Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Промышленная токсикология. Учебное пособие
.pdf
81
Соли многих металлов, соединяясь с жирными кислотами и
Пространственный
Временной
Концентрационный
определяет пути
наружного поступле-
ния и распростране-
ние яда
скорость по-
ступления яда и
выведения его
из организма
концентрация яда в
биологических средах,
в частности в крови
кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через слой эпидермиса (ртуть и таллий).
Механические повреждения кожи, термические и химические ожоги способствуют проникновению токсических веществ
в организм.
5.4. Факторы, определяющие
распределение ядов
Распределение токсичных веществ зависит от трех основных
факторов:
Факторы распределения токсичных веществ
Пространственный фактор связан с кровоснабжением органов и тканей. Наибольшее количество яда в единицу времени
обычно поступает в легкие, почки, печень, головной мозг. Временной фактор отражает связь между временем действия яда и
его токсического эффекта. Концентрационный фактор позволяет
различить токсикогенную и соматогенную фазу отравления и
определить эффективность дезинтоксикации.
Однако в дальнейшем основным фактором станет сорбционная емкость органа (статическое равновесие).
Объем растворения зависит от водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации вещества.
Отложение в жировых тканях токсичных веществ, происходит по причине большого сродства к тканям и органам, богатым
липидами и жирами: жировой ткани, эндокринным железам,
нервным волокнам.
!
82
Отложение в костной ткани токсичных веществ происходит
из-за особого сродства к ней: легкие и щелочноземельные элементы, некоторые коллоиды. Остеотропные вещества могут откладываться в минеральных компонентах кости с помощью двух
основных механизмов:
1. Ионообмена катионов Са2+ из гидроксиапатита либо анио-
нов с фосфатными анионами или анионами гидроксильной группы.
2. Абсорбции коллоидов на поверхности костных кристаллов.
Отложение в волосах и ногтях токсичных веществ происходит из-за того, что некоторые тяжелые металлы (свинец, цинк,
кадмий, ртуть) проявляют сродство к SH-группам кератина, находящегося в волосах, откладываются в них.
Во внутренних органах, в основном в липосодержащих тканях,
центральной и периферической нервной системе, распределяются и
накапливаются органические вещества, например: ароматические
углеводороды (бензол, толуол, ксилол и др.); фосфорорганические
вещества (хлорофос, метафос, карбофос, фосфамид), ртутьорганические вещества (гранозан, хлорфенолртуть, фуразиол), хлорорганические соединения (гексахлоран, гептахлор, хлориндан, гексахлорбензол), хлорированные углеводороды (четыреххлористый
углерод, дихлорэтан, тетрахлорэтан) и тетраэтилсвинец и др.
Металлы могут накапливаться тканях, где они содержатся
как микроэлементы, а также в органах, с интенсивным обменом
веществ (печень, почки, эндокринные железы, нервная система).
Накапливаются в костях в виде нерастворимых солей, нервной
системе, внутренних органах (печень, почки, легкие) свинец (Рb),
ртуть (Нg), кадмий (Cd), бериллий (Ве), марганец (Мn), хром (Сr).
Также многие тяжелые металлы фиксируются на клеточной
мембране. Металлы, образующие прочные связи с кальцием и
фосфором, накапливаются в костной ткани – рубидий (Rb), бериллий (Be), барий (Ba), уран (U), торий (Th). Причем труднорастворимые редкоземельные элементы – лантан (La), церий (Ce),
тербий (Tb) и др. – способны накапливаться в печени, селезенке,
костном мозге.
Для многих металлов характерно равномерное распределение во всех органах, это относится ко многим элементам, входящим в V–VIII группы периодической системы: хром (Cr), ванадий (V), марганец (Mn), кобальт (Co), никель (Ni), мышьяк (As),
селен (Se).
!
83
5.5. Превращения ядовитых веществ
в организме
Большая часть ядов, попадая в организм, могут подвергаться
разнообразным биохимическим превращениям (биотрансформации), в результате образуются менее токсичные вещества (детоксикация – нейтрализация яда). В зависимости от вида вещества
его превращения могут быть более или менее глубокими и затрагивать все находящиеся в организме вещества или их часть.
Биотрансформация ксенобиотиков – это защитная реакция
организма, выработанная в процессе эволюции, состоящая
в инактивации (детоксикации) чужеродных веществ в результате
метаболизма (это совокупность процессов превращения веществ
и энергии). Вместе с тем немало случаев усиления токсичности
ядов при биотрансформации, а также часть молекул яда может
выделяться без изменений или остаться в нем на длительный срок,
фиксируясь белками плазмы крови и тканей.
В зависимости от прочности комплекса «яд–белок» действие
яда может замедляться или же исчезать совсем.
При биотрансформации протекают реакции двух типов.
1. Реакции фазы 1, окисление, восстановление и гидролиз.
2. Реакции фазы 2, представляющие собой биосинтетические
реакции конденсации, с помощью которых чужеродные вещества
или их метаболиты, образующиеся по реакции фазы 1, соединяются с эндогенными субстратами.
Реакции фазы 1 разделены на два подкласса: катализируемые микросомными и немикросомными ферментами. Микросомальное окисление – это каскад реакций, входящих в первую фазу
преобразования ксенобиотиков.
Суть процесса заключается в гидроксилировании веществ
с использованием атомов кислорода и образованием воды. Благодаря этому меняется структура первоначального вещества, а его
свойства могут подавляться или усиливаться.
Реакции окисления, катализируемые микросомными ферментами (микросомное окисление).
RH + 2e- + 2H+ ® ROH + H2O.
чужеродное метаболит
вещество
!
84
Примером реакции окисления, катализируемой немикросом-
HCOOHНСHOOHCH ¾®¾¾®¾
3
ными ферментами (немикросомальное окисление), может быть
окисление спиртов через альдегиды до соответствующих кислот.
Окисление может катализироваться ферментами, присутствующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или
в плазме.
Особенно важным является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное
вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Такое явление называется летальным синтезом, которое
может осуществиться в процессе разложения и синтеза вещества.
Например, метаболизм метилового спирта, токсичность которого
полностью определяется продуктами его окисления: формальдегидом и муравьиной кислотой:
метиловый спирт формальдегид муравьиная кислота
Метаболизм этилового спирта начинается с образования
ацетальдегида (уксусного альдегида), который в несколько раз
токсичнее исходного продукта.
.
этиловый спирт ацетальдегид
Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональна степени окисления его до щавелевой кислоты.
Реакции восстановления, катализируемые микросомными
ферментами (микросомальное восстановление). В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие чужеродные органические соединения. Ароматические нитросоединения восстанавливаются
в амины с промежуточным образованием гидроксиламинов с помощью микросомных ферментов. Нитробензол восстанавливается
таким образом в анилин:
!
85
нитробензол нитрозобензол фенилгидроксил- анилин
амин
Реакции восстановления, катализированные немикросомаль-
ными ферментами включают:
• восстановление сульфидов в меркаптаны;
• восстановление гидроксамовых кислот в амиды;
• восстановление N-оксидов в амины;
• дегидроксилирование ароматических или алифатических
гидроксилпроизводных.
Гидролиз, катализируемый микросомными и немикросомными ферментами. Эстеразы и амидазы, присутствующие в различных компонентах клетки и в плазме, катализируют гидролиз
многих сложных эфиров и аминов. Алифатические нитрилы могут гидролизоваться с образованием кислот.
ацетонитрил уксусная аммиак
кислота
Один из путей метаболизма токсичных веществ в организме – образование свободных радикалов. Образующийся свободный радикал может взаимодействовать с субклеточными структурами двумя путями – повреждать ферментную систему или включать цепную реакцию переокисления липидов.
Биосинтетические реакции конденсации – конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными эндогенными субстратами обычно дает более полярные производные, которые легко выводятся из организма с мочой или желчью в виде
конъюгатов. Конъюгация – это биосинтез, при котором чужеродное вещество или его метаболит может соединяться с глюкуроновой кислотой, глицином, может сульфироваться, ацетилироваться
или метилироваться.
!
86
Существуют метаболические превращения, которые не отнесены ни к одному из вышеуказанных классов. Одни и те же химические соединения могут претерпевать метаболические превращения как параллельно, так и последовательно. На метаболическую способность организма влияют генетические, физические,
а также различные экзогенные факторы.
Биотрансформация ксенобиотиков протекает в печени, ЖКТ,
легких, почках, крови и в жировой ткани. Главное значение отводится печени, так как в ней локализуются ферменты, катализирующие метаболизм чужеродных веществ. Ферменты печени обладают сродством к разным чужеродным веществам, что позволяет
им вступать в реакции обезвреживания почти с любым соединением, попавшим в организм.
При биотрансформации токсичных веществ происходят разные типы химических реакций, при которых возможно присоединение либо отщепление метильных (–СН3), ацетильных
(СН3СОО–), карбоксильных (–СООН), гидроксильных (–ОН) радикалов (групп), атомов серы и серосодержащих группировок.
Особую роль среди механизмов обезвреживания ядов играет
реакция синтеза или иначе конъюгации (связывания), в результате которой образуются нетоксичные комплексы – конъюгаты.
При этом в реакциях конъюгации с ядами взаимодействуют глюкуроновая кислота, цистеин, глицин и др.
Биотрансформация токсического вещества в организме, сопровождающаяся снижением его содержания, т. е. детоксикацией,
происходит по ряду направлений (рис. 9).
Рис. 9. Направления биотрансформации токсиканта
!
87
Поскольку детоксикация ядовитых веществ, связана с расходованием важных для жизнедеятельности веществ, то развивается
их дефицит в организме и появляются вторичные болезненные
состояния из-за нехватки необходимых метаболитов. Например,
детоксикация многих ядов зависит от запасов гликогена в печени,
так как из него образуется глюкуроновая кислота. Поэтому при
поступлении в организм, например, больших доз бензольных
производных снижается содержание гликогена в печени – основного резерва углеводов.
В большинстве случаев ядовитое соединение подвергается
последовательным превращениям. Начальная фаза метаболизма
может усилить или ослабить токсичность соединения. Например,
фосфорорганические соединения в организме подвергаются окислению с образованием более токсичных метаболитов: октаметил
превращается в более токсичный фосфорамидоксид, тиофос –
в более токсичный параоксон. Зато конечные продукты метаболизма параоксона (паранитрофенол и диэтиловый эфир фосфорной кислоты) не обладают токсичностью.
Некоторые ядовитые вещества могут претерпевать метаболизм одновременно по нескольким направлениям. Например, бен-
зол, как и другие ароматические углеводороды, широко используется в качестве растворителя и как промежуточный продукт при синтезе красителей, пластмасс, лекарств, трансформируется в организме по трем направлениям с образованием токсичных метаболитов:
• окисление бензола в ароматические спирты;
• образование конъюгатов;
• полное разрушение его молекулы и выделение почками.
Важным является изучение биотрансформации токсичных
металлов в организме, в отличие от многих органических веществ
металлы и их соединения могут многократно менять свою форму,
меняя валентность и кислотный остаток, образуют комплексы
с белками и нуклеиновыми кислотами. Металлы также соединяются с активными группами –ОН, –СООН (карбоксильная),
–PO3H (гидрофосфат), лимонной кислотой. Существует сродство
отдельных металлов с белками и аминокислотами.
С аминокислотами соединяются такие металлы, как ртуть,
медь, цинк, никель, свинец, кобальт, кадмий, марганец, магний,
кальций, барий, преимущественно через –SН, –NH2 (аминогруп-
!
88
па), –СООН (карбоксильная группа) и другие группы, что определяет избирательность их биологического действия.
Депонирование металлов в организме происходит также
в виде комплексов. Металлы с переменной валентностью подвергаются в организме восстановлению и окислению, переход в состояние низшей валентности сопровождается уменьшением токсичности металлов: Cr+6 восстанавливается до малотоксичного
Cr+3, который быстро удаляется из организма с помощью виннокаменной кислоты; V+5 – до V+3; но мышьяк As+5 восстанавливается в организме до As
+3
– более токсичного.
Изучение метаболизма промышленных ядов имеет огромное
практическое значение. Знания о механизмах биотрансформации
ядов используются для активного вмешательства в эти процессы
для замедления или ускорения образования какого-либо метаболита,
что важно для профилактики, диагностики и лечения отравления.
В основном в производственных условиях промышленные
яды оказывают вредное действие на организм человека при нарушении правил техники безопасности и гигиены труда. Для предупреждения неблагоприятного воздействия вредных факторов
необходимо проведение профилактических мероприятий, обусловленных характером действующих факторов профессиональной вредности.
5.6. Выделение ядовитых веществ из организма
Пути и механизмы выделения ядовитых соединений различны: через легкие, почки, ЖКТ, кожу.
Яды и их метаболиты часто экскретируются (выводятся) по
нескольким каналам. Выделение из организма ядов происходит
обычно в двухфазно, а чаще и трехфазно. В первую очередь удаляются соединения, находящиеся в неизменном виде или слабо
связанные с биологическими веществами. Во вторую очередь выводятся фракции яда с более прочными связями в организме.
В третьей фазе организм покидает яд из постоянных тканевых депо. Фазность освобождения организма от ядов характерна для неэлектролитов, их метаболитов и металлов.
!
89
Выделение через легкие многих летучих неэлектролитов из
организма происходит в неизменном виде с выдыхаемым воздухом.
Выделение начинается сразу же после прекращения поступления
яда в организм. Сначала выделение через легкие идет интенсивнее,
так как идет выделение яда, находящегося в крови. Затем выделение замедляется, оно идет из депонированной жировой ткани.
Через легкие могут выделяться также и летучие метаболиты,
образующиеся при биотранформации яда: углекислота и вода. Так,
углекислый газ является метаболитом бензола, стирола, хлороформа, CCl4, метилового спирта, этиленгликоля, фенола, ацетона.
Газообразные вещества с хорошей растворимостью легко выделяются из легких с выдыхаемым воздухом.
Выделение через почки происходит по двум механизмам:
пассивной фильтрацией и активным транспортом. При пассивной
фильтрации в почечных клубочках образуется фильтрат, который
содержит неэлектролиты. Выделение летучих неэлектролитов
с мочой незначительно из-за возможности проникать в двух
направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы.
Токсины со сходной структурой переносятся из крови в мочу
с участием тех же переносчиков. Промышленные яды, в молекулах
которых имеются аминогруппы, способны концентрироваться в
моче. Быстро почками выделяются щелочные металлы в виде
ионов, например литий, рубидий, цезий, также соли двухвалентных металлов, таких как бериллий, кадмий, медь и металлы, входящие в состав анионов, например хром, ванадий, молибден, селен.
Металлы, задерживающиеся преимущественно в печени, мало выводятся с мочой, а равномерно распределяющиеся в организме быстро выводятся через почки и медленно через ЖКТ. Выделение через ЖКТ промышленных ядов начинается уже во рту
со слюной. В слюне обнаруживаются некоторые неэлектролиты и
тяжелые металлы (ртуть, свинец и др.).
Многие яды с желчью попадают в кишечник и выделяются
из организма (свинец, марганец). В кишечнике возможно всасывание ядовитых веществ в кровь, затем выделение их из организма с мочой или вновь в печень, а затем с желчью опять в ЖКТ
(внутрипеченочная циркуляция).
Летучие неэлектролиты (углеводороды, спирты, эфиры) не
выделяются через ЖКТ. Через ЖКТ экскретируются хлорированные ароматические углеводороды (инсектициды).
!
90
Металлы, которые в печени депонируются почти полностью,
выделяются с калом (редкоземельные металлы, золото, серебро
и др.). При отравлении тяжелыми металлами основная масса выделяется через кишечник, а остаточные количества выделяются
медленно с мочой (ртуть).
Промышленные яды могут выделяться прочими путями:
также через молочные железы (с молоком) и через кожу (с потом).
Через кожу выделяются из организма многие неэлектролиты
(этиловый спирт, ацетон, фенол, хлорированные углеводороды).
Содержание сероуглерода СS2 в поте в 3 раза выше, чем в моче.
С потом выделяются ртуть, медь, мышьяк.
Вопросы для самоконтроля
1. Какие вопросы рассматриваются в разделе токсикокинетика?
2. Химические факторы производственной среды, загрязняющие воздух рабочей зоны.
3. Возможные пути поступления ядов в организм человека и
пути их выделения.
4. Чем характеризуются ингаляционные отравления.
5. Транспорт веществ через биологические мембраны.
6. Молекулярное строение биологической мембраны.
7. Распределение ядовитых веществ в организме.
8. Факторы, определяющие распределения ядов.
9. Биотрансформация ксенобиотиков и типы, протекающих
в организме реакций.
10. Предупреждение неблагоприятного воздействия вредных
факторов производственного процесса.
Тест к разделу 5:
1. Для характеристики токсикокинетики ядов в организме
используются следующие критерии:
а) путь и скорость поступления;
б) абсорбция (поглощение) и распределение;
!
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]