Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Современные аспекты вирусного гепатита B. Учебное пособие для СПО
.pdf
11
1.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Источниками инфекции гепатита B являются больные острыми (больной
представляет опасность с середины инкубационного периода и вплоть до полной
санации организма от вируса) и хроническими формами заболевания. Вирус у
инфицированных лиц содержится в крови, сперме, вагинальном секрете. Механизм заражения — гемоконтактный (парентеральный). Пути заражения:
естественные (половой, бытовой, перинатальный);
искусственные, связанные с парентеральными вмешательствами.
Заражение возможно при переливании крови, в семейных очагах с активным источником инфекции, во время хирургических операций, а также при любых манипуляциях, осуществляемых недостаточно стерильным инструментом
многократного использования, загрязненным кровью. Основной фактор пере-
дачи ВГВ — кровь, при этом вирус чрезвычайно вирулентен: для заражения достаточно всего 10–7 мл крови.
Восприимчивость к вирусу гепатита В всеобщая. В группы особо риска
входят:
пациенты, активно контактирующие с донорской кровью и инвазив-
ными методами лечения (больные отделений гемодиализа, больные гемофилией,
пациенты отделений трансплантации органов и тканей и др.);
онкологические больные;
наркозависимые;
лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые
партнеры;
мужчины, практикующие секс с мужчинами;
медицинские работники, имеющие непосредственный контакт с кровью.
Интенсивное инфицирование партнеров происходит в семейных парах.
Так, риск развития ВГВ достигает 50 %, если один из партнеров HbsAg (+) и
HbeAg (+), у остальных членов семьи риск развития составляет 17 %. При вертикальном пути заражения риск инфицирования плода зависит от срока беременности и составляет в I и II триместрах беременности 3 и 6 % соответственно, в
III — приближается к 100 %, особенно если у беременной имеются HbsAg (+) и
HbeAg (+).
Сезонные колебания заболевания для гепатита B нехарактерны.
12
1.3. ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Профилактику гепатита В необходимо проводить комплексно, поскольку
только сочетание методов неспецифической и специфической профилактики
позволяет снизить уровень заболеваемости.
Неспецифическая профилактика:
Источник инфекции. Необходимо проводить активное выявление источ-
ников инфекции (обследование лиц, находящихся в условиях повышенного риска
инфицирования и / или имеющих особую эпидемиологическую значимость).
Механизм передачи. Рекомендуется профилактика:
1) искусственного пути передачи:
переливание крови только по жизненным показаниям;
обоснованность инвазивных методов обследования;
использование одноразового инструментария;
строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария
и оборудования;
использование защитных средств медработниками;
2) естественного пути:
защищенный секс;
этиотропное лечение беременных женщин.
Восприимчивый организм. Специфическая профилактика:
Необходимо проведение вакцинации в плановом порядке против вирусного гепатита В, согласно национальному календарю профилактических прививок, всем гражданам для предупреждения развития заболевания.
Плановая. Стандартная схема вакцинации от гепатита В: 0–1–6 месяцев.
Первую прививку делают еще в роддоме, вторую — по достижении ребенком
месячного возраста, а третью — не раньше, чем через 5 месяцев (на 6-м месяце
жизни). Такая же схема используется для прививания детей старшего возраста и
взрослых (второй укол делают через месяц после первого, а третий — через
5 месяцев). Основной принцип — придерживаться установленного интервала
между прививками.
Экстренная. Вакцины против гепатита В могут применяться в целях экстренной профилактики инфекции — в случае если контакт с вирусом (с кровью,
половой, бытовой) уже, вероятнее всего, был. Для экстренной профилактики вакцинацию проводят по особой, так называемой альтернативной схеме иммунизации (0–1–2–12 мес.).
13
Случаи рождения детей от матерей, инфицированных ВГВ, также рассматриваются как вариант экстренной профилактики. Детей из группы риска приви-
вают по схеме 0–1–2–12 месяцев:
мать инфицирована вирусом гепатита В;
мать не обследована во время беременности;
в семье есть больной гепатитом;
ребенок из неблагополучной семьи.
Вакцина применяется либо в сочетании со специфическим иммуноглобулином (препарат готовых человеческих антител к вирусу), либо без него.
Введение специфического иммуноглобулина показано новорожденным от
матерей, являющихся носительницами HBsAg или больных острым гепатитом В,
в период родоразрешения. Препарат вводится в первые 12 часов после рождения — 1 доза препарата (100 ME) одновременно с вакциной против гепатита В,
но в разные участки тела. В дальнейшем дети подлежат вакцинации против гепатита В в возрасте 1, 2 и 12 месяцев.
Лицам, входящим в состав групп высокого риска инфицирования вирусом
гепатита В (пациенты центров хронического гемодиализа; страдающие различными заболеваниями больные, которым по жизненным показаниям проводят частые трансфузии крови и ее компонентов; контактные в очагах гепатита В и др.),
не привитым против гепатита В, иммуноглобулин вводят до начала процедуры
гемодиализа, переливания крови и ее компонентов и др.: детям до 10 лет —
100 ME, детям старше 10 лет и взрослым — из расчета 0,1 мл/кг массы. Одновременно с введением иммуноглобулина необходимо начать курс вакцинации
против гепатита В по укороченной схеме — 3 аппликации вакцины с интервалом
1 месяц. Через 12 месяцев после начала иммунизации вводится 4-я (дополнительная) доза вакцины. Первая доза вакцины вводится одновременно с иммуноглобулином, но в разные участки тела.
Лицам, которые ранее не были привиты против гепатита В, а также лицам,
у которых вакцинация не была завершена или уровень HBs-антител стал ниже
защитного (< 10 МЕ/л) после случайных заражений в результате контакта с кон-
таминированным материалом (при инъекциях, стоматологических манипуляциях,
переливании крови, попаданиях брызг инфицированного материала в рот или
глаза и т. п.), препарат вводят из расчета 0,1 мл/кг массы тела как можно раньше
после контакта (по возможности в течение 24–48 ч). Одновременно (в этот же
день) следует начать вакцинацию против гепатита В по схеме 0–1–2–12-месяцев
или продолжить начатый курс.
14
1.4. ЭТИОЛОГИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Вирус гепатита B содержит ДНК, относится к семейству Hepadnaviridae
(гепаднавирусов), роду Orthohepadnavirus. Диаметр вириона 42–45 нм.
Липопротеидная наружная оболочка вируса имеет в своем составе поверхностный антиген (HBsAg), включающий в себя 4 подтипа (adw, adr, ayw, ayr) и
циркулирующий в крови больного человека в виде сферической и веретенообразной формы, образуя вирусные (частицы Дейна) и субвирусные (не заразные)
частицы. На поверхности HBsAg есть рецептор, служащий для прикрепления антигена к рецептору, который располагается на поверхности гепатоцита. Именно
этим объясняется тропность вируса к клеткам печени.
Ядро вируса состоит из нуклеокапсида, включающего в себя ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько белков: ядерный антиген (HBcAg), его секретируемую растворимую часть (HВeAg) и HBxAg. Капсид (внутренняя оболочка
вируса) представлен HBcAg, который находится в центре частиц Дейна, окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней, и обнаруживается в гепатоцитах
только больного человека. В состав HBcAg входит антиген инфекционности
(НВеАg), свободно циркулирующий в сыворотке крови и отражающий степень
вирусной репликации. НвхАg — многофункциональный белок, который способствует продукции вируса на этапах транскрипции и репликации, придает устойчивость клеткам гепатокарциномы к аноикису.
Геном вируса находится внутри капсулы самого вируса. Он состоит примерно из 3 200 пар оснований в длину с четырьмя перекрывающимися открытыми рамками считывания, которые кодируют полимеразу (P), ядро (C), поверхностный антиген (S) и X-белок. Известно семь вирусных белков: HBeAg, HBcAg,
LHBs, MHBs, SHBs, полимераза и HBx.
Геном составляет неполная (с разрывом одной цепи) кольцевая двухнитевая молекула ДНК. Его репликация осуществляется путем обратной транскрипции внутри гепатоцита больного человека.
В геноме вируса гепатита В есть места, в которых могут происходить мутации. Так, кроме нормального «дикого» HBV-варианта, существуют мутантные
варианты, при которых сохраняется продукция HBsAg, но не определяются антитела к HBcAg и HBеAg.
15
Влияние мутаций на течение болезни и эффективность терапии различна и
зависит от области генома, в которой произошли изменения. В частности, в области pre-S 1 и pre-S 2 мутации повышают риск развития гепатоцеллюлярной
карциномы, влияют на скорость сероконверсии по HBsAg:
S мутации способствуют переходу заболевания в хроническую форму и
развитию гепатоцеллюлярной карциномы;
Х мутации — развитию гепатоцеллюлярной карциномы;
рre-core и core мутации — более тяжелому течению гепатита В, разви-
тию цирротических изменений в печени и возникновению гепатоцеллюлярной
карциномы;
P мутации — развитию резистентности к аналогам нуклеозидов.
Популяция ВГВ гетерогенна и включает в себя 10 генотипов, обозначаемых латинскими прописными буквами от A до J. Генотипы — это варианты вируса, которые отличаются друг от друга структурой генома не менее чем на 8 %.
В России встречаются преимущественно генотипы А, С и D (до 90 % в европейской части России). Генотип вируса влияет на эффективность противовирусной
терапии (ПВТ) препаратами интерферона, при этом эффективность лечения нуклеоз(т)идными аналогами от генотипа вируса не зависит.
Острая инфекция, вызванная генотипами А и D, приводит к более высокой
частоте развития хронической инфекции, нежели В и С. Пациенты с генотипами
С и D имеют более низкие показатели спонтанной сероконверсии (HBeAg в антиНВе) и более высокую частоту мутаций в основном промоторе гена С. Определенные генотипы, например, С и D, могут способствовать более тяжелому течению заболеваний печени, в том числе формированию цирроза и ГЦК. Пациенты,
инфицированные генотипами А и В, лучше отвечают на интерферонотерапию,
чем с генотипами С и D.
Вирус ГВ устойчив к физическим и химическим факторам:
многократному замораживанию и оттаиванию;
высоким температурам (включая кипячение);
кислотам.
Во внешней среде может сохраняться:
до нескольких недель в высохшем и визуально неразличимом биологи-
ческом материале (кровь);
в холодильнике — до 1 года;
в замороженном состоянии — 20 лет;
в сухой плазме — 25 лет;
16
в сыворотке крови при температуре +30 °С инфекционность вируса со-
храняется в течение 6 месяцев;
в сыворотке крови при температуре −20 °С — около 15 лет;
в сухой плазме — 25 лет.
Погибает:
при 100 °С через 30 минут;
при автоклавировании (120 °С) — через 45 минут;
при стерилизации сухим жаром (160 °С) — в течение 60 минут;
при прогревании (60 °С) — через 10 часов;
в растворе 1–2 %-го хлорамина через 2 часа;
в 1,5 %-й растворе формалина — через 7 суток.
Факторы риска, триггеры патологии, факторы, отягощающие течение:
возраст на момент инфицирования (менее 1 года и старше 45 лет);
мужской пол;
высокая цитолитическая активность в печени по данным биохимиче-
ского анализа крови (АлАТ) и пункционной биопсии;
злоупотребление алкоголем;
наличие сахарного диабета.
При этих условиях происходит более быстрое развитие фиброза печени с
исходом в цирроз.
1.5. ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Вирус гепатита B гематогенным путем попадает в печень. Он характеризуется выраженным тропизмом к гепатоцитам из-за наличия на их мембране зон
белка, соответствующих pre-S1 рецепторам наружной оболочки. В 2012 году Ян
и соавт. открыли рецептор проникновения вирусов B и D в гепатоцит (натрийтаурохолат котранспортный полипептид, белок-транспортер солей желчных кислот), что ознаменовало собой новый этап в изучении патогенеза HBV-инфекции.
В гепатоцитах осуществляется высвобождение ДНК генетической матрицы вируса, репликация отдельных его компонентов (в ядре — HBсAg и HВeAg, в цитоплазме — HBsAg) и полная сборка вириона. Избыток синтезированных HBsAg
и HВeAg поступает в кровь, а сборка вируса заканчивается презентацией HBcAg
и HВeAg на мембране гепатоцита, где происходит «узнавание» их иммуноцитами. ДНК матрицы вируса интегрируется в ДНК клетки-хозяина, вызывая раз-
17
личные виды вторичных генетических изменений в геноме хозяина, включая делецию, перемещение и геномную неустойчивость, а также формирует собственную мини-хромосому — кзк ДНК.
В результате взаимодействия вируса и иммунной системы макроорганизма
происходит активация различных звеньев этой системы (Т- и В-лимфоцитов,
макрофагов, цитокинов, где ведущая роль принадлежит Т-клеточному ответу).
Проникновение вируса ГВ в клетки печени не вызывает цитолиза гепатоцитов, что объясняет возможность длительной (десятки лет) персистенции вируса в организме человека. Цитолиз клеток обусловлен иммунной атакой цитотоксических Т-лимфоцитов на инфицированные гепатоциты. Наиболее иммуногенным антигеном является HBcAg (в 100 раз выше других антигенов ВГВ).
HBeAg, секретируемый при репликации вируса, подавляет антителообразование
и продукцию интерферонов, что способствует длительной персистенции вируса.
Гуморальный ответ заключается в накоплении специфических антител
(анти-HBc, анти-HВe, анти-HBs) и связывании ими соответствующих антигенов,
в результате свободная циркуляция антигенов в крови прекращается. Образующиеся при этом иммунные комплексы, которые состоят из антител, антигенов,
фрагмента С3 комплемента, фагоцитируются макрофагами и выводятся из организма. Избыток их может провоцировать развитие аутоиммунного компонента
патологического процесса.
Самопрогрессирующий аутоиммунный процесс усугубляет аутоиммунный цитолиз гепатоцитов, способствуя дальнейшему распространению некроза
печени, развитию фульминантного гепатита и хронизации. Аутоиммунные процессы развиваются, как правило, при гипериммунном ответе. При слабом иммунном ответе наблюдается затяжное и хроническое течение заболевания со скудной клинической симптоматикой и длительной персистенцией вируса.
Схематическое изображение взаимосвязи факторов риска, причин, меха-
низмов и последовательности развития патологии дано в Приложении А.
Доказана возможность внепеченочной репликации вируса в клетках крови,
костного мозга, селезенки, лимфатических узлов. Это позволяет вирусу гепатита B «ускользать» от иммунного надзора, так как лимфоциты и моноциты не
контролируются иммуноцитами. В настоящее время установлено, что репликация вируса гепатита В происходит не только в гепатоцитах и клетках крови, но
и в ткани почек, надпочечников, поджелудочной железы, кишечника, кожи, базальных кератиноцитах, эпителиальных клетках экзокринных желез, стромальных фибробластах и нервных клетках.
18
Другой путь «ускользания» — способность вируса к мутациям и возможность интегрирования своего генетического аппарата в геном гепатоцита, образуя в ядре ковалентно замкнутую кольцевидную ДНК (собственную мини-хромосому). Недосягаемость вируса — одна из причин хронического течения инфекции.
Течение и исход болезни зависят от многих факторов, в том числе и от характера и степени выраженности иммунного ответа, генетической детерминированности, особенностей самого вируса.
В ходе естественного течения хронической ВГВ-инфекции выделяют несколько фаз, необязательно последовательно сменяющих друг друга. Тем не менее для удобства оценки инфекционный процесс был разделен на пять фаз, отличающихся присутствием тех или иных серологических маркеров и показателей
биохимического анализа крови (HBeAg, ДНК HBV, АлАТ). Описание фаз представлено в последних Российских клинических рекомендациях «Острый гепатит В (ГВ) у взрослых» (2021 г.), а также в рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (2017 г.):
«1. Фаза иммунной толерантности (НВеАg позитивная хроническая
ВГВ-инфекция): наличие в крови НВsАg, НВеАg, ДНК HBV при значительной
вирусной нагрузке, но уровни аминотрансфераз нормальные. Фаза имеет большую эпидемиологическую значимость в связи с высокой контагиозностью. Морфологически эта фаза характеризуется картиной неактивного гепатита. Эта фаза
протекает длительно и чаще встречается у лиц, инфицированных перинатально
или в первые годы жизни.
2. Фаза иммунной реактивности (НВеАg позитивный хронический гепа-
тит В): в крови имеются HBsAg, анти-НВсАg, анти-НВеАg, ДНК HBV. Вирусная
нагрузка меньше, чем в фазу иммунной толерантности. Уровень аминотрансфераз повышен постоянно или периодически. Клинически эта фаза обычно протекает неярко, поэтому может длительно не привлекать к себе внимания. Морфологически отчетливо выражены воспалительно-некротические процессы в печени с более быстрым прогрессированием фиброза (сравнительно с предыдущей
фазой). Продолжительность фазы составляет от нескольких недель до нескольких лет. Она часто наблюдается у лиц, инфицированных во взрослом состоянии.
3. Фаза «неактивного носительства» (НВеАg негативная хроническая
ВГВ-инфекция): присутствие в крови HBsAg на фоне сероконверсии от HBeAg
к анти-НВе и наличия анти-HBc. Уровень ДНК HBV неопределяемый или низкий (менее 10 000 копий/мл или 2 000 МЕ/мл), аминотрансферазы в пределах
нормы. Данная фаза характеризуется благоприятным долгосрочным прогнозом
19
и выделяет пациентов, не нуждающихся в противовирусном лечении. Морфологически обычно отсутствует фиброз при явлениях дистрофии в паренхиме печени и незначительных признаках вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах). Индекс гистологической активности у большинства пациентов
минимальной (менее 4 баллов по шкале Кноделя). Риск развития цирроза или
ГЦК очень низкий. Спонтанная сероконверсия HBeAg 5–8 % в год (до 50 % в
год) при уровне АЛТ менее 5 норм.
4. Фаза «HBeAg-негативного ХГВ» (НВеАg негативный хронический гепатит В): присутствие анти-HBeAg при наличии в крови ДНК HBV, HBsAg и
анти-HBcAg в сочетании с повышенным уровнем аминотрансфераз. В сыворотке
крови HBeAg не выявляется, поскольку по мере прогрессирования HBV-инфекции нарастает число мутантных штаммов, имеющих замены нуклеотидов в прекоровом участке генома и / или основном коровом промоторе HBV. Данная фаза
характеризуется периодической реактивацией вируса высоким риском развития
цирроза или ГЦК. Длительные спонтанные ремиссии маловероятны. Возраст пациента на момент сероконверсии HBeAg и тяжесть повреждения печени являются прогностически значимыми при естественном течении хронической HBVинфекции. При очень ранней сероконверсии (в возрасте до 3 лет) в сочетании с
тяжелым повреждением печени возрастает риск развития ГЦК в детском возрасте. Задержка сероконверсии у больных старше 40 лет считается фактором
риска развития цирроза печени и ГЦК.
5. HBsAg-негативная фаза ХГВ (HBsAg негативная хроническая ВГВ-ин-
фекция). Эту фазу также называют «скрытым», «латентным» или «оккультным»
гепатитом B. Эти названия указывают на неопределяемый HBsAg в сыворотке
крови при наличии ДНК ВГB в печени (с или без ДНК HBV в сыворотке крови).
Обычно клиническая симптоматика отсутствует, уровень трансаминаз чаще в
пределах нормы. Согласно рекомендациям EASL (2009 г.), оккультный гепатит В обозначен как HBsAg-негативная фаза ХГВ (а не самостоятельная нозологическая форма)».
Генетическая предрасположенность (наследственность). Иммунный
ответ генетически детерминирован и связан с антигенами гистосовместимости
(HLА). У больных с гипериммунным ответом в крови чаще всего выявляются
антигены В8, А1-В8, а при замедленном или ослабленном — В7, В18, В35.
20
2. ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В
Острый гепатит В (ОГВ) — острое инфекционное заболевание, возбуди-
телем которого является вирус гепатита В (ВГВ). ОГВ характеризуется преимущественно парентеральным механизмом передачи, проявляется в клинически
выраженных случаях симптомами острого поражения печени и интоксикацией
(с желтухой и без нее), протекает с выраженным полиморфизмом клинических
проявлений заболевания и исходов от реконвалесценции до возможности развития хронического гепатита В, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
2.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Клинические формы течения острого гепатита В:
– типичные формы: манифестная, желтушная;
– атипичные формы: безжелтушная, стертая, субклиническая.
Варианты степени тяжести типичной (манифестной) формы ОГВ
(приложение Б):
– легкая;
– среднетяжелая;
– тяжелая;
– крайне тяжелая (фульминантная).
Варианты длительности течения гепатита В:
– острое циклическое (до 3 мес.);
– затяжное (от 3 до 6 мес.);
– хронический гепатит В (более 6 мес.).
Острый гепатит В может протекать с отсутствием или наличием
осложнений, таких как:
- острая печеночная недостаточность (до 1 % случаев);
- поражение билиарной системы: холангит, холецистит, дискинезия;
- вторичная бактериальная инфекция (пневмония, сепсис и др.).
Кодировка МКБ-10
B16 — Острый гепатит B.
B16.0 — Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной
комой.
B16.1 — Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печеноч-
ной комы.
B16.2 — Острый гепатит B без дельта-агента с печеночной комой.
B16.9 — Острый гепатит B без дельта-агента и без печеночной комы.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]