Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_931_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
40 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Алгоритм осуществления медицинской
деятельности по посмертному донорству
представлен на рисунке 2.2.
В соответствии с законодательством РФ
изъятие органа и/или ткани у живого доно=
ра разрешается:
при наличии информированного добро=
вольного согласия живого родственно=
го донора, в котором отмечается отсут=
ствие зависимости донора от реципиен=
та, принуждения к донорству;
при подтверждении (по документам)
наличия р одственной генетической
связи жив ого донора с пациентом (ре=
ципиентом);
при подтверждении отсутствия у живо=
го родственного донора медицинских
противопоказаний к донорству органа
(фрагмента органа), в том числе заболе=
ваний, представляющих угрозу жизни и
здоровью реципиента.
Изъятие органа и/или ткани у живого
донора проводится в процессе проведения
хирургической операции.
Этапы медицинской деятельности по
прижизненному донорству представлены
на рисунке 2.1.
В Российской Федерации медицинская
помощь по трансплантации органов входит
в программу государственных гарантий бес=
платного оказания гражданам медицинской
помощи, финансируетс я из сре дств фонда
1
обязательного медицинского страхования
.
Лица после трансплантации органов и/
или тканей обеспечиваются иммуноде=
прессантами за счет финансирования из
2
средств федерального бюджета
.
Медицинская деятельность, связанная
с донорством органов человека для транс=
плантации, финансируется за счет средств
федерального бюджета и из региональных
3
бюджетов
.
Перечень нормативно-правовых актов
1. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г.
№ 323=ФЗ «Об основах охраны здоровья
граждан в РФ».
2. Закон РФ от 22 декабря 1992 г. № 4180=I
«О трансплантации органов и (или) тканей
человека».
3. Постановление Правительства РФ от
20 сентября 2012 г. № 950 «Об утвержде=
нии Правил определения момента смерти
человека, в том числе критериев и проце=
дуры установления смерти человека, Пра=
вил прекращения реанимационных меро=
приятий и формы протокола установления
смерти человека».
4. Постановление Правительства РФ от 23 ян=
варя 2016 г. № 33 «О порядке финансового
обеспечения медицинской деятельности,
1
Подробнее см. статью 80 Ф едерального закона №323=ФЗ.
2
Подробнее см. статью 83 Федерального закона № 323=ФЗ, Постановление Правительства РФ от
26апреля 2012г. №404.
3
Подробнее см. статью 47 Федерального закона №323=ФЗ, Постановление Правительства РФ от
23января 2016г. №33.
связанной с донорством органов человека в
целях трансплантации (пересадки), за счет
бюджетных ассигнований федерального
бюджета».
5. Постановление Правительства РФ от 16
апреля 2012 г. №291 «О лицензиров ании ме=
дицинской деятельности (за исключением
указанной деятельности, осуществляемой
медицинскими организациями и другими
организациями, входящими в частную си=
стему здравоохранения, на территории ин=
новационного центра «Сколково»)».
6. Приказ Минздрава России от 31 октября
2012 г. №567н «Об утверждении Порядка
оказания медицинской помощи по профи=
лю «Хирургия (трансплантация органов и
(или) тканей человека)».
Глава 2. Правовые и организационные основы донорства и трансплантации 41
7. Приказ Минздрава России от 15 ноября
20
12 г. № 919н «Об утверждении Порядка
оказания медицинской помощи взрослому
населению по профилю «Анестезиология и
реаниматология».
8. Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012г.
№928н «Об утверждении Порядка оказания
медицинской помощи больным с острыми
нарушениями мозгового кровообращения».
9. Приказ Минздрава России от 15 ноября
2012 г. №922н «Об утверждении Порядка
оказания медицинской помощи взрослому
населению по профилю «Хирургия».
10. Приказ Минздрава России от 25 декабря
2014 г. № 908н «О Порядке установления
диагноза смерти мозга человека».
11. Приказ Минздрава России от 4 марта 2003г.
№ 73 «Об утверждении Инструкции по
определению критериев и порядка опредеG
ления момента смерти человека, прекращеG
ния реанимационных мероприятий».
12. Приказ Минздрава России и РАН от 4 июня
2015г. №307н/4 «Об утверждении перечня
учреждений здравоохранения, осуществляG
ющих забор, заготовку и трансплантацию
органов и (или) тканей человека».
13. Приказ Минздрава России и РАН от 4 июня
2015г. №306н/3 «Об утверждении пер ечня
объектов трансплантации».
14. Приказ Минздрава России от 8 июня 2016 г.
№ 355н «Об утверждении порядка учета доG
норских органов и тканей человека, доноров
органов и тканей, пациентов (реципиентов),
форм медицинской документации и формы
статистической отчетности в целях осущестG
вления учета донорских органов и тканей чеG
ловека, доноров органов и тканей, пациентов
(реципиентов) и порядка их заполнения».
15. Приказ Минздравсоцразвития России от
5мая 2012 г. № 502н «Об утверждении поG
рядка создания и деятельности врачебной
комиссии медицинской организации».
16. Приказ Минздрава России от 29 декабря
2014г. № 930н «Об утверждении Порядка орG
ганизации оказания высокотехнологичной
медицинской помощи с применением специG
ализированной информационной системы».
17. Приказ Минздрава России от 20 декабря
2012 г. № 1175н «Об утверждении порядка
Рис. 2.2. Алгоритм медицинской деятельности
по посмертному донорству
АЛГОРИТМ РАБОТ ПО ДОНОРСТВУ
ПРИ ПОСМЕРТНОМ ДОНОРСТВЕ
Выявление, оценка
потенциального донора
Констатация смерти на основании
диагноза смерти мозга или на основании
диагноза биологической смерти
Получение разрешения на изъятие
судебноLмедицинского эксперта
Фармакологическая подготовка
и кондиционирование донора
Изъятие и консервация органов и тканей
для трансплантации
Восстановление внешнего вида тела
умершего человека
Транспортировка органов и тканей
для трансплантации
Трансплантация органов и тканей
Вызов врачебной бригады по донорству
Донор со смертью мозга
или с биологической смертью
(в отделении реанимации)
42 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
назначения и выписывания лекарствен0
ных препаратов, а также форм рецептурных
бланков на лекарственные препараты, по0
рядка оформления указанных бланков, их
учета и хранения».
18. Приказ Департамента здравоохранения
г. Москвы от 31 августа 2012 г. № 946
«О дальнейшем совершенствовании орга0
низации оказания трансплантологической
помощи в г. Москве».
19. Приказ Комитета по здравоохранению
г. Санкт0Петербурга от 11 августа 2014 г.
№6720р «О совершенствовании организации
органного донорства в г. Санкт0Петербурге».
20. Руководящие принципы ВОЗ по транс0
плантации человеческих клеток, тканей и
органов (WHA 63.22).
21. Декларация Всемирного трансплантологиче0
ского общества о трансплантационном туриз0
ме и торговле органами, 2008 г. (г. Стамбул).
Вопросы для самоконтроля
1. Назовите и опишите принципы трансплан0
тации человеческих органов, тканей и кле0
ток. Каким международным актом они ут0
верждены?
2. Назовите и опишите основные формы (мо0
дели) получения согласия на изъятие ор0
ганов и тканей от умершего человека для
трансплантации, приведите примеры стран,
в которых они используются.
3. Назовите меры, которые предпринимает
международное сообщество для борьбы с
торговлей органами и коммерческим до0
норством.
4. При каких обстоятельствах поездка для
выполнения трансплантации становит0
ся трансплантационным туризмом? Дайте
определение и укажите основные направ0
ления трансплантационного туризма.
5. Какие положения о донорстве органов и тка0
ней человека, их трансплантации содержит
Федеральный закон «Об основах охраны
здоровья граждан в РФ» от 21 ноября 2011г.
№ 3230Ф З, в каких федеральных законах и
подзаконных актах они получают развитие?
6. Какие требования предъявляются к меди0
цинским организациям, осуществляющим
22. Конвенция Совета Европы против торгов0
ли человеческими органами от 25 марта
2015 г. (г.Сантьяго0де0Компостела).
23. Определение Конституционного Суда РФ
от 10февраля 2016 г. №2240О «Об отказе в
принятии к рассмотрению жалобы граждан
Бирюковой Татьяны Михайловны, Сабли0
ной Елены Владимировны и Саблиной Нэл0
ли Степановны на нарушение их конститу0
ционных прав статьей 8 Закона Российской
Федерации «О трансплантации органов и
(или) тканей человека».
24. Определение Конституционного Суда РФ
от 4 декабря 2003 г. № 4590О «Об отказе в
принятии к рассмотрению запроса Сара0
товского областного суда о проверке кон0
ституционности статьи 8 Закона Россий0
ской Федерации «О трансплантации орга0
нов и(или) тканей человека».
деятельность по хирургии (трансплантации
органов и (или) тканей человека)? Назовите
функции хирургического отделения, в кото0
ром выполняются трансплантации.
7. Какие требования предъявляются к ме0
дицинским организациям, осуществляю0
щим деятельность по изъятию, хранению
органов и/или тканей человека для транс0
плантации? Назовите основные функции
врачебной бригады, выполняющей изъ0
ятия органов и/или тканей человека для
трансплантации.
8. Назовите и опишите основные этапы ока0
зания медицинской помощи по профилю
«Трансплантация». Как в РФ организов а0
но лекарственно е обеспечение иммуно0
депрессантами пациентов с транспланти0
рованными органами?
9. Назовите и опишите основные этапы осу0
ществления медицинской деятельности по
посмертному донорству.
10. Назовите условия для изъятия органа у
живого донора, опишите основные этапы
медицинской помощи живому донору при
родственном донорстве органа (фрагмента
органа).
Глава 3
ОСНОВЫ ТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ ИММУНОЛОГИИ
И МЕХАНИЗМЫ ИММУНОСУПРЕССИИ
Начало современной трансплантационной
иммунологии традиционно связыв ают с
именем английского ученого Питера Ме;
давара (Peter Medawar).
Несмотря на то что некоторые зако;
номерности, указывающие на иммунную
природу реакции отторжения, были описа;
ны и в более ранних работах по пересадке
и приживлению кожных лоскутов у мы;
шей (Эмиль Холмен (Emile Holmеn), 1923
г.; И.Н. Ищенко, 1935 г.), обоснованное
заключение о том, что механизмы оттор;
жения чужеродного участка кожи, по сути,
представляют собой проявление реакции
приобретенного иммунитета, впервые опу;
бликовал П. Медавар в статье «Поведение и
судьба кожных трансплантатов у кролика»
(1944). Серия последующих эксперимен;
тов позволила установить, что трансплан;
тационный иммунитет опосредуется не
антителами, как предполагали, а клетками
(1948). П. Медавар с коллегами в результате
экспериментов на кроликах разработали и
сформулировали базовые закономерности
отторжения при первой и последующей
трансплантациях:
генетически чужеродный трансплантат
отторгается вследствие активации им;
мунной системы;
Технические возможности хирургии уже
в середине прошлого века позволяли вы;
полнять трансплантацию органов. Однако
результаты подобных операций во многом
зависели от последующего развития реак;
ции отторжения.
Трансплантация предполагает замену
нежизнеспособного, но своего орган а на
жизнеспособный, но чужой. Пересадка
аллогенного, то есть чужеродного, тр анс;
плантата от донора реципиенту позволяет
доби ться положительного лечебного эф;
фекта, в то же время создает новую про;
блему — риск отторжения чужеродного
органа. И до тех пор, пока не разр аб от а;
ны эффективные способы, позволяющие
предотвращать и лечить терминальные
стадии тяжелых хронических заболева;
ний, то есть нет альтернативы трансплан;
тации, будет оставаться актуальной про;
блема пр едотвращения и преодоления от;
торжения пересаженного органа.
П. Медавар (1915–1987)
3.1. История развития трансплантационной иммунологии
44 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
реакция отторжения при повторной
трансплантации любого органа от того
же донора развивается быстрее, чем при
первой;
ответ на трансплантат является донор9
специфическим: реакция отторжения
на второй трансплантат от другого доно9
ра развивается по тем же закономерно9
стям, что и на трансплантат от первого
донора.
следствии этот антиген дал название систе9
ме гистосовместимости у мышей H92 (his9
tocompatibility— тканевая совместимость).
Если особи различались по названному
антигену, опухоль отторгалась. Позднее, в
1953 г., изучая генетические закономерно9
сти восприимчивости мышей к пересажен9
ным раковым клеткам, американский ге9
нетик и иммунолог Джордж Снелл (George
Snell) сформулировал генетические законы
трансплантации:
В начале 19509х годов профессор Нико9
лас Митчисон (Nicholas Mitchison) окон9
чательно определил роль лимфоцитов в
отторжении чужеродной ткани. В 1954 г.
П.Медавар совместно с РупертомБиллин9
гемом (Rupert Billingham) и Лесли Брентом
(Leslie Brent) открыли явление приобре9
тенной иммунной толерантности и вос9
произвели его в эксперименте. За комплекс
работ по изучению реакции отторжения и
толерантности при пересадке органов и
тканей П. Медавар в 1960 г. был удостоен
Нобелевской премии.
Важную роль в развитии транспланта9
ционной биологии сыграли исследования
генетической природы совместимости. По9
нимание иммунной природы отторжения
привело к следующему шагу — выявлению
антигенов чужой ткани или органа, которые
определяют развитие иммунологического
конфликта. Эксперименты, проводивши9
еся на гомозиготных мышах особой поро9
ды (японских «танцующих» мышах), по9
казали, что спонтанно возникшая у одной
из мышей опухоль приживалась у других
животных этой породы, но не у обычных
лабораторных мышей. Анализ результатов
этих опытов позволил выдвинуть пред9
положение о генетической природе несо9
вместимости (отторжения). Английский
генетик Питер Горер (Peter Gorer) в 1936г.
с помощью кроличьей антисыворотки к
эритроцитам мыши обнаружил антиген,
присутствие которого у мыши9реципиента
обеспечивало приживление опухоли. Впо9
1) трансплантация между особями од9
ной инбредной линии (сингенная транс9
плантация) всегда успешна;
2) трансплантация между особями раз9
ных инбредных линий (аллогенная транс9
плантация) безуспешна. У реципиента раз9
вивается иммунный ответ на чужеродные
антигены;
3) трансплантаты родительских линий
приживаются у гибрида первого поколения
P1, так как антигены гистосовместимости
наследуются по кодоминантному типу и
гибриды P1 несут полный набор родитель9
ских антигенов. Трансплантат гибрида P1
отторгается у мышей родительских линий,
так как реципиенты являются носителями
антигенов лишь одного из родителей;
4) трансплантаты гибридов второго по9
коления P2 и последующих поколений
приживаются у гибридов P1. У гибридовP2
происходит расщепление по антигенам
гистосовместимости на гомо9 и гетерози9
готы, и эти особи не несут антигенов, не
представленных у P1;
5) трансплантаты родительских линий
приживаются у одних особей P2, но оттор9
гаются у других. Гомозиготная родитель9
ская ткань будет отторгаться у гомозигот9
ного гибрида P2, имеющего генотип друго9
го родителя.
Антигены гистосовместимости коди9
руются совокупностью генов, названных
главным комплексом гистосовместимости
(ГКГС, англ. Major Histocompatibility Com9
plex, MHC). Вслед за описанием главного
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 45
Для понимания процессов отторжения, в
том числе оценки последствий действия им5
муносупрессивных препаратов, необходимо
понимание общих механизмов иммунного
ответа. Иммунитет подразделяют на врож5
денный и приобретенный (адаптивный).
Врожденный иммунитет формируется в он5
тогенезе, адаптивный — в ответ на контакт с
чужеродным антигеном. Иммунный ответ—
сложный физиологический процесс, кото5
рый складывается из целой цепи событий и в
котором участвует большое количество кле5
точных и растворимых компонентов.
Многие молекулярные и клеточные ком5
поненты, участвующие в отторжении транс5
плантата, а также порядок и последователь5
ность их взаимодействий уже известны.
Основные этапы адаптивного иммунно5
го ответа:
16й этап. Расщепление чужеродного
антигена после фагоцитоза антигенпред5
ставляющей клеткой (АПК) до небольших
пептидных фрагментов, которые связыва5
ются с молекулами HLA I и II классов.
26й этап. Распознавание отдельных эпи5
топов антигенных пептидов вместе с моле5
кулами HLA в лимфатическом узле произ5
водится тем клоном лимфоцитов, который
комплементарен данному антигену, затем
происходит размнож ение этог о клона.
36й этап. Трансформация лимфоцитов
после распознавания антигена:
в продуценты антител (плазматические
клетки);
в цитотоксические клетки (Т5киллеры,
СD3+CD8+T5лимфоциты);
в продуценты цитокинов (Т5хелперы,
CD3+CD4+T5лимфоциты).
комплекса гистосовместимости у мышей
французский исследователь Жан Доссе
(Jean Dausset), изучая антигены лейкоци5
тов, обнаружил его эквивалент у человека.
Продукты генов главного комплекса гисто5
совместимости человека были обозначе5
ны HLA (Human Leukocyte Antigens — лей5
коцитарные антигены человека). Первый
антиген HLA5A2 (Mac) был открыт в 1958г.
В 605х годах XX в. были разработаны мето5
дики типирования тканей и определения
гистосовместимости донора и реципиента
по лейкоцитарным антигенам системы HLA
и системы AB0 (групп крови). За открытие
главного комплекса гистосовместимости
Дж. Снелл вместе с Жаном Доссе и Барухом
Бенасеррафом (Baruj Benacerraf) в 1980 г. по5
лучили Нобелевскую премию.
В конце 19605х годов Пол Терасаки (Paul
Terasaki) опубликовал сообщение о значе5
нии предсуществующих антител реципиен5
та, направленных против молекул HLA до5
нора, и влиянии этих антител на выживае5
мость трансплантата почки. Был разр аботан
микролимфоцитотоксический тест , кото5
рый позволил на предтрансплантационном
этапе обнаруживать у реципиента антидо5
норские антитела. Этот метод испо льз у ет5
ся при выполнении индивидуальной пере5
крестной пробы — кросс5матч (cross5match),
которая и сегодня применяется для скри5
нинга потенциальных пар донор–реципи5
ент . Указанные методы, наряду с открыти5
ем таких иммуносупрессивных препаратов,
как 65меркаптопурин (65МП) и азатиоприн,
обеспечили первую успешную транспланта5
цию почки между родственниками, которые
не были идентичными близнецами, а также
первую успешную трансплантацию почки
от умершего донора. Дальнейший прогресс
в трансплантации органов был связан с от5
крытием в 1972 г. циклоспорина А — пре5
парата с селективной иммуносупрессивной
активностью.
3.2. Иммунный ответ на аллоантигены
донорского трансплантата
46 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Операция трансплантации
• изъятие органа, реперфузия и трансплантация;
• ранняя миграция клеток воспаления
в трансплантат
Представление антигена
• миграция лейкоцитов и дендритных клеток
донора из трансплантата в лимфоидную
ткань реципиента;
• проникновение лейкоцитов реципиента
в трансплантат донора
Активация Т4клеток реципиента
Дифференциация клеток иммунной системы
Миграция активированных лейкоцитов
в трансплантат
Деструкция трансплантата
Рис. 3.1. Основные этапы ответа на транс/
плантат
В развитии иммунного ответа на транс/
плантат выделяют следующие основные
звенья: представление антигенов, актива/
ция Т/клеток реципиента, дифференциа/
ция клеток иммунной системы, миграция
активированных лейкоцитов в трансплан/
тат, деструкция трансплантата (рис. 3.1).
Представление антигенов донора
Иммунное (антигенспецифическое) рас/
познавание антигенов донора, которые от/
личаются от соответствующих антигенов
реципиента, начинается с миграции АПК
из трансплантата в лимфоидные органы
реципиента, где они стимулируют иммуно/
компетентные клетки и взаимодействуют
с другими типами клеток. К АПК донора
относятся дендритные клетки, макрофа/
ги/моноциты, В/лимфоциты. АПК донора
являются важным звеном стимулирования
отторжения пересаженного органа, их уда/
ление может приводить к удлинению вре/
мени выживания трансплантата, однако
не во всех случаях. Другие клетки донора,
в числе которых клетки эндотелия, могут
стимулировать АПК, повышая их эффек/
тивность.
Известно, что иммунологическое рас/
познавание антигенов донора происходит
двумя основными путями: прямым и непря/
мым. Однако существует и третий путь рас/
познавания аллоантигенов — смешанный.
Прямое распознавание основано на том,
что антигены донора в виде пептидов пред/
ставляются АПК донора для распознава/
ния Т/лимфоцитами реципиента. Как пра/
вило, АПК в данном случае являются так
называемые лейкоциты/пассажиры, име/
ющие фенотип дендритных клеток, кото/
рые остались в органе после его изъятия из
организма донора и несут на св оей поверх/
ности молекулы HLA I и II класса донора.
Распознавание антигенов, представленных
молекулами HLA II класса, осуществля/
ется антигенраспознающим рецептором
Т/хелперов (CD4+Т/клетки) реципиен/
та. Распознавание донорских антигенов,
представленных молекулами HLA I клас/
са, осуществляется антигенраспознающим
рецептором Т/киллеров (CD8+Т/клетки)
реципиента. Таким образом, прямое рас/
познавание донорских антигенов осно/
вано на том, что антигенраспознающим
Т/лимфоцитам реципиента «предлагают/
ся» уже готовые антигенные детерминанты
донора донорскими же АПК (рис. 3.2).
Наиболее активно этот путь представлен
в раннем периоде после трансплантации,
очевидно, в силу того, что пересаженный
орган на ранних этапах содержит большое
количество дендритных (АПК) клеток.
Непрямое распознавание антигенов —
это основной путь распознавания, при
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 47
котором распознаванию антигена донора
Т2клеткой реципиента предшествует ряд
промежуточных этапов. При этом чужерод2
ные поверхностные антигены донора (мо2
лекулы HLA), которые могут отщепляться
от клеток трансплантата и захватываться
клетками реципиента, еще не распозна2
ются иммунной системой реципиента как
чужеродный аллоантиген, а подвергаются
протеолитическому расщеплению на более
мелкие пептидные фрагменты. Последние,
уже соединенные с HLA II класса реципи2
ента, представляют собой антигенные де2
терминанты донора на поверхности АПК
реципиента. Таким образом, аллоантиген
донора, представленный на поверхности
АПК реципиента, распознается Т2клеткой
реципиента как чужеродный (рис. 3.3).
В данном случае активируется как кле2
точный, так и гуморальный ответ на анти2
гены донора, однако иммунная реакция
развивается более медленно и острый криз
отторжения наблюдается на 2–32й неделях
после трансплантации.
Активация Т*клеток реципиента
Для осуществления процесса отторжения
должны быть активированы Т2клетки ре2
ципиента. Активация Т2клеток происходит
при участии АПК донора (прямой путь) и
клеток реципиента (непрямой путь). В ре2
зультате связывания Т2клеточного рецеп2
Молекулы
костимуляции
HLA I донора
Антигенная
детерминанта
Т5клеточный
рецептор
АПК донора
CD8+Т5клетка
реципиента
Рис. 3.2. Прямое распознавание аллоанти2
генов донора, представленных молекулами
HLA I класса, антигенраспознающим рецепто2
ром Т2киллеров (CD8+Т2клетка) реципиента.
АПК— антигенпредставляющая клетка
Рис. 3.3. Непрямое распознавание аллоанти2
генов донора, представленных молекулами HLA
II класса реципиента, антигенраспознающим
рецептором Т2хелперов (CD4+Т2клетка) реци2
пиента. АПК — антигенпредставляющая клетка
Антигены
донора
АПК
реципиента
Молекулы
костимуляции
HLA II реципиента
Антигенная
детерминанта
Т5клеточный
рецептор
Переработка
донорских
антигенов АПК
реципиента
CD4+Т5клетка
реципиента
48 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
тора с аллоантигеном на поверхности АПК
возникает сигнал, передача которого осу7
ществляется через комплекс «Т7клеточный
рецептор–CD3».
Костимулирующие факторы
Существует дополнительный сигнал акти7
вации Т7лимфоцитов, который не являет7
ся антигенспецифическим и называется
костимулирующим. Этот сигнал обуслов7
лен взаимодействием молекул лигандов,
расположенных на пов ерхности Т7лим7
фоцитов, с соответствующими молекула7
ми рецепторов на поверхности АПК, что
обеспечивает их взаимную адгезию и ак7
тивацию Т7клеток. Идентифицировано не7
сколько различных пар рецептор–лиганд,
с помощью которых проводятся костиму7
лирующие сигналы (табл. 3.1). Именно со7
вместное действие антигензависимого и
костимулирующего сигналов обеспечивает
полноценную активацию Т7клеток. В таб7
лице представлены значительные и наибо7
лее изученные костимулирующие системы.
Т7клетки, не получающие костимулиру7
ющих сигналов, оказываются не в состоя7
нии адекватно реагировать на антиген, что
в результате приводит к их апоптозу.
На рисунке 3.4 показаны возможные
пути изменения Т7клетки в результате
Таблица 3.1
Наиболее значимые и изученные
системы костимуляции Т9лимфоцитов
Рецепторы на АПК Лиганды Т9клетки
B771 (CD80) CD28
CD40 CD40L (CD154)
ICAM71/3 CD11a7CD18, LFA71
VLA4 VCAM
B772 (CD86) CTLA74 (CD152)
действия пары одной из важнейших ко7
стимулирующих систем CD40–л иганд
CD40 (CD40L).
Таким образом, костимуляция Т7лим7
фоцитов позволяет достичь полной их ак7
тивации: индуцирует дифференциацию,
способствует межклеточному взаимодей7
ствию и предотвращает апоптоз.
В результате взаимодействия рецеп7
тор–лиганд на мембранах клеток проис7
ходит активация ряда внутриклеточных
компонентов и в конечном итоге — ядер7
ных факторов — нуклеарного фактора ак7
тивации Т7лимфоцитов (НФАТ), активи7
рующего протеина (AП71) и нуклеарного
фактора транскрипции каппа B (NF7B,
nuclear factor kappa B). Активация вну7
CD40
CD40L
Дендритная
клетка
Рис. 3.4. Результаты взаимодействия CD40L на Т7клетке с CD40 на ден7
дритной АПК. ИЛ — интерлейкин, ИФН7 — интерферон , ФНО7—
фактор некроза опухоли
Без костимуляции
Т-клетка
Костимуляция
апоптоз уменьшение
пролиферации,
синтез цитокинов
ИЛ-1а, ИЛ-2,
ИЛ-4, ИЛ-10,
ИФН-γ, ФНО-α
пролиферация,
экспрессия белков
выживания клеток
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 49
3.3. Система HLA: строение и функции
триклеточных компонентов способствует
синтезу ряда биологически активных мо7
лекул (цитокинов), включая интерлейкин 2
(ИЛ72). ИЛ72, связываясь со своим рецеп7
тором (CD25) на поверхности Т7клетки,
активирует mTOR (mammalian target of
rapamycin — мишень рапамицина у мле7
копитающих), обеспечивая сигнал, также
необходимый для стимуляции Т7клетки.
Активация mTOR стимулирует синтез фер7
ментов, регулирующих пролиферацию кле7
ток. ИЛ72, наряду с другими цитокинами,
продуцируемыми Т7клетками, приводит к
многократному делению клеток иммунной
системы, включая Т7хелперы, цитотокси7
ческие Т7клетки, В7клетки, естественные
киллеры. Таким образом, продукция ци7
токинов активирует образование эффек7
торных клеток клеточного и гуморального
иммунного ответа.
При пересадке солидных органов (почки,
сердца и т. д.) активируется иммунная си7
стема реципиента (хозяина). Эта односто7
ронняя активность названа «хозяин против
трансплантата». При трансплантации
костного мозга, пуповинной крови, гемо7
поэтических стволовых клеток перифери7
ческой крови развивается двусторонняя им7
мунологическая активность как в направ7
лении «хозяин против трансплантата» (host
versus graft), так и «трансплантат против
хозяина» (graft versus host).
У человека гены HLA расположены на
небольшом сегменте короткого плеча ше7
стой хр омо сомы. Гены, которые кодиру7
ют HLA, подразделяются на три класса.
Наибольшее клиническое значение для
трансплантации имеют антигены клас7
совI и II (рис. 3.5):
гены класса I (HLA7A, HLA7B, HLA7C)
отличаются очень высоким полимор7
физмом и кодируют синтез молекул
HLA класса I. Вдополнение к классиче7
ским локусам к первому классу относят
неклассические гены HLA7E, HLA7F,
HLA7G, HLA7H, а также гены локуса
Рис. 3.5. Генетическая карта главного комплекса гистосовместимости
человека. 1 — центромера; 2 — длинное плечо хромосомы (q); 3 — корот7
кое плечо хромосомы (p); 4 — HLA7регион
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана