Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Патофизиология опухолевого роста Роль наследственности в патологии.pdf
1
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования
«Иркутский государственный медицинский университет»
Кафедра патологической физиологии
и клинической лабораторной диагностики
Учебное пособие для самоподготовки студентов лечебного и
педиатрического факультетов по теме:
Патофизиология опухолевого роста
Роль наследственности в патологии
Иркутск, 2021
2
Патофизиология опухолевого роста
1. Определение опухоли.
2. Этиология опухолевого роста.
3. Клеточный цикл, его фазы.
4. Механизмы регуляции клеточного цикла.
5. Понятие о протоонкогенах и антионкогенах.
6. Паранеопластические синдромы.
7. Метастазирование, его этапы.
Опухоль – типовой патологический процесс, характеризующийся
бесконтрольным нерегулируемым разрастанием тканей.
Опухоли традиционно принято делить на доброкачественные и
злокачественные.
Для доброкачественных опухолей характерен лишь тканевой атипизм, т.е.
нарушение соотношения между стромой и паренхимой, а для злокачественных
– и клеточный, т.е. изменение свойств клетки.
Клеточный атипизм проявляется в виде:
1. генетического атипизма – увеличение ядерно-цитоплазматического
отношения, наличие анеуплоидии и полиплоидии, хромосомных аберраций и
генных мутаций.
2. иммунологического атипизма – экспрессия антигенов, не свойственных
нормальным клеткам (например, синтез α-фетопротеина, в норме
присутствующего в эмбриональных тканях).
3. биохимического атипизма – преобладание анаэробного гликолиза над
аэробным, снижение антиоксидантной активности, неспособность эффективно
синтезировать из ацетата и глюкозы жирные кислоты.
Относительные критерии доброкачественности и злокачественности
новообразований.
3
Критерий
Доброкачественные
опухоли
Злокачественные
опухоли
Поверхность
Гладкая, бывает
капсула
Неровная, без капсулы
Размер
Любой
Очень большими бывают
исключительно редко
Скорость роста
Низкая
Высокая
Характер роста
Экспансивный
Инфильтративный
Степень
дифференцировки
Высокая, клетки
мономорфны
Низкая, клетки
полиморфны
Митотический индекс
Соответствует норме
Повышен, встречаются
патологические митозы
Кровеносные сосуды
Нормальные
Многочисленные,
аномальные, может
отсутствовать эндотелий
Дегенеративные
изменения
Минимальны
Выражены, бывают
кровоизлияния, некрозы
Метастазирование
Нет
Типично
Генетический аппарат
Нормальный
кариотип и
содержание ДНК
Повышенное содержание
ДНК и аномалии
кариотипа
Прогноз
Редко
обусловливают
смерть больного,
даже если не лечатся
(за исключением
опухолей ЦНС)
Обычно без лечения
тяжелый или летальный
4
Этиология опухолевого роста
Факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в
опухолевую, называют канцерогенами. В роли канцерогенов могут выступать
экзогенные (физические, химические, биологические) и эндогенные (гормоны,
3-метилхолантрен желчных кислот и др.) факторы. Рассмотрим основные
теории канцерогенеза.
1. Механическая теория Р. Вирхова (теория хронического неспецифического
раздражения).
Данная теория предполагает, что там, где клетки повторно повреждаются
и регенерируют, возникает повышенный риск неоплазии. Клинический пример
- возникновение рака привратника желудка в области пищевой дорожки.
Экспериментальное подтверждение: развитие аденокарциномы желчного
пузыря у морских свинок с вшитыми в желчный пузырь инородными телами.
2. Теория эмбриональной дистопии Ю. Конгейма.
По исходной версии данной теории, неоплазия – результат своеобразной
формы дизэмбриогенеза. В организме сохраняются клетки эмбриональных
зачатков, которые могут дистопироваться и претерпевать различные
воздействия, приводящие их в активное состояние. Результатом их
пролиферации являются опухоли. Данная теория имеет много подтверждений.
Во-первых, многие из опухолевых клеток настолько мало дифференцированы,
что по своим свойствам напоминают эмбриональные, во-вторых, такие опухоли
как тератомы и эмбриомы напрямую происходят из зародышевых клеток.
3. Теория химического канцерогенеза.
Сформировалась в 18-19 вв. на основе теории Вирхова по мере развития
промышленности. Было подмечено, что у трубочистов часто встречается рак
мошонки, а у рабочих анилинового завода – рак мочевого пузыря. В начале 20
в. эта теория получила экспериментальное подтверждение. Японские
патофизиологи К. Ямагива и К. Ишикава путем многократной аппликации
каменноугольной смолы на кожу уха кролика получили сначала папиллому, а
5
затем и плоскоклеточную карциному (см. рис.1). Позднее канцерогенные
свойства были обнаружены у 3,4-бензпирена, бензидина, полициклических
углеводородов (компоненты табачной смолы), полистирола, асбеста, тяжелых
металлов, нитрозаминов и т.д. Афлатоксин В (антибиотик плесневого грибка)
считается самым сильным химическим канцерогеном, т.к. доза в одну
миллионную долю грамма на килограмм массы тела вызывает у животных в
эксперименте рак печени после нескольких введений.
Химические канцерогены, взаимодействуя с ДНК (алкилирование,
окисление, делеция ее участков), могут вызвать мутации, причем некоторые из
этих мутаций не летальны для клеток, но вызывают экспрессию
протоонкогенов или утрату антионкогенов (см. ниже). Некоторые вещества
сами напрямую не взаимодействуют с ДНК, но могут усиливать действие
канцерогенов, т.е. они являются коканцерогенами. Например, фенобарбитал не
оказывает сам по себе мутагенного действия, но т.к. он индуцирует систему
микросомального окисления в печени, то может усиливать образование
канцерогенных метаболитов из проканцерогенов.
6
Рис.1. Моделирование папилломы и клоскоклеточной карциномы по
Ямагиве и Ишикаве. Слева – опухоль, справа – микропрепарат опухоли.
4. Теория эндогенного химического канцерогенеза.
Еще в 1937 году известный отечественный онколог Шабад Л.М. заметил,
что известный канцероген метилхолантрен очень схож по своему строению с
дезоксихолевой кислотой. Позднее было выявлено, что желчь действительно
обладает канцерогенными свойствами для мышей, к тому же в ней был
обнаружен метилхолантрен. При медленном пассаже пищи дегидрирование
желчных кислот в кишечнике способствует формированию канцерогенов,
поэтому богатая пищевыми волокнами диета, ускоряющая перистальтику
кишечника, является защитной в отношении рака толстой и прямой кишки.
Получены убедительные доказательства канцерогенности и тератогенности
7
промежуточных метаболитов фенилаланина и тирозина. Продукция данных
метаболитов повышена у больных лейкозами и другими новообразованиями, а
также у больных фенилкетонурией. Как риск канцерогенеза необходимо
рассматривать усиленное образование оксидантов в клетках, т.к. активные
кислородные и галогеновые радикалы могут также оказывать мутагенный
эффект при действии на ДНК. Более того, существует множество данных,
свидетельствующих об антиканцерогенных свойствах таких антиоксидантов
как селен, витамины С, Е, Р и т.д. Имеются сведения о способности
гранулоцитарного фактора роста приводить к развитию миелолейкоза при
длительном применении.
Важное место в теории эндогенного химического канцерогенеза
занимают представления о дизгормональном онкогенезе. Гормонозависимые,
гормонообразующие и гормоночувствительные опухоли известны давно.
Например, рак простаты формируется при наличии повышенного содержания
определенных дериватов андрогенов – дигидротестостерона, являющегося
митогенным фактором для клеток простаты. В связи с этим кастрация и
введение эстрогенов приводят к регрессу рака простаты и препятствуют
развитию аденомы простаты. Но эстрогены могут быть и провокаторами роста
опухолей. В 1932 году была получена модель рака молочной железы,
индуцированная эстрогенным препаратом фолликулином. В данное время
доказана эстрогензависимая природа рака молочной железы, шейки и тела
матки, яичников.
5. Теория физического канцерогенеза.
С развитием технологий человек стал все более подвергаться
выраженному воздействию невидимых глазом физических факторов –
электромагнитных колебаний и различных ионизирующих излучений
(инфракрасное, ультрафиолетовое, рентгеновское и радиоактивное). Наиболее
чувствительны к излучениям ткани с высокой пролиферативной активностью.
Инфракрасные лучи имеют минимальную канцерогенную способность. В
ультрафиолетовом спектре наиболее мутагенна фракция с длиной волны 290-
8
320 нм, т.к. она интенсивно поглощается ДНК и повышает реакционную
способность молекул азотистых оснований. В результате могут формироваться
мутантные гены. О роли УФ-лучей в канцерогенезе наглядно свидетельствует
распространенность базально-клеточного рака кожи в странах с высокой
естественной инсоляцией. В 1912 году путем рентгеновского облучения была
получена саркома у крыс. После рентгенотерапии неоплазм нередко
выявляются вторичные ятрогенные неопластические поражения. В первые годы
после бомбардировки Хиросимы и Нагасаки заболеваемость в той местности
лейкозами возросла в 2,5 раза. Также значительно повысилась заболеваемость
раком молочной железы, легких, кишечника и щитовидной железы.
Ионизирующие излучения могут сами или через оксиданты вызывать
различные мутации, в том числе не только в момент лучевого воздействия, но и
позже, при восстановлении структуры ДНК репаразной системой.
6. Теория вирусного канцерогенеза.
В настоящее время установлена возможность разных вариантов
взаимодействия вируса и клетки. Если вирус подавляет синтез жизненно
важных клеточных белков, синтезирует токсические для хозяина компоненты
или индуцирует апоптоз – то эффектом деятельности будет гибель клеткихозяина. Но возможна и интеграция генов ДНК-содержащего вируса в геном
клетки. Если такая латентная инфекция затрагивает генетическую регуляцию
роста клеток, то возможно развитие неопластической трансформации (рис.2). В
эксперименте на животных и в культурах клеток доказано, что вирус саркомы
Рауса (куриный ретровирус) и SV40 (ДНК-содержащий вирус, выделенный у
обезьян) способны вызывать трансформацию нормальных клеток в опухолевые.
К вирусам, вызывающим развитие опухолей у человека относят: ДНКсодержащие вирусы папилломы (образование папиллом, рак шейки матки),
вирус гепатита В (рак печени), вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркита у
жителей Западной Африки и Папуа - Новая Гвинея, а у китайцев и инуитов рак
носоглотки), а также РНК-содержащие вирусы Т-лейкоза человека типа I
(HTLV-1).
9
Рис. 2 Саркома Рауса (куриная саркома, возбудитель – ретровирус С) и другие
свидетельства участия вирусов в канцерогенезе.
7. Теория предраковых состояний.
Термин предрак введён в 1886г. М.В. Дюбреем. Картер Р.Л. определил
предраки как состояния и заболевания, которые переходят в рак так
часто, что это может быть статистически предсказуемо. Beck S.C. в
1933г разделил предрак на факультативный и облигатный. Считают, что
облигатный, как правило, переходит в рак, а факультативный
трансформируется в злокачественную опухоль гораздо реже.
Шабад Л.М. предложил 4 стадии развития злокачественной опухоли:
1. Неравномерная диффузная гиперплазия.
2. Появление очаговых пролифератов.
10
3. Стадия доброкачественной опухоли.
4. Стадия злокачественной опухоли.
Биологическая особенность клеток предраковых очагов - большая
чувствительность к действию факторов, вызывающих клеточное деление.
Переход в последнюю стадию зависит от экспозиции канцерогена и характера
наступивших патологических изменений в тканях.
8. Клональная теория М. Бернета (1937 г).
Согласно ей, опухоль развивается из одной клетки-мутанта. Это
происходит при нарушении работы иммунной системы, так как в норме
генетически чужеродные клетки уничтожаются Т-киллерами.
Современные представления о патогенезе неоплазии
Злокачественные новообразования относят к группе генетических
болезней соматических клеток, так как в злокачественных клетках всегда
имеются мутационные изменения на генном, хромосомном и геномном уровне.
Мутации, появляющиеся в результате действия мутагенов биологической
(вирусы), химической или физической природы, нарушают процессы
клеточного деления. Для развития опухоли необходимо несколько
последовательных мутаций, которые приводят к нарушению клеточного цикла.
Краткие сведения о клеточном цикле. Клеточный цикл – это период
жизни клетки от одного деления до другого или от деления до смерти (рис.3).
Клеточный цикл состоит из интерфазы (период вне деления) и самого
клеточного деления.
Если клетка собирается когда-нибудь делиться, то интерфаза будет
состоять из трех периодов. Сразу после выхода из митоза клетка вступает в
пресинтетический или G1 период, далее переходит в синтетический, или S
период и потом - в постсинтетический или G2 период. G2 периодом
заканчивается интерфаза, и после нее клетка вступает в следующий митоз.
Клетка, не планирующая снова делиться, вступает в период покоя, или G
0
период. Если клетка, находящаяся в G0 периоде, будет делиться, то она выходит