Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Антифосфолипидный синдром клинико-биохимические аспекты патогенеза, диагностики и лечения. Учебно-методическое пособие

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

06.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 53 4 5 > Следующая >>>

4. Катастрофический АФС (синдром Ашерсона)

В настоящее время в особую форму выделяют катастрофический АФС (КАФС), характеризующийся внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью с наличием в кровотоке очень высокого титра аФЛ-АТ чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства) [31]. Первые сообщения о пациентах с множественными тромбозами невоспалительного генеза появились еще в 80-х гг. ХХ столетия. Впервые же подробно описал данное состояние и предложил именовать его как КАФС Р. А. Ашерсон в 1992 г. [30]. Согласно классификации КАФС, сформулированной на Х Международном конгрессе по АФС в Италии (2002), критериями данного состояния являются [30] *:

• клинические проявления окклюзии сосудов трех и более органов

и систем органов;

• развитие клинических проявлений одновременно или с проме-

жутком не более 7 дней;

• гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра по меньшей мере в одном органе (возможно и выявление признаков васкулита);

• серологическое подтверждение наличия аФЛ-АТ: ВА и/или АТ к кардиолипину, и/или к β2-GP1 [32, 33].

Основой патогенеза КАФС служит формирование системного воспалительного процесса и протромботического фенотипа с развитием эндотелиальной дисфункции, ДВС-синдрома, сопровождаемого полиорганной недостаточностью (рис. 9).

Синдром Ашерсона проявляется:

• острым респираторным дистресс-синдромом;

• нарушением мозгового и коронарного кровообращения;

• возможным развитием острого поражения почек и надпочечни-

ковой недостаточности, тромбозов крупных сосудов.

Диагноз КАФС устанавливается при наличии четырех указанных критериев. Признаками тромбоза почечных сосудов являются увеличение уровня креатинина в крови более чем в 2 раза, наличие артериальной гипертензии более 180/110 мм рт. ст. и протеинурии свыше 500 мг/сут.

Генетические формы

тромбофилии

Легкие

ОРДС Легочная эмболия Альвеолярные кровоизлияния Отек легких Тромбоз крупных сосудов/микротромбоз Легочная гипертензия

Сердечно-сосудистая система

Злокачественная гипертензия Окклюзия мелких сосудов Поражение клапанов Инфаркт миокарда Сердечная недостаточность Эндокардит/вегетации Внутрисердечный тромбоз

ЖКТ

Тромбоз сосудов печени (синдром Бадда — Киари), селезенки, поджелудочной железы, желчного пузыря Тромбоз мезентериальных сосудов, нижней полой вены, воротной вены

Циркуляция аФЛ-АТ

Гиперкоагуляция

ДВС-синдром

ССВО

Системная

микроангиопатия

КАФС

ПОН

Плацента

Гестоз HELLP-синдром Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты Синдром задержки развития плода

Провоцирующие факторы:

Инфекция Беременность Оперативное вмешательство Отмена оральных антикоагулянтов Прием оральных контрацептивов

ЦНС

Инсульт Судороги Энцефалопатия Кома Транзиторные ишемические атаки

Кожа

Акроцианоз Сетчатое ливедо Гангрена пальцев Ишемические язвы Поверхностный некроз Множественные геморрагии в ногтевом ложе

Почки

Почечная недостаточность Нефротический синдром

Другие органы

Надпочечниковая недостаточность Тромбоз артерий и вен сетчатки Некроз костного мозга Тромбоз сосудов щитовидной железы Тромбоз сосудов яичек, яичников

Рис. 9. Патогенез развития полиорганной недостаточности при КАФС

Пролонгирование беременности при наличии в анамнезе КАФС с развитием полиорганной недостаточности всегда представляет огромный риск как для плода, так и для матери. Исходя из ведущей роли тромбозов микроциркуляторного бассейна в патогенезе КАФС, рекомендована пробная терапия с применением эноксапарина или иного НМГ (низкомолекулярный гепарин), фолиевой кислоты, магне-В6, омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, что позволяло в большинстве случаев обеспечить рождение здорового ребенка, у которого не содержится в гемоциркуляции аФЛ-АТ.

Стоит отметить, что без своевременно проведенного лечения летальность при КАФС достигает 65–80 %.

5. Диагностика АФС

Обязательным требованием диагностики АФС является обнаружение в крови аФЛ-АТ. В зависимости от метода, которым проводится определение концентрации аФЛ-АТ в крови, выделяют следующие их типы:

• ВА (коагулометрический метод детекции),

• АТ к кардиолипину (ИФА),

• АТ к β2-GP1 (ИФА).

В клинической практике также доступно выявление и других типов аФЛ-АТ (к аннексину V, протромбину и др.), но эти типы АТ для развития АФС и постановки диагноза имеют ограниченное значение, не входят в официальные критерии его диагностики [34].

В настоящее время для постановки диагноза «антифосфолипидный синдром» используются общепризнанные и доказательные критерии, опубликованные Международной ассоциацией по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 2006 г. [20, 35]. В соответствии с ними, диагноз АФС выставляется при наличии у пациента минимум одного клинического и одного лабораторного критерия. Присутствие последнего (последних) должно быть стойким и сохраняться не менее 12 недель, а временной интервал между развитием клиники и появлением лабораторных маркеров длиться не более 5 лет.

А. Клинические критерии

1. Сосудистый тромбоз *.

Один или более одного клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден (визуализирован) доплеровским либо другими исследованиями. Гистология призвана подтвердить отсутствие значительного воспаления сосудистой стенки.

2. Патология беременности

А. Как минимум один случай мертворождения морфологически нормального плода 10 и более недель гестации (нормальная морфология должна быть подтверждена УЗИ или непосредственным обследованием плода).

Б. Один или более случаев преждевременных родов здорового плода до 34 недель гестации вследствие преэклампсии, эклампсии или преждевременной отслойки плаценты.

В. Не менее трех последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации при отсутствии гормональных и анатомических нарушений у матери и хромосомных аберраций у обоих родителей.

Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбоза (возраст, гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, курение, повышенная масса тела, микроальбуминурия, снижение клубочковой фильтрации до менее чем 60 мл/мин., семейный анамнез, врожденные тромбофилии, прием оральных контрацептивов, нефротический синдром, онкологическая патология, длительная иммобилизация, хирургические вмешательства) не исключает АФС. Пациенты должны быть разделены на две группы по наличию или отсутствию дополнительных факторов риска тромбозов. Тромбозы подкожных вен не являются критерием диагноза АФС.

Общепринятыми критериями плацентарной недостаточности являются: 1) ареактивный нестрессовый тест при кардиомониторировании плода, свидетельствующий о внутриутробной гипоксии; 2) нарушения кровотока, выявляемые при доплерографии (отсутствие конечного диастолического кровотока в пупочной артерии); 3) маловодие (индекс амниотической жидкости менее 5 см); 4) масса плода, составляющая при рождении менее 10 перцентиля для данного гестационного возраста.

Б. Лабораторные критерии

1. Наличие ВА в плазме пациента в двух или более пробах с ин-

тервалом между исследованиями не менее 12 недель.

2. Наличие АТ класса G и/или M к кардиолипину в сыворотке или плазме пациента в среднем или высоком титре (> 40 GPL или MPL или свыше 99 перцентилей) с интервалом между исследованиями не менее 12 недель (по данным ИФА).

3. Наличие АТ класса G и/или M к β2-GP1 в сыворотке или плазме пациента в титре более 99 перцентилей с интервалом между исследованиями не менее 12 недель (данные ИФА).

Состояния, ассоциированные с АФС, не включенные в междуна-

родные диагностические критерии:

• клапанная патология сердца;

• сетчатое ливедо;

• тромбоцитопения (< 100 тыс. в мкл);

• нефропатия;

• неврологическая симптоматика (транзиторные ишемические атаки, инсульты);

• АТ к кардиолипину класса A;

• АТ к β2-GP1 класса A;

• АТ к протромбину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, аннексину V, комплексу фосфатидилсерин-протромбин.

В зависимости от позитивности по аФЛ-АТ рекомендуется разде-

лять больных с АФС по следующим категориям*:

• категория I — позитивность более чем по одному лабораторному маркеру (в любой комбинации);

• категория IIa — позитивность только по ВА;

• категория IIb — позитивность только по АТ к кардиолипину;

• категория IIc — позитивность только по АТ к β2-GP1.

Наиболее часто тромбозы развиваются у пациентов, в крови которых присутствуют все три группы аФЛ-АТ, относящихся к критериям диагностики АФС: ВА, АТ к кардиолипину и АТ к β2-GP1 (чаще всего класса G); это так называемый достоверный тромботический и/ или акушерский АФС.

По современным международным рекомендациям для выявления ВА достаточно проведения двух коагулологических тестов:

1) время свертывания с разведенным ядом гадюки Рассела (dRVVT, dilute Russell ’s viper venom time), скрининговый и под- тверждающий тесты;

2) АПТВ с чувствительным к присутствию ЛАК реагентом (с низким содержанием фосфолипидов и частицами кремния в качестве активатора).

На первом этапе диагностического поиска выявляется удлинение времени образования сгустка в одном или двух фосфолипидзависимых тестах — АПТВ с чувствительным к ВА реагентом и время свертывания плазмы с разведенным ядом гадюки Рассела.

Вторым этапом является коррекционная проба (тест смешивания) — смешивание исследуемой плазмы с контрольной нормальной плазмой и повторное выполнение указанных выше тестов в данном миксе. Если показатели приходят к норме, то причиной их исходного удлинения служил дефицит одного или нескольких факторов свертывания. Если же удлинение времени образования сгустка в данных тестах сохраняется (или недостаточно укорачивается), то делается заключение о присутствии в плазме пациента ингибитора коагуляции (им может быть и ВА).

Нормальным является показатель клоттингового теста в плазме пациента, если он не превышает таковой в нормальной плазме и определяется тем же реактивом в тот же день более чем на 20 % (наиболее простой способ оценки — разделить показатель пациента на показатель нормальной плазмы, такое нормализованное отношение не должно превышать 1,2).

Инкубировав плазму пациента и ее микс с нормальной плазмой в течение 1 ч. при 37 °С и повторив исследование АПТВ и dRVVT, можно дифференцировать характер данного ингибитора: если его эффект усилился (АПТВ и dRVVT стало больше, чем исходное), то он является специфичным (блокирует фактор коагуляции, чаще фактор VIII); если же его действие сохранилось на прежнем уровне после часовой инкубации образца, то он расценивается как неспецифический, разновидностью которого является ВА.

Третий этап устанавливает фосфолипидную зависимость неспецифического ингибитора. Для этого используются реагенты (как правило, для теста dRVVT) с избыточным содержанием фосфолипи-

дов в них (так называемый подтверждающий тест), «отвлекающих» на себя ингибитор коагуляции, и таким образом дающие возможность факторам свертывания крови без помех участвовать в коагуляционном каскаде. В итоге нормализация времени образования сгустка при использовании подтверждающего реагента с избытком фосфолипидов свидетельствует о присутствии в плазме фосфолипидзависимого неспецифического ингибитора коагуляции, т. е. ВА.

В последние годы в медицинскую практику РФ внедрены и тест-системы, определяющие ВА на основе скринингового и подтверждающего теста АЧТВ с избытком фосфолипидов (Lupus antico- agulant Test).

Ключевыми показателями приведенного алгоритма являются два следующих отношения:

1) времени свертывания плазмы пациента к свертыванию нормальной плазмы (так называемое скрининговое отношение). При его значении, превышающем 1,2, выполняется постановка реакции с подтверждающим реагентом;

2) «подтверждающее» — определяемое разницей нормализованного отношения в скрининговом тесте с плазмой пациента и контрольной нормальной плазмой к нормализованному отношению в подтверждающем тесте с плазмой пациента и контрольной нормальной плазмой. Положительным тест считается тогда, когда итоговое нормализованное отношение составляет более 1,2. При этом уровень в плазме ВА более 2,0 расценивается как высокий, от 1,5 до 2 — средний и от 1,2 до 1,5 — низкий.

Для выявления ВА необходимо строгое соблюдение требований преаналитического этапа диагностики, заключающихся в обязательном двукратном центрифугировании плазмы перед исследованием, а также в выполнении тестов в свежей плазме, не подвергавшейся заморозке.

Не менее важным требованием диагностики ВА является использование специальных контрольных материалов с известным уровнем ВА. Для более достоверной трактовки получаемых результатов можно также рекомендовать одновременное определение в крови белков острой фазы воспаления (СРБ и др.), что позволяет дифференцировать транзиторное присутствие ВА при различных видах

патологии с «истинным» постоянным его наличием в крови, характерным для АФС.

Группой ученых Алтайского филиала ФГБУ НИМЦ «Гематология» РАН под руководством профессора А. П. Момота разработан и внедрен в практику алгоритм определения ВА с выполнением диагностических тестов, в которых используются различные по чувствительности к ВА тест-системы АПТВ. По данной методике выполняется исследование АПТВ с чувствительным и нечувствительным к ВА реагентом в исследуемой и контрольной плазме, затем проводится расчет отношения, по результатам которого делается заключение о наличии в крови пациента ВА *:

R1 = t1 / t2; R2 = t3 / t4.

Нормализованное отношение (НО) = R1 / R2,

где t1 — время свертывания БТП больного с АПТВ-реагентом ВА(+); t2 — время свертывания контрольной БТП с АПТВ-реагентом ВА(+); t3 — время свертывания БТП больного с АЧТВ-реагентом ВА(−); t4 — время свертывания контрольной БТП с АПТВ-реагентом ВА(−).

Другая отечественная тест-система («Люпус-тест», Технология Стандарт и НПО «Ренам») реализует традиционный алгоритм выявления ВА в плазме пациента с использованием трех типов реагентов: АПТВ, ПВ с разведенным тромбопластином и лебетоксом (аналогичен по своему действию яду гадюки Рассела) (рис. 10).

Необходимо отметить, что многие вопросы в области АФС остаются нерешенными. Одним из них является этиология АФС. Несмотря на то что данная тромбофилия большинством классификаций относится к приобретенным, нельзя не отметить, что синтез аФЛ-АТ имеет и несомненную генетическую основу: показано, что в семьях больных АФС аФЛ-АТ выявляются гораздо чаще; описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи.

НО (нормализованное отношение) — отношение, количественно оценивающее гипокоагуляционный эффект ВА, БТП — бедная тромбоцитами плазма.

Анализу связи между развитием первичного и вторичного АФС и антигенами главного комплекса гистосовместимости посвящено большое число исследований. Установлено, что аФЛ-АТ, в том числе ВА, значительно чаще выявляются у пациентов, у которых отсутствует DQw7 (DQB1*0301) или имеются дефектные аллели DQw8 (DQB1*0302), или DQw6 (DQB1*0602), или DQB1*0603. Эти молекулы и DQw7 (DQB1*0301) содержат тождественные изменения нуклеотидных последовательностей в третьем гипервариабельном регионе, что позволяет предположить наличие в HLA DQ-молекул эпи-

Основные

гипокоагуляция

тромбозы, ишемии,

акушерская патология

Каолиновый

То же, до и

после микро-

фильтрации

Лебетокс/эхи-

токсовый

индекс

Ведущие признаки

Скрининговые тесты

С разведенным

ядом гюрзы или

гадюки Рассела

Подтверждающие тесты

Микрофильтра-

ционный

С разведенным

тромбопластином

тромбоцитов или

эритрофосфатидом

Дополнительные

иммунная патология, тромбоцитопения, позитивный RN

С плателином

Коррекция

стромой

Рис. 10. Алгоритм выявления ВА

топа, ассоциированного с АФС. Эти группы ассоциируются с HLADR4, DR7 и DRw53. Предполагается, что связь между развитием АФС и аллелями HLA в большей степени отражает генетическую предрасположенность к синтезу АФА, а не к развитию клинических проявлений АФС [36, 37].

В литературе имеются данные о том, что гиперпродукция аФЛАТ связана с генетически обусловленными дефектами комплемента (С4а- / С4в-дефицит). Другим подтверждением генетической основы АФС является его связь с полиморфизмом гена β2-GP1, определение которого в качестве возможного дополнительного критерия АФС вызывает значительный интерес гемостазиологов. Многими исследователями отмечалась связь между развитием АФС и носительством лейденовской мутации, в чем неоднократно убеждались и авторы данной монографии. Среди других генетических спутников АФС обсуждаются гены протромбина, PAI-1, тромбоцитарного рецептора GрIIb и др.

Вместе с тем следует четко понимать, что синтез аФЛ-АТ без развития тромбозов или акушерской патологии еще не является АФС. В настоящее время предложена так называемая гипотеза «двойного удара», согласно которой аФЛ-АТ («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную АТ. Такими факторами могут быть беременность, курение, иные, чем при АФС, тромбофилии.

С другой стороны, агрессивность аФЛ-АТ не может не зависеть от их концентрации в крови. Так, у большинства пациентов с установленным по международным критериям диагнозом АФС, уровень ВА, АТ к кардиолипину и АТ к β2-GP1 определялся в высоком титре и в сочетании друг с другом. Таким образом, развитие АФС реализуется за счет взаимодополняющих аФЛ-АТ-зависимых и аФЛ-АТ-независимых механизмов и определяется как врожденными, так и приобретенными причинами.

<<< < Предыдущая 1 23 / 53 4 5 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]