Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Антифосфолипидный синдром клинико-биохимические аспекты патогенеза, диагностики и лечения. Учебно-методическое пособие
.pdf
РЕМТ-путь
Рис. 5. Метаболизм фосфатидилхолина в клетках млекопитающих
дролизуются фосфолипазами A2 (PLA2) с образованием 1-ациллизо-
фосфолипидов, которые повторно ацилируются с помощью LPLAT
для включения другой жирной кислоты в положение Sn2 и образуют
новый вид фосфолипидов.
Фосфолипиды также являются субстратами для образования биоактивных молекул, участвующих в передаче клеточного сигнала, та-
11
ких, как эйкозаноиды, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидная кислота и диацилглицерин.
Фосфатидилхолин является основным фосфолипидным компонентом всех липопротеинов плазмы. Недавние исследования показали, что как количество фосфатидилхолина, так и состав жирных
ацильных цепей фосфатидилхолина являются важными регуляторами секреции липопротеинов и метаболизма липидов в печени и кишечнике.
2. Эпидемиология ипатогенез АФС
Наиболее часто АФС страдают лица в возрасте 18–50 лет; этот синдром встречается также у детей и даже новорожденных. Как и другие
аутоиммунные ревматические болезни, АФС чаще наблюдают у женщин (соотношение с мужчинами 5 : 1), обычно в среднем возрасте
(около 35 лет). При первичном АФС соотношение женщин и мужчин
составляет 3,5 : 1, при вторичном — 7,5 : 1 [4].
Основным антигеном (мишенью аутоиммунной агрессии)
при АФС является белок плазмы β2-glycoprotein 1 (β2-GP1). Данный
белок синтезируется гепатоэндотелиальными клетками и плацентой, его концентрация в крови составляет около 200 мкг/мл, а функции до конца не ясны. Наиболее вероятно, что β2-GP1 циркулирует
в плазме для удаления отрицательно заряженного клеточного дебриса (микрочастиц, обломков клеток, микровезикул), присутствующего в крови вследствие повреждения мембран или активации клеток
(тромбоцитов, эндотелиоцитов) при вирусных и бактериальных инфекциях, злокачественных новообразованиях и иных заболеваниях [5]. β2-GP1 не распознается патологическими АТ против β2-GP1
в кровотоке. При отрицательном заряде фосфолипиды становятся
открытыми, в результате β2-GP1 связывается с ними и меняет конформацию. На этом этапе выявляется эпитоп в домене I, который
распознается патологическими АТ. АТ фиксирует β2-GP1 в этой
конформации, и комплекс β2-GP1-АТ может впоследствии взаимодействовать с несколькими поверхностными рецепторами такими,
как гликопротеин Ibα (GPIbα), LRP8, аннексин A2 и некоторыми
12
членами семейства TLR (TLR2, -4 и -8) (рис. 6). Поскольку связывание рецептора и фосфолипида является взаимоисключающим, комплекс β2-GP1-АТ, вероятно, диссоциирует от поверхности, прежде
чем он сможет взаимодействовать с поверхностным рецептором [6].
В физиологических условиях β2-GP1 проявляет низкую аффинность
к фосфолипидам плазматических мембран неактивированных клеток и не может конкурировать в этом отношении с факторами Ха, Va
и протромбином.
анти-β2GР1-АТ
Cтабилизация АТ
β2GР1
Cвязывание
с фосфолипидами
и изменение
конформации
Активация эндотелиальных клеток, моноцитов, тромбоцитов.
Индукция провоспалительного и протромбического фенотипа
GPIbα LRP8
Аннексин А2
TLR2/4/8
Рис. 6. Последовательность событий, приводящих к активации клеток
комплексами β2-GP1-АТ [6]
Именно АТ к домену I связаны с тромботическими эпизодами
и являются наиболее специфичными для АФС. АТ же к доменам IV,
V преимущественно выявлялись при нетромботических состояниях.
Синтез аФЛ-АТ против β2-GP1 — достаточно частое явление
у здоровых детей, перенесших вирусные и бактериальные инфекции.
Специфичность этих АТ, направленных преимущественно против
доменов IV и V и отличных от АТ у больных АФС, позволила сде-
13
лать заключение об их «непатогенности» с клинической точки зрения, такие АТ в подавляющем числе случаев полностью удаляются
из крови в течение 8-12 недель. Кроме того, можно также обнаружить
аФЛ-АТ, направленные непосредственно против фосфатидилсерина,
фосфатидилэтаноламина и других фосфолипидов, при различных
инфекциях, но их присутствие в крови будет ограничено лишь активным воспалительным процессом, после завершения которого они
элиминируются из крови, перестают синтезироваться и не приводят
к тромботическим нарушениям. Отличить истинный АФС от реактивных иммунологических нарушений позволяет стойкое присутствие аФЛ-АТ в плазме, не зависящее от преходящих изменений состояния пациента.
В крови больных АФС выявляют также АТ к фосфолипиду кардиолипину (по структуре это дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом и формируют димерную
структуру). Частота обнаружения АТ класса G к кардиолипину в сыворотке здоровых людей варьирует, по разным данным, от 0 до 14 %,
в среднем 2–4 % (высокие титры обнаруживаются менее, чем у 0,2 %
людей), и увеличивается у лиц пожилого возраста. Также была выявлена тесная взаимосвязь между содержанием АТ к кардиолипину
класса IgM и развитием цереброваскулярных проявлений у детей
с СКВ [9]. Наличие высоких титров аФЛ-АТ характерно для детей
с мультифокальным судорожным синдромом [10].
Протромбогенный эффект комплекса АТ и β2-GP1 осуществляется следующими путями:
• активация эндотелиоцитов, тромбоцитов, моноцитов (наиболее
популярная теория);
• влияние на систему Протеина С, связь с APC-R, в том числе с му-
тацией Лейдена в V факторе;
• угнетение фибринолиза;
• усиление генерации тромбина;
• активация системы комплемента;
• образование комплекса с липопротеидами низкой плотности,
способствующее развитию атеросклероза и атеротромбоза.
Клинически связывание АТ с β2-GР1 может вызывать патогенез
за счет образования иммунных комплексов или модификации ста-
14
дий коагуляции, которые действуют вдоль клеточных поверхностей.
Однако в патогенезе, вероятно, играют роль дополнительные события, включая активацию тромбоцитов и эндотелиальных клеток.
Последние исследования сосредоточены на высвобождении нейтрофилами хроматина в форме нейтрофильных внеклеточных ловушек
как на важном факторе заболевания. В совокупности участие как
врожденного, так и адаптивного звеньев иммунной системы в аспектах АФС чрезвычайно затрудняет полное понимание важнейших этапов патогенеза. Только скоординированный и всесторонний анализ,
проведенный в различных клинических и исследовательских условиях, может улучшить понимание этого сложного болезненного состояния [11, 12].
Помимо β2-GP1, мишенями аФЛ-АТ могут становиться протромбин, t-PA, плазмин, аннексин V и другие белки, но эти типы АТ практически нетромбогенны.
Необходимо отметить, что при АФС в крови повышается уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα), благодаря чему
усиливается экспрессия тканевого фактора и других прокоагулянтов эндотелиоцитами и моноцитами [13]. Антикардиолипиновые АТ
при АФС также способны фиксировать компоненты комплемента С3
и С4 на поверхности эндотелиальных клеток, вызывая их активацию
и повреждение.
Кроме того, на поверхности эндотелиоцитов иммунные комплексы АТ с β2-GP1 конкурируют с аннексинами II и V, защищающими
клетки поверхностного слоя сосудов и обладающими наиболее выраженными антикоагулянтными свойствами. Вытесняя аннексины,
аФЛ-АТ не только обнажают отрицательно заряженные фосфолипиды, но и усиливают экспрессию TF [14]. Данный эффект аФЛ-АТ наиболее активно проявляется в сосудах головного мозга (аннексин II)
и плаценты (аннексин V) [15].
При появлении в крови аФЛ-АТ нарушаются образование и секреция PgI2 и усиливается синтез ТхА2. Кроме того, аФЛ-АТ повышают
образование TAFI эндотелием сосудистой стенки и тем самым способствуют торможению фибринолиза (рис. 7).
15
аФЛ-АТ
Эндотелиоцит Тромбоцит
Экспрессия
адгезивных молекул
Усиление продукции
тканевого фактора
Взаимодействие
с регулирующими
свертываемость белками
(протеин С, протромбин,
плазмин)
Рис. 7. Патогенез АФС. аФЛ-АТ инициируют и усиливают экспрессию
адгезивных молекул и тканевого фактора, взаимодействуют
с тромбомодулином и рецепторами к протеину С, нарушают равновесие
в системе «ТхА2 — простациклин», стимулируют экспрессию
GPIIb/IIIa, вызывая гиперактивацию тромбоцитов; также
взаимодействуют с белками коагуляции и системы комплемента,
что активирует локальную гемокоагуляцию на мембране, усиливая
экспрессию на ней тканевого фактора, запуская и поддерживая
таким образом тромбообразование
Моноцит
Усиление
продукции ТФ
Тромбогенное
состояние
+
+
+
Тромбоз
Экспрессия
гликопротеинов 2b-За
Стимуляция
продукции ТХ A2
Активация комплемента
Другие способствующие
свертыванию условия
(воспаление, остеогенез и т. д.)
Немаловажная роль в развитии тромбозов при АФС принадлежит
так называемой тромботической тромбоцитопатии, возникающей
на фоне повышенной экспрессии отрицательно заряженных фосфо-
16
липидов на мембране тромбоцитов (предшествующая активация)
и усугубляемой взаимодействием с ними комплекса АТ с β2-GP1.
В конечном итоге происходит избыточная активация тромбоцитов,
их необратимая агрегация друг с другом и закономерное нарушение
микроциркуляции. Другим механизмом тромбоцитопении при АФС
может становиться иммунный — удаление из кровотока тромбоцитов, несущих на мембране аФЛ-АТ.
Еще одной особенностью АФС у детей является поражение почек с образованием фибриновых микротромбов в их микроциркуляторном русле с последующим развитием склеротического процесса
в клубочковом аппарате, ишемией капиллярных петель клубочков,
фиброзной гиперплазией интимы артерий. Проявляется ишемическая нефропатия нарушением функции почек и артериальной гипертензией. Вероятность возникновения сосудистого тромбоза повышена у пациентов с АФЛ, находящихся на гемодиализе.
При беременности аФЛ нарушают дифференцировку трофобласта
и тем самым ингибируют продукцию гормонов плацентой, а также
связывают активность аннексина V, благодаря чему содержание указанного антикоагулянта на апикальной поверхности трофобласта
и эндотелиальных клетках значительно уменьшается [15, 16]. Таким
образом, создаются благоприятные условия для тромбообразования.
Развитию патологии беременности при АФС способствуют не только
ишемические нарушения, но и развивающееся в плаценте иммунокомплексное воспаление, что требует более строгого подхода и расширения показаний к назначению иммуносупрессивной терапии
у беременных женщин, страдающих АФС [16–18].
АФС у детей описан с периода новорожденности. В таких случаях его связывают с переносом аФЛ-АТ от матери через плаценту,
однако тромбозы у новорожденных развиваются редко — защитную
роль играют менее активная генерация тромбина и более высокий
антитромботический резерв эндотелия. С другой стороны, существуют данные о том, что несмотря на отсутствие тромбозов в период новорожденности, в дальнейшем у детей, рожденных матерями
с АФС, могут развиваться задержка развития нервной системы, достоверно более частая по сравнению с детьми, рожденными матерями без АФС [19].
17
3. Клиническая картина АФС
Основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, осложняющаяся тромботическим повреждением сосудов при отсутствии воспалительных или дегенеративных повреждений их стенок. При этом
могут поражаться артерии и вены головного мозга, почек, печени,
надпочечников, сосуды кожи (с развитием сетчатого ливедо, трофических язв), повреждаться клапанный аппарат сердца. Особенно
тяжело протекает так называемый катастрофический АФС (синдром Ашерсона), характеризующийся быстропрогрессирующим
тромбозом и во многом напоминающий ДВС. Венозные тромбозы
при АФС возникают в 70 %, а артериальные — в 30 % случаев.
Около 30 % больных АФС страдают тромбозами как магистральных сосудов (вен и артерий), так и развитием сладжей в зоне микроциркуляции.
При АФС нередко развиваются тромбоэмболии легочной артерии
и поражения ЦНС (ишемические инсульты, энцефалопатия, судорожный синдром, полинейропатия, мигренеподобные боли и даже
симптомокомплекс, напоминающий рассеянный склероз). Неврологические проявления заболевания (церебральная форма АФС) чаще
всего проявляются развитием синдрома Снеддона, характеризующегося сочетанием острых или преходящих нарушений мозгового кровообращения (инсульты, транзиторные ишемические атаки) с наличием на коже пациентов сетчатого ливедо.
При СКВ у беременных с наличием АТ к фосфолипидам невынашивание плода достигает 90 %. Однако даже если при АФС не происходит прерывания беременности, то с 10–15-й недели гестации
в большинстве случаев замедляется развитие плода, резко уменьшается количество амниотической жидкости, проявляются преэклампсия и эклампсия (рис. 8).
Особое внимание при наличии АФС у беременных следует обратить на развитие плода и новорожденного, так как иммунная система матери атакует не только свои собственные ткани, но и ткани ребенка. При этом наиболее часто отмечается внутриутробная
задержка развития плода, что может быть связано с передачей ему
материнских АТ и возникновением тромботических осложнений.
18
аФЛ-ФЕ
С3b
С3а
С5
С5b
С5a
Лейкоцит
Моноцит
Воспаление
Тромбоз
Фетальная смерть
С5а-рецептор
Трофобласт
С5b–C9
(MAC)
Рис. 8. АТ к фосфолипидам. Механизм действия при беременности.
С3, С5 — компоненты системы комплемента; C3a, С3b, C5a, C5b —
фрагменты компонентов комплемента С3 и С5;
МАС — мембраноатакующий комплекс
Особая опасность грозит новорожденному, если тромбозы возникают в крупных сосудах, снабжающих кровью мозг и жизненно важные
органы. К счастью, уровень аФЛ-АТ в крови новорожденного постепенно снижается и, как правило, уже не определяется к шестимесячному возрасту ребенка [20].
Повреждающим действием на плод может обладать и иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами (при вторичном АФС), поэтому целесообразно помнить о том, что их применение при беременности у женщин с первичным АФС крайне нежелательно.
В большинстве случаев доношенные дети, родившиеся от матерей с АФС, не имеют грубых отклонений в состоянии здоровья,
однако у них определяются явные признаки напряжения адаптационных механизмов, позволяющие отнести таких новорожденных
к группе высокого перинатального риска. Более того, нередко у таких детей наблюдается синдром угнетения центральной нервной системы, проявляющийся в виде вялого сосания, снижения двигательной активности, гипорефлексии, мышечной гипотонии, желтухи,
слабого нарастания массы. В описанной ситуации значительно чаще
развиваются инфекционно-воспалительные заболевания (конъюн-
19
ктивиты, риниты, пиодермии, инфекции наружных половых органов), сепсис и пневмония, а также нарушения в эндокринной (при
рождении такие дети имеют в крови низкий уровень кортизола)
и иммунной системах. В частности, у детей, рожденных от матерей
с АФС, нередко возникают гипотиреозы, так как из-за фетоплацентарной недостаточности, появляющейся под воздействием аФЛ-АТ,
нарушается процесс развития гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы [5, 20–27].
Даже у доношенных новорожденных отмечается увеличение числа лимфоцитов и всех их популяций при одновременном снижении
способности клеток к продукции иммуноглобулинов, что свидетельствует о значительном напряжении клеточного и гуморального иммунитета в периоде ранней неонатальной адаптации.
В 2002 г. был разработан ряд критериев вторичного АФС, исключающих наличие первичного АФС у детей [28]. К ним относятся
эритема лица (бабочка), дискоидная эритема, изъязвление слизистой
рта или глотки, артриты, плевриты (без тромбоэмболии легочной
артерии или левожелудочковой недостаточности), перикардит, персистирующая протеинурия более чем 0,5 г/ сут (наличие иммунокомплексного гломерулонефрита), лимфопения — менее 1000 кл/мкл,
АТ к нативной ДНК, антинуклеарные АТ в высоком титре, прием
препаратов, индуцирующих выработку аФЛ-АТ.
Известна ассоциация между гематологическими проявлениями
и вторичным АФС у детей. Из них более частыми являются иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая болезнь и кровотечения. Клинические проявления поражения сердечно-сосудистой
системы вариабельны и характеризуются повреждением клапанов
сердца, миокарда, артериальной гипертензией и внутрисердечными
тромбами [28–30].
Можно отметить, что у некоторых больных даже с выраженной
и опасной тромбоцитопенией (менее 20 тыс. в мкл) развитие геморрагического синдрома или не происходит, или имеет минимальную
выраженность из-за сопутствующей гиперкоагуляции.
20
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]