Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Антифосфолипидный синдром клинико-биохимические аспекты патогенеза, диагностики и лечения. Учебно-методическое пособие

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 54 5 > Следующая >>>

6. Патогенез COVID-19-индуцированного вторичного АФС

Современные данные указывают на развитие вторичного АФС на фоне синдромокомплекса «цитокинового шторма» у пациентов на фоне течения COVID-19 (рис. 11). Многие исследователи также обращают внимание на развитие вторичного постковидного АФС в рамках тромботических осложнений у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции, ассоциированной с длительной циркуляцией патологических эндотелий-агрессивных аФЛ-АТ (рис. 12).

На сегодняшний день (сентябрь, 2022 г.) в синдромокомплекс постковидного синдрома (код по МКБ-10 U09.9) входят следующие варианты патологических состояний:

• антибиотик-ассоциированный постковидный синдром;

• антибиотик-асcоциированная энтеропатия, нефропатия;

• ИВЛ-ассоциированная пневмония на фоне приема антицитоки-

нов в режимах гипервентиляции;

АФСCOVID-19

Активированные

тромбоциты

Фибриновые

нити

Клеточная гибель

Макрофаг Дендритная

клетка

Нейтрофил

Вирус

IL-6 IL-7 IL-22 CXCL10

Т-клетка

Цитокиновый шторм

Наивная

Т-клетка

Эффекторная

Т-клетка

Фибриновые

Сгусток

Провоспалительные

цитокины

нити

Активация

и агрегация

тромбоцитов

Т-клеточный

имунный ответ

β2GP1

Связывание

аФЛ-АТ

эндотелиоцитами

Рис. 11. Патогенез COVID-19-индуцированного вторичного АФС.

Цитокиновая агрессия вируса SARS-CoV2 на поверхности эндотелиоцита

с развитием цитокинового шторма с активацией экспрессии антифосфо-

липидов и развитие аутоиммунного воспалительнго тромбоза при COVID-19

• вторичный COVID-асоциированный АФС (!);

• вторичная цитокиновая недостаточность (постковидный имму-

нодефицит);

• постковидная анемия и постковидный ЛДЖ (латентный дефи-

цит железа);

• постковидный тромбоцитоз / эритроцитоз / полиглобулия;

• постковидные когнитивные расстройства (гипомнезия, сниже-

ние IQ), астено-депрессивный и астено-вегетативный синдромы;

• постковидные транзиторные тревожно-фобические расстройства, дизосмия, диссомния, дисгевзия, вызывающие значимый социальный дискомфорт у пациентов.

Микротромбоз

Активированное

свертывание

Супрессированный

фибринолиз

ДВС-синдром

Микротромбоз / венозный тромбоз

Микротромбоз /

артериальный / венозный тромбоз

Тромботическая

микроангиопатия Фактор фон Виллебранда

Система

комплемента

COVlD-19-

коагулопатия

АФС

Антикардиолипин IgA

Анти-β26Р1 IgA/IgG

Артериальный/венозный

тромбоз

Гистиоцитарный

лимфогистиоцитоз

Провоспалительные

цитокины

Цитокиновый

шторм

Рис. 12. Патогенез вторичного АФС у пациентов,

перенесших коронавирусную инфекцию

7. Принципы терапии АФС

При первичном и вторичном АФС, связанном с СКВ или другими системными заболеваниями соединительной ткани, проводится общепринятое лечение иммуносупрессорами (глюкокортикоиды, цитостатики, в частности, циклоспорин или азатиоприн) с включением в терапию антиагрегантов и антикоагулянтов. Кроме того, используются аспирин в малых дозах 75–100 мг/сут или аспирин с курантилом, а при недостаточном их влиянии на агрегацию тромбоцитов — тиенопиридины (клопидогрел, для взрослых 75 мг/сут). Рекомендуют также малые дозы гепарина (2500–5000 ЕД/сут), особенно низкомолекулярного — фраксипарина (0,3–0,4 мл/сут), фрагмина или эноксапарина (клексана, гемапаксана, 30–50 МЕ/сут) при одновременном приеме низких доз аспирина (75–85 мг/сут).

Внедряются новые методы антикоагулянтной терапии, в частности пептидные антикоагулянты, гирудины, антитромбоцитарные моноклональные АТ и RGD-пептиды. Применяют также ингибиторы апоптоза эндотелиальных клеток, в том числе известные антиоксиданты, назначение которых приводит к уменьшению экспрессии TF.

Высокоэффективными в снятии активности АФС являются курсы лечения этапным (дискретным) плазмаферезом с целью элиминации из организма аФЛ-АТ. Необходимо в течение курса лечения провести 8-10 и более сеансов удаления плазмы по 300–400 мл за один сеанс. При этом замещение объема выполняется физиологическим раствором, препаратами гидроксиэтилированного крахмала или полиглюкином, но не донорской плазмой или альбумином, усиливающими иммунологические сдвиги у больного.

У беременных лучший эффект наблюдается при использовании одновременно НМГ и аспирина, что в 50–80 % случаев предупреждает выкидыши. Однако лечение должно начинаться с момента определения АТ и до родов. Если же у женщины было два выкидыша до настоящей гестации и диагностирован АФС, то лечение начинается за 2–3 месяца до планирования беременности. Положительным эффектом в комплексной терапии АФС обладает комбинация гепарина и натурального прогестерона (утрожестан), начиная с ранних сроков беременности. Дезагреганты группы аспирина рекомендуется

применять, начиная с 12-й недели беременности, поскольку салицилаты проникают через гематоплацентарный барьер.

Преднизолон дает у беременных худший эффект, а также большое количество осложнений: от синдрома задержки развития плода и маловодия до возникновения стероидного диабета и артериальной гипертензии. Кроме того, применение кортикостероидов во время беременности приводит к нарушениям развития скелета у плода. Однако при частых выкидышах преднизолон может быть назначен, хотя он и не приводит к снижению титра аФЛ-АТ, но уменьшает уровень тестостерона, что положительно влияет на сохранение беременности.

Положительное влияние на иммунологическую активность АФС оказывают аминохинолиновые препараты («Плаквенил», 200–400 мг/ сут), обладающие наряду с противовоспалительным и антитромботическим, гиполипидемическим действием. «Плаквенил» может быть эффективно использован при тромбоцитопении. Этот препарат не противопоказан и при беременности.

Варфарину присуща тератогенность, из-за чего он не используется при беременности (в крайнем случае применение допустимо после 24-й недели с последующей заменой на НМГ), но может назначаться после родов.

В ряде работ рекомендуется применять антиоксиданты, в частности витамины Е и С, снижающие экспрессию TF и уменьшающие содержание в крови изопростанов. Также к модуляторам «второго удара», т. е. препаратам, снижающим активность медиаторов тромбообразования, относят дипиридамол, ингибиторы АПФ; крайне интересным с клинической точки зрения препаратом, подавляющим воспалительную активность при АФС за счет ограничения активности В-клеток, является ритуксимаб [38–40].

Необходимо помнить, что у больных АФС число тромбоцитов зачастую бывает снижено; при этом назначение гепарина (в первую очередь нефракционированного) может привести на 7–15-й день к развитию ГИТ. В подобной ситуации необходима срочная замена гепарина на полисахарид фондапаринукс («Арикстра»), не вызывающий развития тромбоцитопении [40, 41]. В отсутствие пентасахаридов могут быть использованы гирудины, а также гликозамингликаны, содержащие дерматансульфат («Вессел Дуэ Ф», сулодексид). Реко-

мендуется вводить вначале «Вессел Дуэ Ф» внутримышечно на протяжении 20 дней (10 ЛПЛ ЕД/кг в сутки), а затем продолжать прием препарата перорально на протяжении 2–3 месяцев (по 5 ЛПЛ ЕД/кг 2 раза в день) [42].

Лечение АФС у детей во многом остается нерешенной проблемой и представляет сложную задачу в связи с неоднородностью патогенетических механизмов, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных прогностических критериев рецидивирования тромбоза. Терапия основывается на эмпирических принципах и направлена на устранение гиперкоагуляции и подавление иммунных механизмов АФС. Лечение должно проводиться комплексно и включать борьбу с острыми тромбозами и профилактику их рецидивов [20].

Центральное место в терапии острых тромботических осложне- ний при АФС занимают прямые антикоагулянты — гепарин, и в частности НМГ. Дополнительно назначают непрямой антикоагулянт варфарин. При этом терапию начинают с применения гепарина, чем достигается быстрый антикоагулянтный эффект, а по достижении высоких значений МНО (2,0–3,0) на фоне приема варфарина гепарин отменяется.

Профилактика рецидивирования тромбозов. Больным с высоким уровнем аФЛ-АТ, но без клинических признаков АФС можно ограничиться назначением небольших доз АСК (1–2 мг/кг · сут, в среднем 75 мг/сут) и НМГ. Дозы НМГ: эноксапарин натрий («Клексан», «Гемапаксан», «Эниксум», «Анфибра»): профилактическая доза 20–40 мг 1 раз в сутки, лечебная — 1 мг/кг массы (распределение суточной дозы на 1 или 2 подкожных введения); далтепарин натрий («Фрагмин») 2500–5000 ME 1–2 раза в сутки, или 50 МЕ/кг массы; парнапарина кальция («Флюксум») и надропарин кальция («Фраксипарин», «Элтромбин», «Дэтромбин») 0,3–0,6 мл (2850–5700 ME) 1–2 раза в сутки, лечебная доза — 0,01 мл (95 МЕ/кг) 2 раза в сутки [20, 43, 44].

Пациенты с АФС требуют тщательного амбулаторного мониторинга, так как риск тромбозов у них весьма высок. Наиболее эффективен для профилактики тромбоза любой локализации сочетанный прием варфарина (МНО = 1,5) и АСК в низких дозах. Вместе с тем при лечении антикоагулянтами высок риск развития осложнений,

в связи с чем необходимы регулярный лабораторный контроль и динамическое наблюдение за больным. Противопоказаниями к приему варфарина и АСК являются беременность, язвенные заболевания ЖКТ; данные средства следует с осторожностью использовать при поражении печени или почек. Умеренная тромбоцитопения чаще всего не требует лечения или корригируется небольшими дозами глюкокортикостероидов (ГКС). Иногда при формах тромбоцитопении, резистентных к ГКС, эффективны низкие дозы АСК, дапсон, даназол, гидроксихлорохин.

Большие надежды возлагаются на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании пероральных антитромбинов, гирудинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональных АТ к тромбоцитам, RGD-пептидов).

Таким образом, для профилактики ретромбоза у больных, особенно с вторичным АФС, следует проводить интенсивное и длительное (в некоторых случаях пожизненное) лечение оральными антикоагулянтами. У пациентов с повторными тромбозами, резистентных к антикоагулянтной терапии, необходимо исключить наличие сопутствующих нарушений свертывания крови (мутаций гена фактора V Лейден или протромбина G20210A, онкологическую патологию и др.).

При синдроме Ашерсона (КАФС) обязательно проводят плазмаферез для удаления АТ либо ургентную полную плазмозамену. Перспективным следует считать применение модулятора сосудистого эндотелия — препарата дефибротид, являющегося дезоксирибонуклеиновой кислотой. Используют дефибротид в дозе от 400 до 1200 мг/ сут (для взрослых) внутривенно или внутримышечно на протяжении 7–8 дней.

При КАФС с полиорганным тромбозом необходимо неотложное интенсивное лечение с использованием всего арсенала методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемых в критических состояниях для лечения основного заболевания. Эффективность терапии зависит от возможности устранения факторов, провоцирующих развитие АФС, и включает следующие этапы:

1) подавление инфекции назначением адекватной антибактери-

альной терапии;

2) интенсивное лечение ГКС для купирования синдрома систем-

ного воспалительного ответа;

3) в тяжелых случаях пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1 г в течение 3 дней (у взрослых до 5 г) с последующим назначением ГКС внутрь в дозе 1,5–2 мг/кг · сут;

4) в особо тяжелых случаях сочетанная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом в дозе 0,5–1 г/сут;

5) введение внутривенного иммуноглобулина на протяжении 4–5 дней в курсовой дозе 0,4 г/кг (суточная доза при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при АФС, 1–2 г/кг в течение 2–3 дней). Препарат эффективен при наличии тромбоцитопении [15].

Также для лечения КАФС перспективно использование тромболитических препаратов — активированного плазмина (фибринолизина) или активаторов плазминогена (урокиназы, альтеплазы), однако назначение данных средств сопряжено с высоким риском развития кровотечений, что ограничивает возможности их широкого применения.

Перспективными направлениями в терапии АФС представляется применение нижеуказанных таргетных препаратов:

• ростовые факторы (PDGF, EDGF и др.);

• рекомбинантный IL-3 (донатором которого на сегодня являются

низкие дозы аспирина);

• моноклональные АТ СD-4, СD-20 (ретуксимаб, инфликси-

маб и др.);

• препараты, содержащие бромокриптин и каберголин (*CD8);

• статины селективного и неселективного действия;

• химерный ингибитор С3-С5 комплемента (экулизумаб);

• концентрат мембранной метталопротеиназы ADAMTS-13.

Часть из представленных препаратов уже проходит клиническую апробацию в зарубежных клиниках и медицинских центрах.

Прогноз АФС во многом зависит от своевременности начатого лечения и дисциплинированности пациента. При наличии АФС прогноз у больных СКВ менее благоприятен. Показатели выживаемости пациентов с СКВ и АФС ниже, чем у больных СКВ без АФС. Летальность связана с развитием таких клинических проявлений, как

инсульт, поперечный миелит, инфаркт миокарда, эндокардит, тромбоэмболия сосудов легких, легочная гипертензия, нефропатия, гангрена конечностей и др., причем частота их выше у более молодых пациентов. Прогноз при развитии КАФС неблагоприятный, летальный исход наблюдается практически у каждого второго пациента (48 %). Наиболее частые причины смерти: сердечная недостаточность на фоне тромбоза мелких сосудов миокарда, острый инфаркт миокарда, легочная недостаточность на фоне острого респираторного дистресс-синдрома или диффузных альвеолярных геморрагий.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРС-R — резистентность фактора Va к активированному

протеину С C1, C2–С9 — компоненты системы комплемента HLA — лейкоцитарные антигены человека Ig — иммуноглобулин IL — интерлейкин PgI2 — простагландин I2 TAFI — ингибитор фибринолиза, активируемый

тромбином TF — тканевой фактор TLR — (англ. toll-like receptor) толл-подобные рецепторы ТхА2 — тромбоксан А2 β2-GP1 — β2-гликопротеин 1 АПТВ — активированное парциальное тромбопластиновое

время АСК — ацетилсалициловая кислота (аспирин) АТ — антитело аФЛ-АТ — антифосфолипидные антитела АФС — антифосфолипидный синдром АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое

время ВА — волчаночный антикоагулянт ГКС — глюкокортикостероиды ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого

свертывания ИФА — иммуноферментный анализ КАФС — катастрофический антифосфолипидный синдром НМГ — низкомолекулярные гепарины СКВ — системная красная волчанка СРБ — С-реактивный белок

Список литературы

1. Giles I., Rahman A. How to manage patients with systemic lupus erythematosus who are also antiphospholipid antibody positive. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009; 23(4): 525–537.

2. Gómez-Puerta J. A. et al. Long-term follow-up in 128 patients with primary antiphospholipid syndrome: do they develop lupus? Medicine (Baltimore). 2005; 84(4): 225–230.

3. Huges G. V.C. The antiphospholipid syndrome: A historical view. Lupus., 1998; 7 (Suppl. 2): 1–4.

4. Thomas P., Creco M. D. Impact of antiphospholipid syndrome: A critical coagulation disorder in women. Oncology, 1997; 92: 1–11.

5. Hanly J. G. Antiphospholipid syndrome. CMAJ, 2003; 168 (13): 1675–1682.

6. Groot P. G., Urbanus R. T. The signicance of autoantibodies against β2-glycoprotein I. Blood. 2012;120(2): 266–274.

7. Nalli C. et al. Antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies in children: the two sides of the coin. IMA, 2012; 14 (5): 310–312.

8. Uthman I. et al. Viral infections and antiphospholipid antibodies. Semin Arthritis Rheum, 2002; 31: 256–263.

9. Ravelli A., Martini A. Antiphospholipid syndrome in pediatrics. Rheum Dis Clin North Amer, 2007; 3 (3): 499–523.

10. Perona A., Galligani L. The clinical syndrome associated with antiphospholipid antibodies. A diagnosis to be conrmed after a long follow-up. Minerva Pediatr, 1995; 47: 39–41.

11. Vance J. E. Phospholipid synthesis and transport in mammalian cells. Trafc. 2015;16(1):1–18.

12. Wang B.,Tontonoz P.. Phospholipid Remodeling in Physiology and Disease. Annu Rev Physiol. 2019; 81: 165–188.11.

13. Gali M. et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: A systematic review of the literature. Blood, 2003: 101: 1827–1832.

14. Goel N. et al. Familial antiphospholipid antibody syndrome: Criteria for disease and evidence for autosomal — dominant inheritance. Arthritis Rheum, 1999; 42: 318–327.

15. Urbanus R. et al. Current insight into diagnostics and pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev, 2008; 2: 93–105.

16. Harris E. N., Pierangeli S. S. Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: a review. Scand J Rheumatol Suppl, 1998; 107: 97–102.

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 54 5 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]