и GHIJKL, то в транслоцированных хромосомах
последовательностями генов могут быть, например, ABCDEF GH и IJKL
2) Транспозиция — перенос участка хромосомы на другое место на той же
хромосоме.
3) Реципрокная транслокация — обмен участками хромосом между
негомологичными хромосомами. При такой перестройке может изменяется
характер сцепления генов: гены, принадлежащие к разным хромосомам, могут
наследоваться как одна группа сцепления. Если изобразить последовательность
генов в исходных хромосомах как ABCDEF и GHIJKL, то в
транслоцированных хромосомах последовательностями генов могут быть,
например, ABCD KL и GHIJ EF.
4) Робертсоновские транслокации приводят к изменению числа хромосом
в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке.
Акроцентрические хромосомы на коротком плече несут маленькие
дополнительные структуры — сателлиты. Эти сателлиты могут послужить
причиной сцепления хромосом между собой при делении клеток в мейозе, с
образованием одной метацентрической или субметацентрической хромосомы.
Вследствие этого происходит или неравномерное распределение хромосом (в
одной половой клетке оказывается материал 22-х хромосом, а в другой — 24-х)
или эти хромосомы распадаются с образованием новых хромосом, одна из
которых состоит из двух длинных плеч хромосом-предшественниц, а другая —
их двух коротких плеч. Так возникают частичные моносомии и трисомии по
той или иной паре хромосом. Фрагмент одной хромосомы может
присоединиться к хромосоме другой группы.
38
Транслокационный синдром Дауна. В родительской гамете (обычно
материнской) возникает сбалансированная робертсоновская транслокация
(21/13, 21/14, 21/15). При этом, у одного из родителей обнаруживается
фенотипически непроявляющаяся транслокация 21 хромосомы на 13, 14 или 15
(т.н. сбалансированная транслокация, при которой хромосомного дисбаланса в
клетках нет, но порядок расположения некоторых участков хромосом
отличается от нормального). У такого человека с вероятностью в 1/4
образуются гаметы с двумя 21 хромосомами (одна свободная и одна
транслоцированная). При слиянии такой гаметы с нормальной формируется
трисомия по 21 хромосоме. Это заболевание отличается от синдрома Дауна,
связанного с трисомией по 21 паре тем, что носит более стертый характер и не
связано с возрастом матери.
39
40
1-я гамета 2-я гамета
гамета с робертсоновской нормальная гамета
транслокацией
оплодотворение
Зигота с избытком хромосомного материала по 21 паре
Рис. 3 Механизм формирования транслокационного синдрома Дауна.
Белым цветом обозначена 13 (14 или 15) пара хромосом, черным – 21. В одной
из гамет находится избыток генетического материала из 21 пары, что после
оплодотворения приведет к частичной трисомии по данной паре. Во второй
зиготе будет недостаток (делеция) 21 пары.
Мутагенный
фактор
МЕЙОЗ