Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_2676_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
4.1. Этиология
Пища
β-окисление ЖК
Миокард
АТФ
Мышцы
Жир. ткань
301
Печень
Апо-Е
Апо-Е
Гепатоцит
Апо-Е
Апо-Е-рецепторы
Кишечник
ТГ
ЖК
Г
ЖК
Г
ЛВП
ХМ
ТГ
Апо-Е
Апо-С
Липопротеинлипаза
НЭЖК
Г
ХМр
Эндотелий капилляра
Рис. 4.3. Упрощенная схема метаболизма хиломикронов.
ТГ – триглицериды; Г – глицерин; ЖК – жирные кислоты; НЭЖК – неэстерифицированные ЖК; ХМ – хиломикроны; ХМр – ремнанты (остатки) ХМ; ЛВП – липопротеины высокой плотности; Апо-Е, Апо-С – апопротеины;
АпоЕ-рецепторы – специфические рецепторы гепатоцитов, «захватывающие» остатки ХМ.
1. Хиломикроны (ХМ) почти полностью (на 80–95%) состоят из ТГ. Они являются ос-
новной транспортной формой экзогенных (пищевых) ТГ, перенося их из тонкого ки-
шечника в скелетную мускулатуру, миокард и жировую ткань. В плазме крови они рас-
щепляются под действием липопротеинлипазы до глицерина и свободных неэстери-
фицированных жирных кислот (НЭЖК). Последние используются в периферических
органах в качестве энергетического субстрата (β-окисление жирных кислот). Остатки
ХМ (ремнанты) захватываются гепатоцитами и сравнительно быстро удаляются из кро-
вотока: через несколько часов после приема пищи они уже не обнаруживаются в плазме
крови (рис. 4.3).
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) – это крупные и «рыхлые» ЛП, со-
держащие около 55% ТГ, 19% ХС и только 8% белка (апопротеинов В-100, Е, С-I и С-II).
Этот класс ЛП является главной транспортной формой эндогенных ТГ, синтезируемых
в печени. Поступая в кровь, ЛОНП также подвергаются воздействию липопротеинли-
пазы, локализующейся в том числе на поверхности сосудистого эндотелия. В резуль-
тате происходит расщепление ТГ на глицерин и НЭЖК, которые также используются
жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического суб-
страта (см. рис. 4.4). Остатки ЛОНП превращаются в ЛП промежуточной плотности
(ЛПП), которые затем частично удаляются печенью из кровотока, а частично трансфор-
мируются в ЛП низкой плотности (ЛНП) и тоже удаляются из кровотока.
3. Липопротеины низкой плотности (ЛНП) представляют собой более мелкие части-
цы, которые являются основной транспортной формой ХС. Они содержат около 6% ТГ,
максимальное количество ХС (50%) и 22% белка. Примерно 2/3 быстро обмениваю-
щегося пула ХС синтезируется в организме, преимущественно в печени (эндогенный
ХС), и только 1/3 поступает в организм с пищей (экзогенный ХС). Следует помнить,
что ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза эндогенного ХС, является
гидроксил метил-глутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза).
Дальнейший метаболизм ЛНП может происходить двумя путями. Первый из них в норме значительно преобладает и заключается в захвате ЛНП специфическими рецепторами
гепатоцитов, имеющими сродство к апопротеинам В и Е, расположенным на поверхности
ЛНП (см. рис. 4.5). Захваченные печеночной клеткой частицы поглощаются гепатоцитами
302
Глава 4. Атеросклероз
АТФ
β-окисление ЖК
Миокард
ЛОНП
ТГ
Липопротеинлипаза
Мышцы
НЭЖК
Г
ЛПП
Жир. ткань
ЛНП-рецептор
Апо-В
Апо-Е
ЛНП
Печень
Гепатоцит
ЛНП-рецептор
Рис. 4.4. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП).
ЛПП – липопротеины промежуточной плотности; ЛНП – липопротеины низкой плотности; остальные обозна-
чения те же, что на рисунке 4.3. Красными стрелками и кружочками обозначено действие эндотелиальной
липопротеинлипазы.
и подвергаются гидролизу с образованием свободного ХС, белка и жирных кислот, которые
затем утилизируются клетками.
Характерно, что уровень внутриклеточного свободного ХС является важнейшим фактором, регулирующим активность ГМГ-КоА-редуктазы и скорость синтеза специфических
ЛНП-рецепторов гепатоцитов, с помощью которых осуществляется захват новых частиц
ЛНП, циркулирующих в крови (рис. 4.6). Так, при снижении содержания внутриклеточного ХС возрастает активность ГМГ-КоА-редуктазы и соответственно скорость синтеза
эндогенного ХС. Одновременно увеличивается синтез ЛНП-рецепторов гепатоцита и ак-
Пища
Экзогенный
ХС
1/3
ЛНП
2/3
Эндогенный
ХС (печень)
ГМГ-КоАредуктаза
ЛНП-рецептор
Апо-В
Перекислое
Апо-Е
Модифицированные
ЛНП
окисление
Скэвенджеррецептор
ЛНП
ХС
ЛНП-рецептор
Макрофаг
ХС
Моноцит
Печень
Гепатоцит
Пенистая
клетка
Рис. 4.5. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛНП).
ХС – холестерин; скэвенджер-рецептор – «рецептор-мусорщик» макрофага, «захватывающий» модифицированные ЛНП; остальные обозначения те же, что на рисунке 4.3. Красными кружочками внутри макрофага и
пенистой клетки обозначены внутриклеточные включения холестерина.
4.1. Этиология
303
Рис. 4.6. Механизм саморегуляции
синтеза эндогенного холестерина и
ЛНП-рецепторов в гепатоците (меха-
ЛНП
ЛНПрецептор
ЛНП-рецептор
низм «обратной связи»). Объяснение
в тексте.
ЛНП
ЛНП
ЛНП
Апо-В
Апо-В
Апо-В
Захват
ЛНП
Синтез ЛНПрецепторов
Катаболизм
ЛНП
ХС
Активность
ГМГ-КоАредуктазы
Синтез
эндоген. ХС
тивизируется захват и поглощение ЛНП из кровотока и их внутриклеточный катаболизм.
В результате содержание ХС внутри клетки восстанавливается. Наоборот, при высокой
внутриклеточной концентрации свободного ХС замедляется синтез эндогенного ХС
и ЛНП-рецепторов и уровень внутриклеточного ХС постепенно нормализуется. Описанный принцип обратной связи между внутриклеточной концентрацией ХС и скоростью метаболических процессов успешно используется в настоящее время для лечения некоторых
нарушений липидного обмена (см. ниже).
Второй путь катаболизма ЛНП – это свободно-радикальное перекисное окисление ЛНП.
Свободные радикалы, образующиеся в организме человека в процессе обмена веществ,
являются, как известно, высокоактивными и нестабильными молекулами, которые легко
окисляют ХС ЛНП. В результате образуются так называемые модифицированные (окис-
ленные) ЛНП, которые плохо распознаются В- и Е-рецепторами гепатоцитов и поэтому
не участвуют в описанном выше нормальном физиологическом пути катаболизма ЛНП.
Окисленные ЛП захватываются макрофагами, которые при этом трансформируются в пе-
нистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек (см. рис. 4.6). Кроме того,
модифицированные ЛНП вызывают повреждение сосудистого эндотелия, запуская целый
каскад патологических реакций со стороны сосудистой стенки. В норме процессы перекисного окисления липидов слабо выражены. Они существенно усиливаются при различных
заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при атеросклерозе, являясь одним из важных этиологических факторов, способствующих возникновению и прогрессированию заболевания.
Таким образом, ЛНП относятся к наиболее атерогенной фракции ЛП. Увеличение общего содержания ЛНП, особенно модифицированных окисленных ЛП, ассоциируется
с высоким риском возникновения атеросклероза и его осложнений.
4. Липопротеин (α), или ЛП (α), близок по своим физико-химическим свойствам к ЛНП,
отличаясь от них наличием в оболочке дополнительного белка – апопротеина α. По-
следний близок по своим свойствам к плазминогену и поэтому может конкурировать
с плазминогеном за места связывания на фибрине и, таким образом, ингибировать
фибринолитическую активность крови. ЛП (α) относятся к числу атерогенных ЛП: их
повышенный уровень в крови почти всегда ассоциируется с развитием атеросклероза
и ИБС, а также с высоким риском тромботических осложнений.
304
Глава 4. Атеросклероз
5. Липопротеины высокой плотности (ЛВП) – самые мелкие и плотные частицы ЛП.
Они содержат всего 5% ТГ, 22% ХС и самое большое количество белка (40%) – апо-
протеинов А-I, А-II и С и относятся к ЛП, обладающим антиатерогенными свойствами.
Последние определяются участием ЛВП в катаболизме всех остальных ЛП, поскольку
с помощью ЛВП осуществляется обратный транспорт ХС из периферических органов,
в том числе из артериальной стенки, с поверхности хиломикронов и ЛОНП, макрофа-
гов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходят его утилизация и превращение
в желчь. Синтез «зрелых» частиц ЛВП как раз и осуществляется благодаря присоедине-
нию свободного ХС от других ЛП и периферических тканей к начальным (насцентным)
формам ЛВП, имеющим форму дисков (рис. 4.7). Синтез полноценных сферических
ЛВП происходит, таким образом, при обязательном участии ХМ, ЛОНП и ЛНП. Кроме
того, ЛВП в процессе метаболизма ХМ, ЛОНП и ЛНП присоединяют к себе их апо-
протеины А и С, оказывающие влияние на активность многочисленных ферментных
систем, участвующих в метаболизме липидов.
Сама трансформация начальных (насцентных) дискоидных форм ЛВП, синтезиро-
ванных в печени, в «зрелые» сферические частицы происходит в результате поглощения
с поверхности ХМ, ЛОНП и периферических тканей свободного ХС и его эстерификации.
Образование эфиров ХС, поглощаемых ЛВП, осуществляется при обязательном участии
фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), присутствующей в начальных
дискоидных формах ЛВП. В последующем часть эстерифицированного ХС переносится
ХМ
ЛОНП
ХС
Печень
Синтез
насцентных
ЛВП
Утилизация
ХМр
ЛОНПр
Ремнанты
(остатки) ЛП
ЭХС
ЛПП
ЛХАТ
ХС
ЭХС
ЭХС
ХС
ХС
ЛВП
ЛХАТ
ЛВП
ТГ
ЛВП
Ткани
2
3
ХМ
ТГ
ЛОНП
2
Рис. 4.7. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов высокой плотности (ЛВП).
ЭХС – эстерифицированный ХС; ЛХАТ – лецитин-холестерин-ацилтрансфераза; остальные обозначения те же,
что на предыдущих рисунках.
4.1. Этиология
305
с ЛВП на остатки (ремнанты) ЛОНП, ХМ и ЛПП, которые захватываются и поглощаются
гепатоцитами.
Таким образом, ЛВП как бы защищают сосудистую стенку и другие периферические
ткани от избыточного содержания ХС, поддерживая высокую скорость обмена липидов.
Снижение содержания ЛВП в плазме крови, наряду с увеличением уровня ЛНП, сопровождается значительным увеличением риска развития атеросклероза и его последствий.
Факторами, способствующими снижению уровня ЛПВП, являются (А.Н.Климов
и Н.Г.Никульчева): 1) принадлежность к мужскому полу; 2) ожирение; 3) гипертриглицеридемия; 4) высокое потребление углеводов; 5) диабет у взрослых; 6) курение. Высокий
уровень антиатерогенных ЛПВП связывают с принадлежностью к женскому полу, высоким уровнем эстрогенов, высокой физической активностью, снижением массы тела и умеренным потреблением алкоголя.
Запомните: 1. Решающее значение для возникновения и прогрессирования атеросклеро-
за имеет соотношение липопротеинов различных классов: ЛНП, ЛОНП и ЛП (α) обладают
отчетливым атерогенным, а ЛВП – антиатерогенным действием. Наиболее высокий риск
развития атеросклероза наблюдается у лиц с высоким содержанием ЛНП и ЛОНП и низ-
ким– ЛВП.
2. Повышение уровня ЛНП и ЛП (α) и их атерогенности обусловлены:
● нарушением синтеза специфических ЛНП-рецепторов гепатоцитов, что препятствует
элиминации ХС печеночными клетками;
● нарушением структуры и функции апопротеинов, например дефектом апо-В(снижение
возможности захвата ЛНП гепатоцитами) или дефицитом апо-А и апо-СII (уменьшение
активности липопротеинлипазы) и т.п.;
● увеличением синтеза эндогенного ХС;
● увеличением количества модифицированных (окисленных) форм ЛНП и ЛП (α), обра-
зующихся, например, в результате перекисного окисления липидов.
3. Снижение уровня ЛВП ассоциируется с несколькими причинами:
● принадлежностью к мужскому полу;
● преклонным возрастом больных;
● наличием сопутствующего ожирения и гипертриглицеридемии;
● высоким потреблением углеводов и наличием диабета взрослых;
● курением.
4.1.2. Артериальная гипертензия
Важность повышения АД в качестве ФР ИБС, сердечной недостаточности и цереброваскулярной болезни для мужчин и женщин была показана в ряде эпидемиологических исследований. Это связано прежде всего с высокой распространенностью АГ среди населения
экономически развитых стран (более 20%).
Метаанализ 9 проспективных исследований выявил наличие тесной связи между уровнем диастолического АД и частотой развития инсульта и ИБС. Так, диастолическое АД
105 мм рт.ст. и выше ассоциируется с увеличением в 4 раза риска ИБС. Важность повышения систолического АД как ФР была показана в исследовании MRFIT. Имеются убедитель-
ные данные о влиянии АГ на смертность от ИБС и мозговых инсультов.
Артериальная гипертензия оказывает существенное влияние на скорость прогрессирования атеросклероза. Причем имеет значение как систолическая, так и диастолическая АГ.
Следует подчеркнуть, что в последние годы особое значение придается «мягкой» форме
АГ с уровнем АД от 140/90 до 159/99 мм рт.ст., что связано прежде всего с высокой частотой выявления именно этой формы заболевания (см. главу 7).
306
Глава 4. Атеросклероз
Риск возникновения клинических проявлений атеросклероза у больных с АГ в целом
примерно в 3–4 раза выше, чем у пациентов без сопутствующей артериальной гипертензии. По-видимому, высокое АД оказывает повреждающее действие на эндотелий артериальных сосудов. Кроме того, известно, что гипертоническая болезнь ассоциируется с нарушением функции эндотелия, которое сопровождается увеличением местной выработки
вазоконстрикторных факторов (эндотелин, ангиотензин II и др.) и уменьшением синтеза
простациклина, брадикинина и окиси азота (подробнее см. главу 7). Эти изменения могут
иметь решающее значение в повреждении эндотелиальной стенки и пропитывании липидами интимы крупных сосудов.
4.1.3. Курение
По современным представлениям, степень риска, связанного с курением, сопоставима
с риском гиперлипидемии и АГ. Вместе с тем значение курения как ФР ИБС особенно ве-
лико в связи с широким распространением среди населения этой вредной привычки (около
40–50%). Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у курящих примерно в 2–3 раза
выше, чем у некурящих. Как показали современные исследования, курение прежде всего
ассоциируется с дисфункцией эндотелия, являющейся пусковым фактором развития и про-
грессирования атеросклероза. Кроме того, курение оказывает обратимое протромботическое влияние, повышая уровень фибриногена в крови и адгезию тромбоцитов, приводит
к снижению уровня ЛВП и повышению тонуса сосудистой стенки. Доказано, что прекращение курения может привести к снижению риска обострения ИБС в течение 1 года на
50%.
4.1.4. Ожирение
К числу наиболее значимых и в то же время наиболее легко модифицируемых ФР атеросклероза и ИБС относится ожирение. В настоящее время получены убедительные данные о
том, что ожирение является не только независимым ФР сердечно-сосудистых заболеваний,
но и одним из звеньев – возможно, пусковым механизмом – других ФР, например АГ, ГЛП,
инсулинорезистентности и сахарного диабета. Так, в ряде исследований была выявлена
прямая зависимость между смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и массой
тела (МТ).
Анализ результатов Фремингемского исследования показал, что на протяжении 26 лет
частота сердечно-сосудистых заболеваний в целом, ИБС, ИМ и внезапной сердечной смерти возрастала в зависимости от величины избыточной МТ как у мужчин, так и у женщин.
Даже у женщин, индекс массы тела (ИМТ) которых не выходил за пределы общепринятых
нормальных значений (менее 25 кг/м
50% выше, чем у пациенток с ИМТ ниже 21 кг/м2. При увеличении ИМТ до 25,0–29 кг/
м2 относительный риск ИБС возрастал в 2 раза, а при ИМТ выше 29 кг/м2 – в 3 раза.
В США больные с ИМТ более 30,0 кг/м2 ежегодно проводят в стационаре на 3 дня дольше,
чем пациенты с ИМТ менее 23,0 кг/м2, что соответствует 70 млн «лишних» койко-дней
в год.
Важно подчеркнуть, что повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний характерен не только для ожирения как такового, но и для самого процесса прибавки массы тела.
Этот факт был убедительно продемонстрирован во Фремингемском исследовании, показавшем высокую степень корреляции величины прибавки массы тела после 25 лет с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Похудание, напротив, уменьшало степень риска.
Во всех современных эпидемиологических исследованиях, посвященных изучению ФР
ИБС и атеросклероза, подчеркивается тесная связь, существующая между ожирением и та-
2
) и составил 23–25 кг/м2, риск возникновения ИБС на
4.1. Этиология
307
кими ФР, как АГ, ГЛП и сахарный диабет. Именно эта взаимосвязь, наряду с независимым
влиянием ожирения как такового, играет главную роль в увеличении степени риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, страдающих избыточной массой тела.
Ожирению сопутствует ряд ГЛП, предрасполагающих к развитию ИБС, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня ХС ЛВП, повышение уровня
апопротеина В и мелких плотных частиц ЛНП. Ожирение существенно повышает риск
возникновения сахарного диабета I и II типа. Так, у женщин, прибавивших в весе после
18 лет всего 5–7,9 кг, риск возникновения сахарного диабета вдвое больше, чем у женщин
со стабильной массой тела. У женщин с прибавкой массы тела 8 кг и более риск увеличивается в 3 раза. Характерно, что у пациентов среднего возраста, похудевших по разным причинам более чем на 5 кг, риск возникновения сахарного диабета уменьшается наполовину.
Следует также иметь в виду, что ожирение закономерно сопровождается увеличением активности адипоцитов брюшной полости, которые секретируют свободные жирные
кислоты непосредственно в систему воротной вены, что подавляет поглощение инсулина
печенью. В результате повышается концентрация инсулина в периферическом кровотоке
и снижается чувствительность тканей к инсулину, т.е. развивается инсулинорезистент-
ность. Кроме того, высокие концентрации свободных жирных кислот способствуют повышению содержания ТГ в крови.
В последние годы много внимания уделяется изучению клинической картины и патогенеза так называемого метаболического синдрома («синдрома Х»), который очень час-
то сочетается с ожирением. В основе этого синдрома лежит, как известно, наличие инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии и АГ. У лиц с метаболическим синдромом
существенно повышен риск возникновения ИМ, внезапной смерти и сахарного диабета.
В связи с этим N.M.Kaplan предложил называть сочетание таких ФР, как ожирение, инсулинорезистентность, ГЛП и АГ, «смертельным квартетом». Инсулинорезистентность
и гиперинсулинемия рассматриваются в настоящее время в качестве пусковых факторов,
инициирующих целый ряд механизмов, приводящих в конечном счете к развитию на фоне
ожирения ГЛП, АГ и ИБС.
Наконец, следует учитывать, что ожирение закономерно сопровождается активацией
РАС и САС, а также уменьшением секреторного ответа натрийуретического пептида, что
также оказывает влияние на патогенез атеросклероза, ИБС и АГ.
Запомните: 1. Ожирение является не только самостоятельным и независимым ФР атеро-
склероза и других сердечно-сосудистых заболеваний, но и, возможно, одним из пусковых
механизмов других ФР, например АГ, ГЛП, инсулинорезистентности и сахарного диабета.
2. Сочетание ожирения, инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии и АГ, иногда
называемое «смертельным квартетом» (N.M.Kaplan), отличается особенно высоким рис-
ком развития атеросклероза и его осложнений и лежит в основе формирования так назы-
ваемого метаболического синдрома («синдрома Х»).
4.1.5. Сахарный диабет
Сахарный диабет I и II типа сочетается со значительным увеличением заболеваемости
атеросклерозом и тяжестью течения многих его клинических проявлений. Риск развития
сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 2–4 раза у мужчин и в 3–7 раз у женщин. При сахарном диабете I типа дефицит инсулина приводит к снижению активности липопротеидлипаз и соответственно увеличению синтеза триглицеридов. Сахарный диабет
II типа часто сочетается с гиперлипидемией IV типа (подробнее см. ниже) и увеличением
синтеза ЛОНП и ЛНП. Особенно неблагоприятным является сочетание нарушений углеводного обмена с некоторыми другими ФР: гипертриглицеридемией, АГ, курением и ожирением. По сути сахарный диабет II типа в большинстве случаев развивается в результате
308
имеющейся у больного инсулинорезистентности, которая при сочетании с ожирением, АГ
и гипертриглицеридемией ведет к возникновению метаболического синдрома. Иными словами, в основе развития и атеросклероза, и части случаев сахарного диабета лежат одни
и те же механизмы, а само наличие сахарного диабета является, таким образом, маркером
наиболее тяжелого течения атеросклероза.
Для сахарного диабета чрезвычайно характерен процесс гликозилирования ЛП с образованием модифицированных форм ЛНП и ЛВП. Как и модифицированные ЛП, образующиеся
в результате перекисного окисления липидов (см. выше), гликозилированные ЛНП отличают-
ся меньшим сродством к специфическим В- и Е-рецепторам гепатоцитов, что, по понятным
причинам, способствует уменьшению скорости элиминации ЛП. Гликозилированные ЛНП
вызывают также повреждение эндотелия, активируют проникновение моноцитов в интиму
артерий, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, а также пролиферацию гладкомы-
шечных клеток, способствуя тем самым развитию атеросклероза (Baynoss, 1991).
Глава 4. Атеросклероз
4.1.6. Возраст
Имеется линейная зависимость между заболеваемостью атеросклерозом и возрастом. Чем
больше возраст, тем сильнее выражен атеросклероз и чаще встречаются тяжелые клинические проявления атеросклероза (ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и др.).
В то же время в последние годы в экономически развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости среди сравнительно молодых лиц (моложе 50 лет).
4.1.7. Пол
До 55 лет заболеваемость ИБС, церебральным и периферическим атеросклерозом среди
мужчин в 3–4 раза выше, чем среди женщин. В более старшей возрастной группе (старше 65–70 лет) заболеваемость выравнивается. Это связывают с содержанием у женщин
эстрогенов, которые вызывают, вероятно, вазопротективный эффект, оказывая влияние,
в частности, на липидный обмен. Так, до наступления менопаузы у женщин наблюдается более высокое содержание ХС ЛВП и более низкая концентрация ХС ЛНП. При этом
риск развития ИБС, инфаркта миокарда и мозгового инсульта примерно в 8–10 раз меньше,
чем у мужчин того же возраста. В менопаузе защитное действие эстрогенов уменьшается
и риск возникновения осложнений атеросклероза увеличивается.
В целом мужчины заболевают атеросклерозом на 10 лет раньше, чем женщины.
4.1.8. Наследственность
Риск развития атеросклероза существенно повышается у лиц, близкие родственники которых страдали ИБС, церебральным и периферическим атеросклерозом. Причем такая
наследственная предрасположенность проявляется преимущественно у пациентов сравнительно молодого и среднего возраста (до 55 лет). В более старших возрастных группах
генетические факторы оказываются, по-видимому, менее значимыми, уступая место многочисленным приобретенным ФР (АГ, сахарный диабет, курение, ожирение и т.д.).
Наследственная предрасположенность к сравнительно раннему возникновению атеросклероза связана, вероятно, с генетически детерминированным повреждением различных
звеньев метаболизма липидов, структуры и функции эндотелия, активности ферментных
систем гладкомышечных клеток, особенностями функционирования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза и т.п. Так, первичная семейная комбинированная
гиперлипидемия с умеренным повышением ЛНП, ЛОНП и ТГ наблюдается у 1/3 боль-
4.1. Этиология
ных, перенесших ИМ в возрасте младше 55 лет. Генетически детерминированное низкое
содержание в плазме крови антиатерогенных ЛВП встречается примерно у 25% больных
с ранним развитием ИБС (А.Я.Ивлева).
Учитывая многочисленность этиологических факторов, оказывающих влияние на
различные звенья патогенеза атеросклероза, есть основания считать, что наследственная
предрасположенность к различным нарушениям обмена, лежащим в основе развития атеросклероза, встречается еще чаще.
309
4.1.9. Гиподинамия
Малоподвижный образ жизни является важнейшим фактором формирования целого ряда
заболеваний сердечно-сосудистой системы: АГ, ИБС, атеросклероза и др. У лиц с низкой
физической активностью, как правило, наблюдаются неадекватные реакции сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и других систем на любые внешние воздействия, в том
числе психоэмоциональный стресс: возникает чрезмерная активация САС, РАС, усилива-
ется выброс в кровяное русло катехоламинов и других биологически активных веществ,
так или иначе оказывающих повреждающее действие на сосудистую систему, миокард
и проводящую систему сердца.
Недостаточная физическая активность закономерно сопровождается развитием ожирения, нарушениями липидного обмена, склонностью пациентов к спастическим реакциям,
повышению АД, снижению скорости метаболических процессов, что также способствует
развитию атеросклероза. В исследовании MRFIT, например, было показано, что у пациентов со сниженной физической активностью смертность от ИБС на 27% выше, чем у лиц,
которые регулярно подвергались физическим нагрузкам.
4.1.10. Нерациональное питание
Давно замечено, что высококалорийное питание с большим содержанием в пищевом рационе животных жиров является важнейшим ФР атеросклероза. Такой характер питания
способствует развитию ожирения, нарушениям углеводного и липидного обменов, которые
лежат в основе формирования атеросклероза. Так, при хроническом употреблении в пищу
продуктов с высоким содержанием насыщенных жирных кислот и ХС (преимущественно
животный жир) в гепатоцитах накапливается избыточное количество ХС и по принципу
отрицательной обратной связи (см. выше) в клетке снижается синтез специфических ЛНПрецепторов и, соответственно, уменьшается захват и поглощение гепатоцитами атерогенных ЛНП, циркулирующих в крови.
4.1.11. Гипергомоцистеинемия
Гипергомоцистеинемия относится к сравнительно «новым» и окончательно не доказанным
ФР атеросклероза (Е.Braunwald, G.Taylor). Тем не менее в ряде исследований показана высокая корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и риском развития атеросклероза, ИБС и ишемической болезни мозга (ИБМ). Имеются данные, что примерно 20–25%
больных атеросклерозом имеют повышенный уровень гомоцистеина в сравнении с 2% лиц
контрольной группы (G.Taylor).
Гомоцистеин преставляет собой деметилированное производное незаменимой аминокислоты метионина, поступающего в организм с пищей. Циркулирующий в крови гомоци-
стеин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием цистатионина, который в дальнейшем превращается в цистеин. Важно помнить, что нормальный метаболизм
310
Глава 4. Атеросклероз
гомоцистеина возможен только с участием ферментов, кофакторами которых являются витамины В
, В12 и фолиевая кислота. Соответственно, дефицит этих витаминов приводит
6
к повышению содержания в крови гомоцистеина.
Механизм атерогенного действия гомоцистеина пока не выяснен. Предполагают, что
в присутствии гомоцистеина протеогликаны клеток сосудистой стенки теряют способность
к поперечной сшивке и формированию нормальной здоровой ткани (О.Ш.Ойноткинова
и Ю.В.Немытин, 2001). Поврежденные гомоцистеином, они образуют в стенке артерий не
волокнистую, а гранулированную структуру и, склеиваясь друг с другом, образуют своеобразные крупные «комки», на поверхности которых откладываются атерогенные ЛП.
Кроме того, повышенное содержание гомоцистеина активирует перекисное окисление
липидов и образование модифицированных ЛНП, повреждающих эндотелий сосудистой
стенки, ингибирующих продукцию эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO)
и способствующих пролиферации гладкомышечных клеток и образованию пенистых кле-
ток (см. ниже).
4.1.12. Воспаление и инфекции
В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли воспаления в формировании неосложненной и осложненной атеросклеротической бляшки (Ross и Harker).
К настоящему времени получено много доказательств наличия такого воспаления в очаге атеросклеротического поражения: присутствие в нем большого количества макрофагов, активированных Т-лимфоцитов, тучных клеток, тромбоцитов и т.д. Продукция этими
клетками различных цитокинов (в первую очередь фактора некроза опухолей α, интерлейкинов и др.) действительно может способствовать повреждению сосудистого эндотелия
и «пропитыванию» интимы модифицированными атерогенными ЛП. Известные маркеры
воспаления, в том числе повышенный уровень СR-протеина, скорее, указывают не на наличие атеросклеротического поражения сосудистой стенки, а на нестабильность атеро-
склеротической бляшки, котoрая лежит в основе формирования так называемого острого
коронарного синдрома – нестабильной стенокардии и острого ИМ.
В последние годы определенное значение в генезе атеросклеротических поражений
придается цитомегаловирусной и хламидийной инфекции, широко распространенной среди взрослого населения. Антигены этих возбудителей нередко обнаруживают в атеросклеротических бляшках, а высокие титры антител определяются у значительной части больных ИБС. Имеются данные о том, что хламидийная инфекция ассоциируется с большим
риском смертельных и несмертельных обострений ИБС (Saikku с соавт.). Предполагают,
что присутствие хламидий в сосудистой стенке способствует окислению (модификации)
ЛНП, что сопровождается повреждением эндотелия и образованием пенистых клеток, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки.
Тем не менее вопрос о правомочности отнесения цитомегаловирусной и хламидийной
инфекции к числу ФР атеросклероза и ИБС требует дальнейших исследований и более
убедительных доказательств.
Запомните: К числу наиболее значимых модифицируемых ФР атеросклероза, поддающих-
ся коррекции, относятся:
● дислипидемии (увеличение содержания ЛНП, ЛП (α) и ЛОНП и уменьшение ЛВП);
● артериальные гипертензии;
● курение;
● ожирение (часто сопровождающееся инсулинорезистентностью);
● сахарный диабет;
● гиподинамия;
● нерациональное питание.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана