Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Патофизиология опухолевого роста Роль наследственности в патологии.pdf
11
из G0 периода и вступает в G1 период. Таким образом, если клетка находится в
G1 периоде, то она обязательно рано или поздно будет делиться, не говоря уже
о S и G2 периодах, когда клетка в ближайшее время обязательно вступит в
митоз.
Рис. 3 Клеточный цикл
Длительность периодов клеточного цикла различна. Наибольшим постоянством
отличаются S, G
1,2
периоды и митоз, а G0 период очень вариабелен. Так, G0
период может продолжаться от 2-4 ч до нескольких недель или даже месяцев.
Как правило, продолжительность S периода варьирует от 6 до 8 ч, а G2 периода
- от нескольких часов до получаса. Длительность митоза составляет в среднем
от 40 до 90 минут. Причем самой короткой фазой митоза можно считать
анафазу. Она занимает всего несколько минут.
G1 период характеризуется высокой синтетической активностью, так как
клетка должна увеличить свой объём до размера материнской, а, значит, и
количество органелл, различных веществ. И пока этого не произойдет, клетка
продолжает оставаться в G1-периоде. Видимо, единственным исключением из
этого является дробление, при котором бластомеры делятся, не достигая
размеров исходных клеток.
В конце G1 периода принято различать специальный момент, называемый
R-точкой (точка рестрикции, R-пункт), после которого клетка обязательно в
течение нескольких часов (обычно 1-2) вступает в S период. Период времени
12
между R-точкой и началом S периода можно рассматривать в качестве
подготовительного для перехода в S период. Самый главный процесс, который
идет в S периоде, - это удвоение или редупликация ДНК. Все остальные
реакции, происходящие в это время в клетке, направлены на обеспечение
синтеза ДНК. К таким вспомогательным процессам можно отнести синтез
гистоновых белков, синтез ферментов, регулирующих и обеспечивающих
синтез нуклеотидов и образование новых нитей ДНК. В G2 периоде происходит
синтез белков, из которых образуются микротрубочки веретена деления
(тубулин, динеин, нексин, спектрин), происходит синтез АТФ.
В организме существует два типа физиологической регуляции клеточного
размножения.
1. Эндокринная регуляция, осуществляемая железами внутренней секреции
(гипофиз, надпочечники, щитовидная, околощитовидные, поджелудочная и
половые железы) и действующая на весь организм.
2. Паракринная регуляция – активные вещества, распространяющиеся
диффузией и действующие на соседние клетки-мишени (факторы роста –
эпидермальный, факторы роста тромбоцитов, нервов и т.п.).
Сейчас является установленным, что прохождение клетки по всем
периодам клеточного цикла строго контролируется. При движении клеток по
клеточному циклу в них появляются и исчезают, активируются и ингибируются
специальные регуляторные молекулы, которые обеспечивают прохождение
клетки по определенному периоду клеточного цикла и переход из одного
периода в другой. Одними из основных регуляторов клеточного цикла
являются циклин-зависимые протеинкиназы (Cdk) и белки циклины.
Циклин-зависимые протеинкиназы присутствуют в клетке постоянно,
независимо от периода клеточного цикла, то есть имеются в избытке. В норме
без активирующего действия циклинов они не влияют на клеточный цикл. Если
же синтез их нарушен, снижено количество или имеются мутантные формы с
измененными свойствами, то это может повлиять на течение клеточного цикла.
13
Циклинов существует несколько типов, причем синтез каждого циклина
происходит в строго определенный период клеточного цикла (рис.4)
Например, ключевым белком, регулирующим вступление клетки в митоз
(G2/M-переход), является специфическая серин/треонин-протеинкиназа (или
Cdk2), которая активируется циклином В. В активной форме фермент
фосфорилирует многие белки, принимающие участие в митозе, таких,
например, как входящий в состав хроматина гистон H1, ламинин (компонент
цитоскелета, обнаруженный в ядерной мембране), факторы транскрипции,
белки митотического веретена и ряд ферментов. Фосфорилирование этих
белков запускает процесс митоза. Остальные фазы клеточного цикла запускают
другие циклины и соответствующие им Cdk (см. таблицу). После завершения
митоза регуляторная субъединица – циклин – маркируется убиквитином и
подвергается протеолизу. Этот процесс регулирует антионкоген р53. Затем
наступает очередь протеинфосфатаз, которые дефосфорилируют белки,
принимавшие участие в митозе, после чего клетка возвращается в состояние
интерфазы.
РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
G1 период
Cdk2 + циклин D1
Cdk5 и циклин D3
R-пункт периода G1
Cdk2 + циклин С
переход из G1 в S период
Cdk2 + циклин Е
Рис. 4
Изменения
концентраций
различных циклинов
по фазам клеточного
цикла. Толщина
черных секторов
отражает
концентрацию
циклинов
14
Клетки человеческого тела делятся с весьма разными скоростями.
Нейроны или клетки скелетной мышцы не делятся совсем, клетки печени
обычно делятся раз в один или два года, а некоторые клетки кишечного
эпителия делятся чаще двух раз в сутки. Эти различия возникают благодаря
неодинаковому распределению в этих тканях фермента теломеразы.
Теломером называют многочисленный повтор последовательности
нуклеотидов –ГГТТАГ- на 3΄-конце ДНК. После каждого клеточного деления
происходит укорочение теломерной последовательности, чем и ограничено
количество возможных клеточных делений. Поэтому в регулярно
обновляющихся клетках эпителия, крови активность теломеразы, которая
восстанавливает теломер, высока. В нормальных нейронах и миоцитах
теломераза не функционирует.
Деление опухолевых клеток нормальному контролю не подчиняется. Это
может быть связано с дефектами любого звена регуляции клеточного цикла.
Если нормальная клетка делится только в благоприятных условиях и при
наличии внешнего митогенного сигнала, то опухолевая клетка нуждается лишь
в эндогенном сигнале.
Гены, регулирующие клеточное деление можно разделить на две группы.
1. Гены, чьи продукты стимулируют пролиферацию клеток (т.н.
протоонкогены, которые кодируют факторы роста, рецепторы к факторам
роста, некоторые протеинкиназы, циклины, G-белки семейства ras или ядерные
регуляторные белки).
переход из S в G2 период
Cdk2 + циклин А
переход из G2 периода в митоз (М
период)
Cdk2 + циклин В
циклин H + Cdk7 необходим для фосфорилирования и активациии Cdk2 в
комплексе с циклином В
15
2. Гены, чьи продукты тормозят пролиферацию (так называемые
антионкогены, регулирующие клеточный цикл, запускающие апоптоз и
подавляющие пролиферацию клеток)
Соответственно выделяют два типа мутаций, вызывающих
неконтролируемый клеточный рост. Мутации генов первого типа приводят к
гиперактивации, «стимулирующего» гена; они доминантны, а изменённый ген
называется онкогеном (его нормальный аллель – протоонкогеном). Мутации
второго типа инактивируют «ингибирующий» ген; они рецессивны (мутантный
ген называется опухолевым супрессорным геном).
В настоящее время известно около 100 протоонкогенов, каждый из
которых может превращаться в онкоген. Выделяют следующие основные пути
превращения протоонкогена в онкоген.
Делеция или точковая мутация – становится возможен синтез аномально
активного протоонкобелка.
Амплификация гена – множественное копирование протоонкогена с
образованием большого количества онкопротеинов.
Хромосомные транслокации – ведут к сближению или гибридизации
протоонкогенов и регуляторных генов с последующей активацией.
Рекомбинация между протоонкогеном и ретровирусной РНК.
ДНК-овый вирус может проникать в клетку, непригодную для его
размножения. Тогда вирусный ген, ответственный за активацию репликации
клеточной ДНК, может транскрибироваться и подталкивать клетку в S-фазу
клеточного цикла. Ретровирусы менее опасны для генома клетки. Однако
изредка ретровирус может «случайно» захватывать регуляторный клеточный
ген. Существует два механизма превращения протоонкогена в онкоген при
включении в него ретровируса: изменение последовательности нуклеотидов
или фрагментация гена и попадание протоонкогена под контроль мощных
вирусных промоторов. Кроме того, ДНК-копии вирусной РНК могут
встраиваться в геном клетке рядом с протоонкогеном или даже внутрь его
(вставочный мутагенез).
16
Немалую роль в патогенезе неоплазии играет выпадение функций
антионкогенов. Антионкогены могут утрачиваться в результате делеции генов
либо становиться дефектными в результате точковых мутаций, что приводит к
растормаживанию протоонкогенов. Антионкогены доминантны. Например,
при ретинобластоме наблюдается исчезновение специфической полосы на 13
хромосоме, где кодируется супрессор опухолевого роста (ген RB1). Хорошо
известен антионкоген р53, локализованный в коротком плече 17 хромосомы.
Его генопродукт останавливает клеточный цикл при переходе клетке в
синтетический период интерфазы, если геном повреждён. В этом случае либо
происходит репарация ДНК и продолжение митоза, либо «запускается»
апоптоз. Мутации гена р53 встречаются в 50-60 % всех новообразований.
При мутациях гена теломеразы, повышающих ее активность, укорочения
хромосом не происходит. Поэтому клетка приобретает способность к
«бесконечному» делению. В доброкачественных опухолях активность
теломеразы повышается до 20-30%, а в злокачественных – до 70-100%.
Таким образом, под воздействием мутагенных факторов отдельная клетка
приобретает способность к неконтролируемому делению.
Стадии развития опухоли
1. Инициация – мутация одного из генов регулирующих клеточное деление.
2. Промоция – длительное воздействие химических веществ, стимулирующих
клеточное деление, что создаёт критическую массу инициированных клеток и
способствует их высвобождению из-под тканевого контроля.
3. Прогрессия опухоли – независимое друг от друга появление разных признаков
злокачественности. Несмотря на то, что опухоль является потомством одной
клетки, её геном нестабильный. Поэтому в процессе многократного деления
появляются новые клоны, различающиеся генотипу и фенотипу (теория
Фулдса). Это объясняет разнообразие опухолевых фенотипов.
Противоопухолевой иммунитет и его роль в патогенезе неоплазии
17
Опухолевые клетки могут экспрессировать как вирусоспецифические
антигены, так и продукты онкогенов. Наиболее известным является αфетопротеин. В норме этот белок синтезируется плодом, т.е. тогда, когда
протоонкогены еще активны. У взрослых лиц ген, кодирующий данный белок,
заблокирован, но может растормаживаться в клетках опухолей. α-фетопротеин
не является тканеспецифичным и обнаруживается в крови при карциномах из
клеток эндодермального происхождения (рак простаты, кишечника, печени и
т.д.). Его определение используется для контроля эффективности лечения
вышеперечисленных неоплазм.
Поскольку трансформированные клетки экспрессируют различные
неоантигены, «неизвестные» иммунной системе организма, то рано или поздно
эти антигены начинают индуцировать иммунный ответ против опухоли. Но еще
до индукции специфического ответа неопластические клетки приводят в
действие факторы естественной неспецифической резистентности к опухолям.
В первую очередь, это естественные киллеры (ЕК). Они распознают клетки
опухоли по сниженной плотности антигенов главного комплекса
гистосовместимости (ГКГС) на плазматической мембране. Антигены ГКГС
собственных клеток в норме блокируют рецепторы ЕК-клеток, а при
уменьшении их количества ЕК активируются и осуществляют цитотоксический
эффект в отношении неопластических клеток. Но этот защитный механизм
эффективен только в том случае, если количество опухолевых клеток не
превышает 103. При превышении количества неопластических клеток 106
включается антиген-специфичный иммунный ответ.
Однако, наряду со стимуляцией иммунного ответа, циркулирующие
опухолевые антигены могут являться блокаторами антител к опухолевым
клеткам, что приводит к недостатку гуморального ответа на опухоли. Поэтому
основой противоопухолевого иммунитета считают замедленную
гиперчувствительность, осуществляемую цитотоксическими Т-лимфоцитами,
хотя снижение экспрессии антигенов ГКГС позволяет «ускользнуть»
18
опухолевым клеткам из-под Т-клеточного надзора. Стимуляторами и
«помощниками» иммунного ответа являются:
ФНО-α (фактор некроза опухоли). Стимулирует Т-клеточную
цитотоксичность, экспрессию антигенов ГКГС, апоптоз; нарушает рост сосудов
в опухоли
α-интерферон. Угнетает неопластические клетки при волосатоклеточном
лейкозе и раке молочной железы. Препятствует васкуляризации опухолей и
индуцирует их склерозирование.
γ-интерферон, продукт ЕК-клеток. Активирует цитотоксический
потенциал ЕК, нейтрофилов, макрофагов. Угнетает рост раковых клеток.
ИЛ-2, вырабатывается Т-лимфоцитами. Стимулирует активность ЕК и
макрофагов, а также пролиферацию и цитотоксичность Т-лимфоцитов.
Многие интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12) активируют цитотоксическое
антитуморозное действие различных клеток иммунной системы и сдерживают
рост ряда неоплазм. В то же время, определенные интерлейкины
вырабатываются самими опухолевыми клетками, угнетают противоопухолевые
эффекты, пролиферацию иммунокомпетентных клеток, а иногда даже
стимулируют рост опухолей (ИЛ-1, -3, -8, -10, -11).
Цитокины опухолей и иммунной системы причастны и к патогенезу
паранеопластических явлений.
Паранеопластические синдромы
Опухоль может вызывать прямые местные нарушения физиологических
функций в организме, действуя механическим путем. Однако, наибольшее
значение имеют общие, системные проявления онкологических заболеваний.
Неопластические клетки могут влиять на организм своими секреторными
продуктами, а также вносят изменения в обмен веществ, удовлетворяя свои
метаболические потребности. Активация иммунной системы проводит к
появлению избытка цитокинов, хроническое и системное действие которых
характеризуется большим повреждающим потенциалом. Все это обусловливает
19
возникновение комплекса паранеопластических явлений. Большинство из них
не носит специфического характера (например, раковая кахексия), но
некоторые связаны с конкретными неоплазмами (артериальная гипертензия при
феохромоцитоме).
Раковая кахексия. Истощение онкологических больных,
сопровождаемое снижением аппетита, угнетением анаболизма и усилением
катаболических процессов в организме, наблюдается при различных
неоплазмах, в основном характеризующихся злокачественным течением.
Главным образом, раковая кахексия обусловлена распадом белков скелетных
мышц. Ведущую роль в развитии кахексии играет сигнальный механизм.
Иммунная система, защищая организм от неопластических клеток,
вырабатывают значительное количество ФНО-α. Побочным эффектом данного
цитокина служат понижение аппетита, активация катаболизма,
пострецепторная блокада анаболических эффектов инсулина.
Синдром Труссо. В 19 в. психиатр Труссо, страдающий раком
поджелудочной железы, описал у себя мигрирующий рецидивирующий
тромбофлебит. Данный синдром впоследствии был описан у пациентов,
страдающих различными неопластическими заболеваниями. Это явление
связано с системным повышением тромбогенных свойств эндотелия и
ослаблением тромборезистентности сосудов у онкологических больных.
Опухолевые клетки вырабатывают тромбогенный муцин, влияют на продукцию
сосудами ингибитора и активатора фибринолиза, а также заставляют иммунную
систему продуцировать цитокины, снижающие тромборезистентность
эндотелия путем активации синтеза молекул клеточной адгезии (ICAM-1,
VCAM-1, HERMES). Распад опухолей и обострения лейкоза могут
сопровождаться синдромом диссеминированного внутрисосудистого
свертывания.
Нарушения гемопоэза. Имеют различные патогенетические механизмы.
Это и метаболическое обкрадывание организма, и прямое вытеснение
неопластическими клонами гемопоэтической ткани костного мозга, и
20
миелотоксическое действие противоопухолевых препаратов. При опухолях с
геморрагическими явлениями (колоректальный рак, большинство острых
лейкозов) анемия связана с повторными кровотечениями и дефицитом железа.
По мнению многих авторов, иммунодефицит по отношению к опухолям
является первичным, т.е. неоплазия прогрессирует у пациентов, имеющих
дефекты иммунитета.
Лихорадка. Носит асептический характер и связана с продукцией
эндогенных пирогенов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) в ответ на неоплазию. Помимо
клеток иммунной системы, пирогены иногда продуцируют и сами опухолевые
клоны (например, карциномы легких вырабатывают ИЛ-1).
Эндокринные синдромы. Гормоны часто выделяются
доброкачественными опухолями из эндокриноцитов и апудоцитов, но могут
продуцироваться и злокачественными неоплазмами. Нередко отмечается и
эктопическая продукция гормонов опухолевыми клетками за пределами
основного физиологического места его инкреции. Мелкоклеточный
бронхогенный рак легких может являться источником эктопической продукции
АКТГ, АДГ, атриопептина, а иногда и СТГ, и хорионического гонадотропина.
Плоскоклеточный рак легких, аденокарциномы почек, рак молочной железы
вырабатывают паратиреокрининоподобный полипептид. Некоторые гепатомы,
мезотелиомы и саркомы вырабатывают инсулин, а гемангиобластомы
мозжечка, гепатоцеллюлярный рак и аденокарцинома почек - эритропоэтин.
Карциноиды отличаются продукцией разнообразных вазоактивных
полипептидов, и, в особенности, серотонина.
Механизмы инвазивного роста и метастазирования
Ранее инвазивность и способность метастазировать толковалась чисто
механически – как результат «безудержного роста» и проникновения клеток в
крово- и лимфоток. В настоящее время установлено, что это сложный процесс,
базирующийся на таких типовых механизмах как хемотаксис, эмиграция и т.д.
Инвазивно-метастатический процесс имеет следующие этапы (рис.5):