Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Патофизиология опухолевого роста Роль наследственности в патологии.pdf
21
Адгезия к базальной мембране. Обеспечивается способностью
метастатического субклона распознавать компоненты базальных мембран.
Опухолевые клетки секретируют интегрины и ламинин, которые
обусловливают их прикрепление к коллагену базальной мембраны и
распознавание коллаген-ассоциированных белков.
Форсирование базальной мембраны. Для деградации базальной
мембраны используется желатиназа, расщепляющая коллаген IV типа.
Вспомогательную роль при деградации базальной мембраны играют
выделяемые опухолью эластазы, катепсины и гликозидазы.
Миграция опухолевых клеток сквозь соединительную ткань. Данный
процесс осуществляется путем повторных актов таксиса клеток и
переваривания межклеточного вещества. Для переваривания служат ферменты
типа стромолизинов – металлосодержащие коллагензы. Опухолевые клетки
подвижны, они отвечают хемотаксисом на компоненты разрушаемого
межклеточного матрикса. Мобильность опухолевых элементов следует считать
проявлением анаплазии, т.к. в эмбриональном периоде клетки также проявляют
высокую подвижность и могут менять свою дислокацию в ходе органогенеза.
Интравазация. Этот процесс использует те же механизмы и средства,
что и в проникновении через базальную мембрану. Интравазация облегчается
при врастании в опухоль сосудов, у которых часто поврежден или редуцирован
эндотелий.
Опухолевая эмболия. Внутрисосудистый этап метастатического
процесса. Важное значение здесь приобретает взаимодействие опухолевых
клеток и системы гемостаза. благодаря наличию тромбогенного муцина и
других адгезивных белков, опухолевые элементы покрываются фибрином и
тромбоцитами, формируя микротромбоэмбол с неопластической
«сердцевиной». Считается, что это покрытие препятствует действию иммунных
эффекторов на опухолевые клетки. Тромбоциты в таких микроэмболах
выделяют факторы роста, способствующие выживанию неопластических
22
клеток. Цитокины опухолевого эмбола вызывают сокращение эндотелиоцитов,
что способствует контакту клеток неоплазмы и базальной мембраны.
Экстравазация. Использует те же механизмы, что и при форсировании
базальных мембран и передвижении по межклеточному матриксу.
Приживление метастаза. Требует стимуляции роста опухолевых
клеток на новом месте и обеспечения его васкуляризации. При приживлении
опухолевого трансплантата огромную роль играет способность
неопластических клеток отвечать на местные хемокины и факторы роста.
Установлено, что раковые клетки молочной железы отвечают пролиферацией
на цитокины легочного происхождения, что и определяет излюбленное место
их метастазирования. Не меньшее значение для приживления опухолевого
трансплантата имеет его васкуляризация. Ангиогенез усиливают ИЛ-8,
эндотелиальный ростовой фактор и фактор роста гепатоцитов, выделяемые
многими неоплазмами.
23
Рис. 5 Схема метастазирования
24
Роль наследственности в патологии
Оглавление
Доброкачественные....................................................................................................................... 3
Классификация наследственных болезней ................................................................................ 26
Понятие о наследственных, врожденных и семейных болезнях............................................... 27
Этиопатогенез наследственных заболеваний ............................................................................ 27
Типы мутаций ............................................................................................................................. 30
Геномные мутации .................................................................................................................. 31
Хромосомные мутации ........................................................................................................... 35
Генные мутации ...................................................................................................................... 41
Митохондриальные мутации ................................................................................................. 45
Методы изучения наследственной патологии ........................................................................... 47
Методы диагностики наследственных заболеваний .................................................................. 51
Профилактика наследственных болезней .................................................................................. 54
Принципы лечения наследственных болезней .......................................................................... 57
Hаследственность — одно из общих свойств организмов сохранять
сформировавшиеся в процессе эволюционного развития функциональные и
морфологические особенности своих предков.
Наследственное многообразие человека — результат длительной
эволюции живой материи. У человека как социального существа естественный
отбор со временем протекал всё в более специфических формах, что
дополнительно расширяло наследственное разнообразие популяций.
Сохранялось то, что могло «отметаться» у животных, или, наоборот, терялось
то, что нужно животным. Например, более полноценное обеспечение себя
пищей и возможность удовлетворять потребность в витамине С «позволили»
человеку в процессе эволюции «утерять» ген L-гулонолактоноксидазы,
катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты. Наличие этого
гена у животных страхует их от развития цинги, а человек из-за такой
«всеобщей врождённой ошибки метаболизма» подвержен авитаминозу С. В
25
процессе эволюции человек «приобретал» и нежелательные признаки,
имеющие прямое отношение к патологии человека. Большинство видов
животных невосприимчиво к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита,
потому что у животных отсутствуют компоненты мембраны клеток,
обеспечивающие восприятие того или другого патогенного фактора. У человека
эти компоненты есть. Таким образом, наследственная патология — часть
наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека.
Если отклонения в структуре белка приводят к нарушению его функции,
мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из
популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо
сохраняется, обусловливая наследственную болезнь. В отдельных случаях
гетерозиготные носители патологической мутации подвергаются
положительному отбору. Примером этого служит ген серповидно-клеточной
анемии, который широко представлен в популяциях, проживающих в районах
распространения малярии, вследствие большей устойчивости гетерозиготных
носителей аномального гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию.
Одним из возможных эффектов мутаций является летальность. Она
проявляется гибелью гамет, зигот, эмбрионов, плодов, смертью детей. Исходы
всех клинически зарегистрированных беременностей распределяются
следующим образом: спонтанные аборты — 15%, мертворождения — 1%,
живорождения — 84%. Из 1000 живорождённых детей не менее 5 умирают в
возрасте до года по причине наследственной патологии, несовместимой с
жизнью.
Для большинства наследственных болезней характерна сниженная
фертильность, обусловленная нарушением репродуктивной функции. Это ведёт
к уменьшенному воспроизводству потомства (и больного, и здорового) в
семьях с наследственной патологией.
26
Классификация наследственных болезней
С генетической точки зрения все болезни в зависимости от значимости
наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3
группы: наследственные болезни, болезни с наследственной
предрасположенностью, ненаследственные болезни.
Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим
фактором которых являются мутации. Проявление патологического действия
мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Среда
может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть её течения. К
заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные
болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия,
фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.).
О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда
болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой под
влиянием факторов окружающей среды.
Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть
моногенными и полигенными (мультифакториальными). В первом случае
наследственная предрасположенность обусловлена мутацией одного гена и для
ее проявления необходим определенный внешний фактор, а во втором —
сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом факторов внешней среды.
Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа
наследственной патологии человека. С возрастом частота заболеваний
возрастает: в детском возрасте — 10%, в пожилом — 25-30%. К наиболее часто
встречающимся мультифакториальным заболеваниям относятся: ревматизм,
ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз
печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения,
атеросклероз, гипертоническая болезнь, экзема, псориаз, язвенная болезнь и
др.Такие заболевания возникают под действием внешних факторов (иногда не
одного, а сочетания многих), причём гораздо чаще у лиц с наследственной
предрасположенностью.
27
В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет
среда.
Понятие о наследственных, врожденных и семейных болезнях
Термин «наследственные болезни» не синонимичен термину «врожденные
болезни». Врожденные болезни — проявляются уже при рождении ребенка и
могут быть обусловлены как наследственными, так и ненаследственными
факторами. Например, врожденные пороки могут возникнуть за счет
тератогенного действия внешних факторов, таких как врожденные инфекции
(сифилис, краснуха и т.д.). В то же время, не все наследственные болезни (их
около 50%) являются врожденными. Некоторые заболевания проявляются в
детском (миопатия Дюшенна, муковисцидоз), другие в — зрелом
(миопатическая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже пожилом (болезнь
Альцмейгера) возрасте.
Термин «семейные болезни» также не является синонимом термина
«наследственные болезни». Семейные болезни могут быть обусловлены
влиянием одинаковых вредных факторов: неправильное питание, плохая
освещенность, сырая квартира, одна и та же вредная профессия в семье
(шахтеры, ткачи и др.)
Этиопатогенез наследственных заболеваний
В основе наследственных болезней лежит мутационная изменчивость
половых клеток и их предшественников. Мутации — это стойкое изменение
наследственного материала под влиянием мутагенных факторов. Процесс
образования мутаций называется мутагенезом. Мутагены воздействуют на
генетический материал особи, что приводит к изменению фенотипа. Различают
физические, химические и биологические мутагены.
Физические мутагены:
различные виды излучений,
28
критические значения температуры и др.
Основные механизмы мутагенного действия физических факторов:
1) образование свободных радикалов, которые вступают в химическое
взаимодействие с ДНК;
2) образование димеров пиримидиновых оснований
под действие УФ-излучения, что нарушает процесс
репликации ДНК (рис. 1).
3) ионизирующая радиация приводит к образованию
положительных и отрицательных ионов и
свободных электронов в тканях, что сопровождается
нарушением стабильности ДНК
Химические мутагены:
природные органические и неорганические вещества: нитриты, нитраты,
ферменты, гормоны и др.,
продукты промышленной переработки природных соединений — угля,
нефти,
синтетические вещества, ранее не встречавшиеся в природе: пестициды,
инсектициды, пищевые консерванты, лекарственные вещества,
некоторые метаболиты организма человека.
Химические мутагены обладают большой проникающей способностью,
вызывают преимущественно генные мутации и действуют в период репликации
ДНК.
Механизмы действия химических мутагенов:
1) дезаминирование,
2) алкилирование,
3) окисление,
4) замена азотистых оснований их аналогами,
Биологические мутагены:
(200-400 нм)
Рис. 1. Димер
29
вирусы краснухи, кори, гриппа,
невирусные паразитарные агенты: микоплазмы, бактерии, риккетсии,
простейшие, гельминты.
Механизмы их действия:
1) встраивание вирусной ДНК в ДНК клеток хозяина. Это характерно для вирусов,
продуцирующих обратную транскриптазу. Кроме того, вирусы могут
захватывать участки генетического материала клеток хозяина и осуществлять
их транслокацию между хромосомами и даже в другие клетки.
2) продукты жизнедеятельности паразитов действуют как химические мутагены.
Антимутагены — это вещества, понижающие частоту мутаций,
препятствующие мутагенному действию химических или физических агентов.
Антимутагены условно можно разбить на 2 группы:
1) блокирующие действие мутагенов, в основном это антиоксиданты:
фермент каталаза, который разрушает обладающую мутагенным действием
перекись водорода, сульфгидрильные соединения (сильные восстановители
типа натрия тиосульфата, аминокислоты метионин, цистеин), некоторые
спирты и углекислые соли, витамины А, Е. Антимутагены этих двух групп
могут разрушать мутагены или конкурировать с важными в генетическом
отношении структурами за взаимодействие с мутагеном, действовать как
восстановители и т. д.;
2) репаразы – ферментные системы, действующие непосредственно на
уровне наследственных структур, то есть «исправляющие» поврежденные
мутагеном участки хромосомы. Система репарации может активироваться
физическим воздействиями определенной интенсивности (например,
длинноволновым (300—600 нанометров) светом, высокой и низкой
температурой и др.).
30
Типы мутаций
Нарушение процессов деления встречается как в соматических, так и в половых
клетках.
Мутации, возникшие в соматических клетках, могут передаваться всему
потомству данной клетки (клону) и порождать клональные заболевания:
опухоли различных органов, гемобластозы.
Мутации генетического материала половых клеток лежат в основе
наследственных болезней.
По механизму изменений наследственного материала выделяют 4 группы
мутаций.
I. Геномные — изменения числа хромосом.
II. Хромосомные — изменения структуры хромосом.
III. Генные — изменения нуклеотидного состава ДНК отдельных генов.
IV. Митохондриальные — изменения неядерных генов.
1. под действием фермента
эндонуклеазы удаляется
поврежденный участок ДНК
2. ДНК-полимераза достраивает
нужный фрагмент
3. ДНК-лигаза сшивает фрагменты
между собой
Рис. 2. Схема работы репаразной системы клетки