Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Промышленная токсикология. Учебное пособие
.pdf
61
а следовательно и ферменты в целом, наиболее легко будут вступать в реакции нуклеофильного замещения и присоединения
с веществами, химическая активность которых обусловлена наличием электрофильного центра, т. е. будут вступать во взаимодействие с электрофильными реагентами.
В соответствии с этим антиферментной активностью могут
обладать галоидированные соединения, производные кислот, соединения, имеющие в своем составе атомы с незаполненной электронной оболочкой, а также полярные молекулы, имеющие атомы
с сильно пониженной электронной плотностью. При этом могут
протекать процессы алкилирования, ацилирования и комплексообразования. В результате произойдет более или менее сильное
нарушение структуры фермента и его функций, вплоть до полного их прекращения, что приводит к нарушению деятельности организма. Очевидным является представление о связи токсического действия веществ с их определенно выраженным антиферментным действием.
Характер и степень токсического действия отравляющих
веществ зависят в основном как от роли, которую играют в организме поражаемые системы, так и от их способности легко и
быстро реагировать с отравляющими веществами, образуя устойчивые соединения. Большое значение имеют такие факторы, как
восстановление активности ингибированного фермента (реактивация фермента) и скорость образования свежего фермента взамен потерявшего активность.
В процессе жизнедеятельности организма происходит непрерывное обновление белковых систем, в том числе и ферментов.
Происходит разрушение старых, потерявших свою активность
белков и образование взамен их новых, работоспособных белков
той же структуры и того же назначения. В одних случаях эти процессы происходят медленно и не очень заметно, например отмирание старого рогового слоя кожи и образование нового, в других
случаях быстро. Так, гемоглобин, содержащий в своей молекуле
300 аминокислот, образуется всего за 1,5 мин, а в каждую секунду
разрушается и заново образуется 3 млн эритроцитов (форменный
элемент крови). Во всех этих и подобных процессах ткани, клетки
и образующийся белок ничем не отличаются от существовавших
до них и одновременно с ними.
!
62
Постоянство строения и функций всех белковых систем
обеспечивается аппаратом наследственности, управляющим процессами воспроизводства белков, клеток, тканей и всего организма в целом. Согласно современным представлениям ответственной за воспроизводство является клетка ткани.
При воспроизводстве белков, клеток, тканей и организма
возможны нарушения работы аппарата наследственности, способные привести к тяжелым и гибельным для организма последствиям. Эти нарушения могут происходить под влиянием различных факторов, включая отравляющие вещества, способные затормозить некоторые функции клетки или извратить ее деятельность по синтезу белка, воздействуя на ее нуклеиновые кислоты,
а также умертвить ее. Во всех этих случаях отравляющие вещества являются клеточными ядами. Некоторые химические соединения изменяют состав нуклеиновых кислот, в результате нарушаются процессы воспроизводства и появляются мутации, обычно вредные для организма. Степень нарушения функций или поражения организма зависит от количества и роли претерпевших
мутации белков систем, а также от скорости их образования. Вызывающие мутации химические вещества называют мутагенными,
или хемомутантами. Это токсичные соединения, например отравляющие вещества – иприт, зарин и др.
Известно, что многие заболевания связаны с нарушением
обмена веществ. Все вещества, принимающие участие в обмене,
как поступающие в организм, так и образующиеся в нем, называются метаболитами, а сам обмен веществ иногда называют ме-
таболизмом. Например, глюкоза после поступления в организм
претерпевает ряд превращений с образованием уксусной, щавелевой, лимонной и других кислот, т. е. они являются метаболитами
в процессе усвоения глюкозы.
Антиметаболитом называют всякое, обычно сходное с метаболитом соединение, включающееся вместо метаболита в обмен веществ, которое либо извращает этот обмен, либо прекращает его. Принцип подмены метаболитов антиметаболитами широко
используется для борьбы с болезнетворными микробами. Среди
отравляющих веществ известны также соединения, поражающее
действие которых основано на подмене метаболитов.
Рецептором для отравляющего угарного газа (СО) служит
гемоглобин – протеид эритроцита крови. Молекула СО, вступая
!
63
во взаимодействие с гемоглобином, образует патологический
комплекс карбоксигемоглобин (HbCO), не способный присоединять кислород. Кровь поглощает СО, из-за высокого его химического сродства к гемоглобину, СО в 250 раз активнее связывается
с гемоглобином, чем кислород с гемоглобином.
Следовательно, причины и механизмы токсического действия отравляющих веществ могут быть разнообразными. В одних случаях токсические свойства обусловлены антиферментным
действием отравляющих веществ, в других они связаны с мутагенной активностью, в третьих – отравляющие вещества являются
антиметаболитами. С другой стороны, физиологическая активность даже какого-либо одного отравляющего вещества может
быть обусловлена одновременным действием рассмотренных различных механизмов токсичности [34].
Кроме ферментов, рецепторами первичного действия ядов
являются аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пи-
римидиновые нуклеотиды, витамины. Рецепторами бывают
наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений – сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки. В роли рецепторов
токсичности выступают медиаторы и гормоны.
Таким образом, логичным является предположение известного токсиколога Э. Альберта, что любое химическое вещество,
для того чтобы производить биологическое действие, должно обладать, по крайней мере, двумя независимыми признаками:
1) сродством к рецепторам (степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной, обратной скорости диссоциации комплекса «вещество + рецептор»);
2) собственной физико-химической активностью.
Наиболее элементарное представление о характеристике
токсичности вредных веществ дает простая оккупационная тео-
рия Кларка, поясняющая действия лекарств: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой
его молекулами. Максимальное токсическое действие вещества
проявляется, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные
клетки – мишени.
!
64
Важным является не только количество пораженных ядом
рецепторов, сколько их значимость для жизнедеятельности организма. Также важны скорость образования комплексов ядов с рецепторами, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более существенную роль, чем степень
насыщения рецепторов ядов. Таким образом, современная теория
рецепторов токсичности рассматривает комплекс «яд + рецептор»
с точки зрения их взаимодействия. Считают, что ковалентные
связи ядов с рецепторами прочны и труднообратимы. Считается,
что количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи невелико. К ним относятся, например, препараты
мышьяка, ртути и сурьмы. Большинство же известных в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств, взаимодействует с рецептором за счет более лабильных, легко разрушающихся связей – ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, что
дает возможность их удаления из организма.
Считается плодотворной идея Пауля Эрлиха о существовании высокой специфичности первичной реакции взаимодействия
яда и клетки, когда яд вмешивается в процессы обмена веществ,
благодаря своему структурному сходству с тем или иным метаболитом, медиатором, гормоном и т. д. В этих случаях можно говорить о взаимодействии между ядом и рецептором как об отношении, напоминающем «ключ к замку» по Эрлиху. Данная идея послужила толчком к развитию химиотерапии, основанной на подборе лекарств по их избирательной точности для определенных
структур организма, отличающихся специфическими, цитологическими и биохимическими признаками.
Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует
строгая избирательность. Их вмешательство в жизненные процессы организма основано не только на специфических химических
воздействиях с определенными клеточными рецепторами, а на
взаимодействии со всей клеткой в целом. Этот принцип, вероятно,
лежит в основе наркотического действия разнообразных органических и неорганических веществ, общим свойством которых является то, что они являются неэлектролитами.
Для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества, предложен термин «неэлектролитное действие» (наркотическое, раздражающее,
!
65
прижигающее, гемолитическое и др.). Такое действие иногда
называют «физической» токсичностью вещества.
Токсичное действие большинства веществ, включает неспецифические «физические» и специфические «химические» компоненты и развивается по смешанному варианту.
Данные выводы условны, поскольку базируются на общих
представлениях о механизме действия отравляющих веществ.
Возможны другие механизмы токсичности, сведения о которых
могут быть получены после тщательного изучения биохимии и
физиологии живого организма.
Вопросы для самоконтроля
1. Общие принципы санитарно-гигиенического нормирования
вредных веществ.
2. Нормирование химических веществ в различных средах.
3. Отличие ПДК в атмосферном воздухе от ПДК рабочей зоны.
4. Лимитирующий признак вредности.
5. Последствия специфического воздействия на организм токсического вещества.
6. Охарактеризуйте фазы и периоды отравлений.
7. Характерные особенности, специфику и функции ферментов
в организме человека.
8. Причины и последствия нарушений деятельности ферментов.
9. Как обеспечивается постоянство строения и функции всех
белковых систем в организме?
10. Наиболее элементарное представление о характеристике
токсичности вредных веществ (теория Кларка).
Тест к разделу 4:
1. Для обоснования гигиенического нормирования вредных
веществ в различных средах используют:
а) ПДУ, ПДК, ОБУВ;
б) ПДУ;
в) ПДК, ОБУВ.
!
66
2. Гигиеническая регламентация содержания вредных ве-
ществ в воздухе рабочей зоны проводится:
а) в два этапа;
б) постоянно;
в) в три этапа.
3. Острые отравления вредными веществами рассматривают
как:
а) общее поражение организма;
б) химическую травму;
в) промежуточную фазу.
4. Фазы и периоды отравлений токсичными веществами
включают факторы:
а) пространственный и временной;
б) пространственный, концентрационный, временной;
в) пространственный, концентрационный.
5. Рельеф поверхности фермента определяется:
а) первичной, вторичной, третичной структурами белка и
функциональными группами аминокислот;
б) первичной, вторичной, третичной структурами белка;
в) вторичной, третичной структурами белка и функциональ-
ными группами аминокислот.
6. Блокировка фермента токсичным веществом происходит:
а) при химических превращениях;
б) при активации субстрата;
в) когда закрыт активный центр фермента.
7. Вещества, обладающие антиферментной активностью,
называют:
а) ингибиторами;
б) катализаторами;
в) стабилизаторами.
8. К мутагенным химическим веществам относят отравляю-
щие вещества:
а) хлорпикрин, адамсит;
б) иприт, зарин;
в) фосген, атропин.
!
67
9. Рецептором для отравляющего угарного газа служит:
а) гемоглобин;
б) кислород;
в) клеточная мембрана.
10. Согласно оккупационной теории Кларка, токсическое
действие вредного вещества:
а) связано со спецификой мишеней;
б) пропорционально площади рецепторов, занятой его моле-
кулой.
!
68
5. ТОКСИКОКИНЕТИКА
5.1. Пути поступления вредных веществ
Токсикокинетика рассматривает пути поступления разных
вредных веществ в организм, а также их транспорт, распределение, биотрансформацию и выделение, которые протекают во времени с разной скоростью.
В производственных условиях источниками выделения химических веществ являются негерметичное оборудование, используемое в технологических процессах, некачественные операции
размола, просеивания материалов, загрузки, транспортировки, выгрузки сырья и готовой продукции, а также ремонтные работы и др.
Как отмечалось ранее, факторы производственной среды
оказывают существенное влияние на функциональное состояние,
работоспособность и здоровье работников. Выделяют физические
и химические производственные факторы.
К химическим факторам производственной среды, загрязняющим воздух рабочей зоны, относятся органические и неорганические химические соединения в виде газа, пара, пыли, дыма, тумана, жидкости. Вредные химические вещества могут поступать
в производственные помещения через приточные вентиляционные системы, если атмосферный воздух загрязнен выбросами
данного производства. Также газы и жидкости, находящиеся под
давлением, могут проникать через недостаточную герметичность
оборудования (насосы, сифоны, компрессоры). В основных химических процессах (хлорирование, сульфидирование, нитрация
и т. д.) газы и жидкости проникают в производственную и окружающую среду из реакторов и электролизеров, цистерн, баллонов,
бочек и др.
Считается, что яды могут поступать в организм тремя путями: через легкие, желудочно-кишечный тракт и неповрежденную
кожу, однако существуют и другие пути. Рассмотрим более подробно несколько путей поступления ядов в организм, которые
представлены в табл. 12.
!
69
Пути поступления ядов в организм
Путь поступления
Характеристика
1. Пероральный
Распространенный способ, некоторые веще-
ства всасываются и поступают в кровь уже в
полости рта (ряд ядовитых жирораствори-
мых соединений – фенолы, некоторые соли,
особенно цианиды)
2. Ингаляционный
Всасывание летучих соединений начинается
в верхних дыхательных путях, но наиболее
полно осуществляется в легких (многие ле-
тучие неэлектролиты: углеводороды, гало-
генуглеводороды, спирты, эфиры и т. д.)
3.Перкутанный
(через неповре-
жденную и повре-
жденную кожу)
Через эпидермис, волосяные фолликулы,
выводные протоки сальных и потовых же-
лез. При механических повреждениях кожи,
термические и химические ожоги.
4. Через слизистые
оболочки (конъ-
юнктива глаза)
Всасывание происходит с большой скоро-
стью, воздействие может быть пролонгиро-
ванным, сочетается с воздействием на орга-
ны дыхания.
5. Парентеральный
Введение ядов, путем инъекций под кожу, в
мышцы, вену, серозные полости и т. д., они
минуют пищевой канал и поступают в кровь.
Таблица 12
Ингаляционные отравления характеризуются быстрым поступлением яда в кровь, что объясняется большой поверхностью
легочных альвеол (100–150 м2), малой толщиной мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам.
Абсорбция (лат. absorptio от absorbere — поглощать) через
дыхательные пути является основным путем поступления вредных веществ в организм человека на производстве.
Всасывание летучих соединений происходит по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Скорость поступления определяется их физико-химическими свойствами и
в меньшей степени состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращения в легких).
!
70
Водорастворимые газы легко растворяются в воде, содержащейся в слизистой верхних дыхательных путей, менее растворимые газы и пары достигают альвеол, абсорбируются и могут
реагировать с эпителием, вызывая местные повреждения.
Установлена закономерность сорбции ядов через легкие для
двух больших групп химических веществ.
1. Нереагирующие пары и газы – в организме не изменяются
или их превращение происходит медленнее, чем накопление
в крови. К ним относятся пары всех углеводородов ароматического и жирного ряда и их производных.
2. Реагирующие пары и газы – быстро растворяются в жидкости организма, легко вступают в химические реакции или претерпевают другие изменения, к ним относятся аммиак, сернистый
газ, оксиды азота.
Нереагирующие пары и газы поступают в кровь на основе
закона диффузии, т. е. вследствие разницы парциального давления газов и паров в альвеолярном воздухе и крови.
Быстрое насыщение крови газами или парами происходит
вследствие большой разницы парциального давления, затем оно
замедляется и, когда парциальное давление газов или паров в альвеолярном воздухе и крови уравняется, насыщение крови газами
или парами прекращается (рис. 5).
Десорбция происходит на основе законов диффузии.
Установленная закономерность позволяет сделать практический вывод: если при постоянной концентрации паров или газов
в воздухе в течение очень короткого времени не наступило острое
отравление, в дальнейшем оно уже не наступит, так как при вдыхании, например, наркотиков, состояние равновесия концентраций в крови и альвеолярном воздухе устанавливается мгновенно.
Следует учесть, что удаление пострадавшего из загрязненной атмосферы создает возможность десорбции газов и паров.
Из рис. 5 видно, что, несмотря на одинаковую концентрацию
в воздухе паров бензина и бензола, уровень насыщения крови парами бензола значительно выше, а скорость насыщения значительно меньше. Это зависит от растворимости, или, иначе, коэффициента распределения паров бензола и бензина в крови. Коэффициент распределения (К) представляет собой отношение кон-
!
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]