Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Промышленная токсикология. Учебное пособие
.pdf
71
центрации паров в артериальной крови к концентрации их в альвеолярном воздухе:
К = С
крови / Сальв. возд
.
Чем меньше коэффициент распределения, тем быстрее, но на
более низком уровне, происходит насыщение крови вредными
парами.
Рис. 5. Динамика насыщения крови парами бензина и бензола при
вдыхании (после удаления пострадавшего из загрязненной
атмосферы начинается десорбция газов и паров и удаление
их через легкие)
Коэффициент распределения является для каждого из реагирующих паров (газов) величиной постоянной и характерной, зная
его для любого вещества, можно предусмотреть опасность быстрого и даже смертельного отравления. Пары бензина (К = 2,1), например, при больших концентрациях способны вызвать мгновенное
острое или смертельное отравление, а пары ацетона (К = 400) не
могут вызвать мгновенного, а тем более смертельного отравления,
так как при вдыхании паров ацетона по появляющимся симптомам можно предупредить острое отравление, удалив человека из
загрязненной атмосферы. Использование коэффициента распределения в крови на практике облегчается тем, что коэффициент
растворимости, т. е. распределения в воде (коэффициент Остваль-
!
72
да), имеет примерно такой же порядок величин. Если вещества
хорошо растворимы в воде, то они хорошо растворимы и в крови.
Иная закономерность присуща сорбции при вдыхании реагирующих газов: при вдыхании этих газов насыщение никогда не
наступает.
Если сорбция протекает с постоянной скоростью, то количество сорбированного газа находится в прямой зависимости от
объема дыхания. Опасность отравления тем значительнее, чем
дольше находится человек в загрязненной атмосфере. Эта закономерность присуща всем реагирующим газам; различия могут
быть лишь в месте сорбции. Некоторые из них, например хлористый водород, аммиак, сернистый газ, хорошо растворимы в воде,
сорбируются в верхних дыхательных путях; другие же, например,
хлор, оксиды азота, хуже растворяются в воде, проникают в альвеолы и в основном там сорбируются.
Сорбция химических веществ в виде пыли различной дисперсности происходит так же, как и сорбция любой нетоксичной
пыли. Опасность отравления при вдыхании пыли зависит от степени ее растворимости. Пыль, хорошо растворимая в воде или
жирах, всасывается уже в верхних дыхательных путях и даже
в полости носа. С увеличением объема легочного дыхания и скорости кровотока сорбция происходит быстрее, поэтому при выполнении физической работы или пребывании в условиях высокой температуры, когда объем дыхания и скорость кровотока резко увеличивается, отравление может наступить быстрее.
Преимущественное поражение органов дыхания при хроническом воздействии вызывают раздражающие газы и пары, а также производственная пыль. Чем хуже вещества растворяются
в воде или чем выше дисперсность пыли, тем более глубокие отделы дыхательной системы они поражают. Так, хорошо растворимые хлор, аммиак, сернистый ангидрид и крупнодисперсная
пыль чаще вызывают риниты, ларингиты, трахеиты, бронхиты,
т. е. затрагивают в основном верхние и средние отделы органов
дыхания. Менее растворимые в воде окислы азота, фосген, марганец и мелкодисперсные аэрозоли могут вызвать бронхиолиты и
даже токсический отек легких. При хронических поражениях органов дыхания накопление эффекта ядов может привести к токсическому пневмосклерозу.
!
73
Поглощение в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и различную скорость всасывания токсичных веществ на протяжении желудочно-кишечного тракта определяют значительные градиенты
рН (водородный показатель). Токсичные вещества в желудке могут сорбироваться и разбавляться пищевыми массами, в результате чего уменьшается их контакт со слизистой оболочкой. На скорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и т. д.
В основном всасывание происходит в тонкой кишке, содержимое
которой имеет рН 7,5–8,0. Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся
в процессе пищеварения в химусе на крупных белковых молекулах и сорбция на них – все это влияет на резорбцию ядовитых соединений и их депонирование в ЖКТ.
Проникновение токсичных веществ через кожу также имеет
большое значение, преимущественно в производственных и военных условиях. Эпидермис рассматривается как липопротеиновый
барьер, через который могут диффундировать разнообразные вещества в количествах, пропорциональных их коэффициентам
распределения в системе липиды/вода. Это только первая фаза
проникновения яда, второй фазой является транспорт этих соединений из дермы в кровь.
Парентеральное поступление ядов в организм по данным
статистики отравлений встречается редко, однако слизистые оболочки глаз являются также одними из входных ворот для отравляющих веществ.
5.2. Транспорт веществ через биологические
мембраны
Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение (транспорт)
через ряд биологических мембран.
!
74
Термин «мембрана» (membrana – кожица, пленка) используют для обозначения клеточной границы, служащей, с одной стороны, барьером между содержимым клетки и внешней средой,
а с другой – полупроницаемой перегородкой, через которую могут проходить вода и некоторые вещества. Сходства мембранных
систем организма в одинаковом строении, а отличия в функциональных свойствах. Мембранные системы – это подвижные
структуры, образованные белково-фосфолипидными комплексами и обладающие ограниченной проницаемостью для различных
веществ. В настоящее время за основу принимается гипотеза
трехслойной мембраны – модель Доусона и Даниели (рис. 6).
Рис. 6. Трехслойный вид мембраны (расположение белков
и полярных липидов – центральный липидный бислой заключен
между двумя слоями белка)
Также на рис. 7 представлено молекулярное строение биологической мембраны, два ее белковых слоя, причем один из них
обращен в сторону цитоплазмы, а другой – наружу, заключают
слой двойного липида.
Снаружи липидных слоев с плавающими на них белками
находится «карбогидратная шуба» из разных олигосахаридов, полимеров, включающих десятки типов моносахаридов, в том числе
глюкозу. Одна из предполагаемых функций этой «шубы» – отличать клетки собственного организма от чужих.
Двойной липидный слой составляет структурный каркас
мембраны. Молекулы фосфолипида ориентированы таким образом, что их гидрофильные группы направлены в стороны белка,
а гидрофобные поверхности соприкасаются. Толщина каждого
слоя 2–4 нм. Предполагают, что в клеточных мембранах суще-
!
75
ствуют ультрамикроскопические поры, образованные гидрофильным веществом, причем мембраны и поры имеют определенные
электрические заряды. На мембране и внутри ее могут располагаться системы ферментов из белковых молекул.
Рис. 7. Молекулярное строение биологической мембраны:
1 – молекулы белка; 2 – гидрофильная часть молекулы;
3 – углеродные цепи; 4 – двойной слой фосфолипидных молекул;
5 – олигосахариды
Белки, связанные только с поверхностью мембраны, называют «внешними». Белки, которые проникают внутрь, называют
«внутренними». Мембрана – нестатичная структура, соотношение
липидов и белков в ней легко изменяется в соответствии с функциональными потребностями.
Вещества, действующие на клеточные мембраны, как правило, изменяют их следующие параметры:
• проницаемость (изменяется поступление субстратов
в клетки и отток продуктов метаболизма);
• электрический заряд (нарушается раздражимость возбу-
димых клеток);
• структурную организацию (нарушается структура клеток,
возможна клеточная гибель).
!
76
При изучении функции клеточных и внутриклеточных мембран выделена специальная группа веществ – мембранотокси-
ны – со специфическим мембранотоксическим действием. К ним
относят экзогенные и эндогенные вещества, обладающие фосфолипазной активностью, в результате которой происходит дезорганизация и разрушение основной жидкокристаллической структуры мембран с последующей гибелью клеток. Некоторые соединения, способствуют стабилизации мембран (холестерин, кортизон,
аминазин).
Повреждение мембранных структур клеток является одной
из основных причин нарушения их жизнедеятельности, выделяют
четыре наиболее существенных механизма:
1) ионами кальция;
2) перекисным окислением, активируемым ионами Fe2+;
3) ультрафиолетовым излучением и кислородом;
4) механическим повреждением и разрушающим действием
антител.
Повреждение мембран при гипоксии, сопровождающее многие заболевания химической этиологии, связано с недостатком
энергии, выделяющейся при метаболизме АТФ.
Повреждение мембранных структур происходит по универсальным механизмам, изменяющим их проницаемость для ионов,
что обусловлено изменением поверхностного заряда на мембране
и изменением степени гидрофобности липидной фазы мембран.
Оба этих фактора действуют одновременно, но вклад в изменение
проницаемости мембран в разных случаях бывает различным.
5.3. Распределение ядовитых веществ
в организме
Одним из основных токсикологических показателей является объем распределения, т. е. характеристика пространства, в котором распределяется токсичное вещество. Существует три главных сектора распределения чужеродных веществ: внеклеточная
жидкость (примерно 14 л для человека массой тела 70 кг), внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая ткань, объем которой зна-
!
77
чительно варьирует. Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости, способности к диссоциации (ионообразованию).
Водорастворимые соединения способны распространяться
во всем водном секторе (внеклеточная и внутриклеточная жидкость) организма – около 42 л; жирорастворимые вещества накапливаются (депонируются) преимущественно в липидах.
Жирорастворимые газы и пары диффундируют через неповрежденные альвеолярно-капиллярные мембраны. Скорость абсорбции зависит от их растворимости в крови, вентиляции, кровотока и интенсивности обмена веществ.
После поглощения любым путем, токсичные вещества попадают в кровь, лимфу или другую жидкость организма. В крови
вещества находятся в свободном состоянии или связаны какимлибо компонентом крови. Различные токсичные вещества и их
метаболиты транспортируются кровью в разных формах, могут
быть связаны с эритроцитами или с компонентами плазмы. Выраженное сродство к эритроцитам имеют немногие вещества. Оксид углерода связывается с гемом, а мышьяк – с глобином гемоглобина, свинец на 96 % переносится эритроцитами. Ртуть, содержащаяся в органических соединениях, и цезий также связываются с эритроцитами, а неорганическая ртуть – с альбумином
плазмы крови. Белки плазмы могут переносить вещества, растворимые в липидах.
Органические кислоты образуют комплексы с различными
веществами: щелочноземельными элементами, редкоземельными
и некоторыми тяжелыми металлами, находящихся в плазме в виде
катионов. Комплексы с органическими кислотами способны диффундировать и легко удаляются из тканей и органов.
Удаление токсичного вещества из крови зависит от его свойства связываться с компонентами крови. В некоторых случаях
компоненты эритроцитов или плазмы могут удерживать яды продолжительное время. Таким образом, белки крови, связывающиеся с токсичным веществом, помимо транспортной функции выполняют еще и роль защитного барьера.
Транспорт токсичного вещества через мембрану, не требующей затрат энергии и возможной в обоих направлений, как
!
78
в клетку, так и из нее – простая диффузия. Транспорт токсичного
вещества, проходящий против градиента концентрации (из области с меньшей концентраций в область с большей концентрации)
называется активным транспортом, играет важную роль во всасывании веществ в кишечнике и выделении химических веществ с
мочой и желчью. Транспорт через мембраны осуществляется в результате процессов: пассивных – диффузия сквозь поры, диффузия
путем растворения в компонентах мембраны, ускоренная диффузия, а также активных – активный транспорт, пиноцитоз.
Диффузия, как отмечалось ранее, представляет собой движение молекул или ионов из области более высокой концентрации или электрического заряда в область низкой концентрации
или заряда («под гору»).
Скорость диффузии вещества (СД), согласно закону Фика,
определяется по уравнению
СД = К · А ·(С1 − С2) / d, (12)
где К – коэффициент диффузии данного соединения; А – площадь
мембраны; (С1 − С2) – градиент концентрации по обе стороны
мембраны; d – толщина мембраны.
Коэффициент диффузии яда зависит от его молекулярной
массы, степени растворимости в липидах и ионизации, пространственной конфигурации молекулы. Быстрее диффундируют молекулы веществ с высоким коэффициентом распределения масло/вода, т. е. липофильными свойствами. Растворимые в липидах
вещества (многие наркотики) могут свободно проходить через
мембраны по законам диффузии.
Пиноцитоз – особый вид активного транспорта. Небольшие
капельки или частички вещества попадают в выпячивания клеточной мембраны, которые образуют маленькие вакуоли, поступающие внутрь клеток. Вещество переносится внутри клетки или
переваривается в ней.
Малоактивные неэлектролиты с высокой липофильностью
(органические вещества) накапливаются во всех органах и тканях.
Липофильность – это способность растворяться в жирах. Для жирорастворимых веществ жировая ткань является основным депо,
!
79
удерживающим яд в более высокой концентрации в течение длительного времени, чем другие органы (желтый костный мозг, семенники, подкожная жировая клетчатка, нервная ткань).
Поступление токсических веществ в желудочно-кишечном
тракте (ЖКТ) происходит вместе с пищей и питьем в результате
попадания ядов в рот или вдыхаемых нерастворимых частичек.
На абсорбцию в ЖКТ оказывают влияние следующие факторы:
• физико-химические свойства веществ, в особенности их
растворимость и диссоциация;
• количество пищи в ЖКТ и перистальтика пищеваритель-
ного тракта;
• время нахождения пищи в разных отделах ЖКТ;
• свойства эпителия: его поверхность, рН, интенсивность
кровообращения;
• гидротропизм, т. е. способность некоторых соединений
(желчные кислоты, соли высокомолекулярных жирных
кислот) преобразовывать нерастворимые вещества в более растворимые;
• присутствие других веществ, которые при реакции могут
иметь синергический или антагонистический эффект.
В ЖКТ условия всасывания ядов затруднены, при этом проявляется избирательный характер всасывания – легко всасываются вещества, хорошо растворимые в липидах. Кислотность желудочного сока близка к единице, вследствие чего все кислоты легко всасываются путем пассивной диффузии. Напротив, основания
поступают из крови в желудок и отсюда в виде ионизированной
формы движутся далее в кишечник. Часть этих выделенных ядовитых веществ может повторно всасываться в ЖКТ (кишечнопеченочная циркуляция).
Примером такого пути может служить поступление свинца,
который как мягкий металл, легко стирается и загрязняет руки,
причем не отмывается водой и может попасть в полость рта. Таким же путем могут попасть в организм кристаллические нитропроизводные бензола и его гомологов. Причем трудно всасываются прочные комплексы токсичных веществ с белками.
Абсорбция через кожу возможна, поскольку она вместе со
слизистой оболочкой естественных отверстий организма покрывает поверхность тела. Кожа как преграда для физических, хими-
!
80
ческих и биологических агентов сохраняет целостность организма
и гомеостаз, также выполняет физиологические функции. Кожа
состоит из трех слоев: эпидермиса, собственно кожи (дермы) и
подкожной ткани (гиподермиса). Эпидермис состоит из многих
слоев клеток, под верхним слоем расположена липидная мембрана («барьерная»), она не сплошная, а волосяные мешочки и протоки потовых желез проходят через нее и достигают дермы.
Существуют три пути проникновения токсичных веществ
через кожу: через эпидермис, волосяные фолликулы, выводные
протоки потовых желез.
Рис. 8. Схема поступления ядовитых веществ через кожу
Количество ядовитых веществ, способных проникнуть через
кожу, находится в прямой зависимости от их растворимости в воде и липидах, величины поверхности соприкосновения с кожей и
скорости протока в ней. Вещества с малым коэффициентом распределения не способны вызвать отравления через кожу, так как
быстро удаляются через легкие.
Большое значение для поступления ядов через кожу имеет
консистенция и летучесть вещества. Жидкие органические летучие вещества быстро испаряются с поверхности кожи и в организм не попадают. Летучие яды, входящие в состав мазей, паст,
клеев, могут вызвать отравления через кожу. Твердые и кристаллические органические вещества всасываются через кожу медленно и могут вызвать отравление. Наибольшую опасность представляют малолетучие вещества маслянистой консистенции (анилин, нитробензол). Они хорошо проникают через кожу и длительно задерживаются в ней.
!
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]