Биофармацевтический анализ процессов метаболизма лекарственных средств. Монография

3,5-пиридинкарбоксилат

Популяционные исследования, в которых в качестве тест­препаратов использовался дебризохин (метаболическое отношение в моче дебризохина к 4-гидроксидебризохину), а также спартеин (отно­шение спартеина к 2- и 5-дигидроспартеину), выявили бимодальное распределение по метаболическому отношению. Исследования пока­зали, что при использовании обоих маркеров слабые метаболизаторы являлись гомозиготами по рецессивному гену, а быстрые метаболиза­торы либо гетерозиготные, либо гомозиготные по доминантному гену

Диапазон периода полувыведения t

у здоровых людей

При фенотипировании активности процессов окисления анти­пирином было получено тримодальное распределение фенотипов окисления – быстрый, средний и медленный [94].

В литературе описаны методики определения метаболитов ан­типирина методами тонкослойной хроматографии [100], колоночного разделения [61], радиоиммунологическим методом [61]. Однако эти методы находят ограниченное применение в клинической практике вследствие трудоемкости, громоздкости и неоснащенности клиниче­ских лабораторий [95].

В последнее время для фенотипирования активности ферментов системы цитохромов Р450 используются методы высокоэффективной жикостной хроматографии с использованием в качестве тест­препаратов лекарственных веществ – верапамила, ловастатина, мето­пролола и др. [101–103]. Тем не менее использование антипирина до сих пор наиболее актуально и удобно вследствие того, что он относит­ся к числу лекарств, концентрации которых в слюне и плазме близки, а также коррелируют между собой [66, 98–100].

Одним из ферментов II фазы биотрансформации является N-ацетилтрансфераза (NAT). N-ацетилирование – основной путь био­трансформации для ароматических аминов, ксенобиотиков, в том чис­ле и лекарств, содержащих аминогруппы:

Выделено 2 изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетил­трансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацети­лирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Таким образом, основным ферментом ацетилирова­ния служит NAT2. N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) имеет важное био­логическое значение и занимает ведущее место в биотрансформации ксенобиотиков - чужеродных веществ и эндогенных субстратов в структуре которых имеется аминогруппа. Среди них ЛП (изониазид, фениализин, гидралазин, дапсон, кофеин, сульфаниламиды и др.), ароматические амины, содержащиеся в азокрасителях, средствах для окраски волос, табаке, табачном дыме, грибах и эндогенные субстраты, содержащие аминогруппы, в том числе и биогенные амины: серотонин, гистамин, аминосахара, ядерные белки, аминокислоты [105]. Поэтому медленный фенотип NАТ2 может ассоциироваться как с развитием ряда заболеваний, так и с токсическими реакциями в результате накопления ЛС в организме из­за их медленного метаболизма. Следовательно, изучение фоновой активности NАТ2 или ее модификации в процессе фармакотерапии имеет важное значение для прогнозирования безопасности и эффективности ЛС.

Все изученные популяции показывают бимодальное распреде­ление ацетилирующей способности и индивиды могут быть класси­фицированы как медленные или быстрые ацетиляторы. Различные пропорции быстрого и медленного ацетиляторного фенотипа основа­ны на этническом или географическом происхождении населения. В то же время было обраружено, что соотношение фенотипа NAT2 в эт­нических популяциях мира неодинаково. Большинство населения в Европе и Северной Америке составляет 40–70 % медленных ацетиля­торов, более чем на 80 % египтян, тогда как население стран, распо­ложенных вдоль тихоокеанского азиатского побережья (например, Япония, Китай, Корея и Тайланд), имеют только 10–30 % медленных ацетиляторов. Очень низкое число медленных ацетиляторов (<10 %) наблюдается у эскимосов (Канада) и у жителей Папуа в Новой Гвинее.