Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 857 - файл
.pdf
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Этиопатогенетические аспекты
ВВедение
Бактерии вида Pseudomonas aeruginosa являются опасными оппортунистическими патогенами — актуальными
возбудителями инфекций, связанными с оказанием медицинской помощи, что обусловливает повышенное внимание к их изучению со стороны научного сообщества [1–5]
Так, по данным российского эпидемиологического многоцентрового исследования «МАРАФОН», в 17,4% случаев
возбудителями госпитальных инфекций являются штаммы
P. aeruginosa [3] Согласно сведениям, представленным
на онлайн-платформе AMRmap, созданной для анализа данных о резистентности бактерий к антимикробным
препаратам в России [5], по состоянию на 2020 г штаммы
P. aeruginosa являются возбудителями нозокомиальных
инфекций в 18,6% случаев
Известно, что штаммы P. aeruginosa часто выявляются
при сепсисе (20%), вентилятор-ассоциированных пневмониях (45%), инфекциях мочевыводящих путей (10%), интраабдоминальных инфекциях (28%), ожоговых и раневых
инфекциях (17%), хронических респираторных инфекциях
у пациентов с муковисцидозом (70%) [1–4] Особую настороженность вызывают случаи инфекций кровотока и центральной нервной системы, вызванных полирезистентными
штаммами P. aeruginosa, в связи с высокими показателя-
ми смертности (до 28%) и затратами на лечение [6, 7]
В формировании эпидемически значимых клонов
P. аeruginosa большое значение имеют такие свойства
возбудителя, как высокий адаптивный потенциал, пластичность генома, наличие широкого спектра детерминант
патогенности и природной устойчивости к антибактериальным препаратам различных классов: цефалоспоринам,
аминогликозидам, фторхинолонам [1, 2, 4] Последнее обусловливает применение карбапенемов в качестве основного средства антибиотикотерапии инфекций, вызванных
синегнойной палочкой
В последние годы наблюдается рост числа штаммов P. aeruginosa с множественной и экстремальной
лекарственной устойчивостью, что связано с накоплением мутаций в хромосомных генах, а также распространением генов металло-β-лактамаз (МБЛ) и β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), локализованных
на мобильных элементах [1–4] По данным разных авторов, устойчивостью к карбапенемам обладали 13,87%
штаммов P. aeruginosa, выделенных из мокроты [8],
50% нозокомиальных штаммов [4, 9] и до 70% штаммов
из крови и ликвора [6, 7] Это свидетельствует о необходимости динамического мониторинга за механизмами
устойчивости бактерий данного вида с целью обеспечения
эффективной терапии противомикробными препаратами
С целью эпидмаркирования клинических штаммов P. aeruginosa используется схема молекулярного
сиквенс-типирования (Multilocus Sequence Typing — MLST),
основанная на анализе нуклеотидной последовательности генов «домашнего хозяйства» (acsA, aroE, guaA, mutL,
nuoD, ppsA и trpE) С помощью данной схемы были определены доминирующие сиквенс-типы, которые сформировали группу международных «клонов высокого риска»,
к ним относятся сиквенс-типы 111, 175, 233, 235, 277, 357,
654 и 773 [1, 2, 4] Отличительной особенностью данных
сиквенс-типов является присутствие в геноме приобретенных генов БЛРС и карбапенемаз, включая МБЛ [1–4, 6–10]
В клинической практике для определения генов карбапенемаз используются коммерческие ПЦР тест-системы (на-
пример, «АмплиСенс® MDR MBL-FL»), градиентные тест-полоски (Etests MBL IP/IPI, BioMerieux, Франция) и др Однако
данные методы не позволяют в полной мере оценить весь
спектр генетических механизмов, вовлеченных в формирование устойчивости к антимикробным препаратам
Применение современных технологий высокопроизводительного секвенирования и биоинформатического
анализа позволяет проводить расширенное эпидмаркирование карбапенем-резистентных штаммов P. aeruginosa,
имеющее большое значение для эпидемиологического
надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи
Цель исследования — оценка механизмов устойчивости к антимикробным препаратам клинических штаммов
P. aeruginosa.
Материал и Методы
Объектом исследования являлись 6 клинических штаммов P. aeruginosa, выделенных из раневого отделяемого
у пациентов с ожоговой травмой, находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях г Нижнего
Новгорода Все штаммы характеризовались устойчивостью
к карбапенемам (имипенему, дорипенему, меропенему)
Полногеномное секвенирование проводили на приборе MiSeq (Illumina, США) с набором MiSeq Reagent kit v3
(150 циклов) Выравнивание и cборку нуклеотидных последовательностей de novo осуществляли с помощью программы SPAdes, версия 391 Аннотирование проводили
с использованием Prokaryotic Genome Annotation Pipeline
(https://wwwncbinlmnihgov/genome/annotation_prok)
Для определения сиквенс-типа штаммов P. aeruginosa
по схеме Multilocus Sequence Typing (MLST) использовали
поисковый сервис базы данных Pseudomonas aeruginosa
typing database (https://pubmlstorg/bigsdb?db=pubmlst_
paeruginosa_seqdef) С помощью веб-сервиса Resistance
Gene Identifier — RGI (https://cardmcmasterca/analyze/
rgi) базы данных The Comprehensive Antibiotic Resistance
Database — CARD (https://cardmcmasterca/home) проводили определение генетических детерминант резистентности Поиск гомологичных последовательностей,
депонированных в базе данных GenBank, осуществляли
с использованием сервиса BLASTN (https://blastncbinlm
nihgov/Blastcgi) Web-сервисы ICEfinder (https://bioinfommlsjtueducn/ICEfinder/indexphp), IS-finder (https://
www-isbiotoulfr/), VRprofile2 (https://tool2-mmlsjtuedu
cn/VRprofile/homephp) использовали для поиска и характеристики мобильных элементов
результаты и обсуждение
Результаты исследования позволили определить детерминанты резистентности (см таблицу)
Согласно результатам типирования по схеме MLST
установлено, что все исследуемые штаммы псевдомонад
принадлежат к эпидемически значимым сиквенс-типам,
имеющим глобальное распространение, представители
сиквенс-типа 235 занимают лидирующие позиции по всему миру [10] Штаммы P. aeruginosa, принадлежащие
ST357, являются наиболее распространенными в Азии [10],
а штаммы сиквенс-типа 654 имеют более широкое распространение на территории России (их доля достигает 24%)
[11] по сравнению со странами Европы [10]
РМЖ, 2023 № 10
49
Этиопатогенетические аспекты
https://t.me/medicina_free
Таблица. Механизмы резистентности штаммов P. aeruginosa
Клинические рекомендации и алгоритмы
Штамм
NNPs180 6 607 235
NNPs269 6 872 235
NNPa50 6 848 235
NNPa51 6 567 357
NNPa52 6 795 357
NNPs244 6 912 654
Pазмер генома,
тыс. п. н.
Сиквенс-
тип
Детерминанты резистентности Эффлюксные системы
aac(3)-Ic, aac(3)-Id, aac(6’)-Il, aph(3’)-IIb, blaPDC-35, blaOXA-488, dfrB5, fosA, catB7, sul1
aac(6’)-Ib4, ant(3’’)-Ia, aph(3’)-IIb, blaPDC-35,
blaOXA-488, blaOXA-14, fosA, catB7, sul1
aac(6’)-Ib3, aph(3’)-IIb, blaPDC-35, blaOXA-488,
blaOXA-14, fosA, catB7, sul1
aph(3’)-IIb, ant(3’’)-IIa, ant(2’’)-Ia, blaPDC-11,
blaOXA-846, blaOXA-10, blaVEB-14, fosA, catB7,
sul1
aph(3’)-IIb, ant(3’’)-IIa, , ant(2’’)-Ia, blaPDC-11,
blaOXA-846, blaOXA-10, blaVEB-9, fosA, catB7,
sul1
aph(3’’)-Ib, aph(3’)-IIb, aph(3’)-VI, aph(6)-Id,
blaOXA-396, blaPDC-3, blaVIM-2, fosA, catB7, sul1
Семейство RND — MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN,
MexHI-OpmD, MexJK-OprM/OpmH, MexPQ-OpmE, MexVW-OprM, MexXY-OMP, TriABC-OpmH;
семейство MATE — PmpM;
семейство MFS — QacEdelta1, Bcr-1, CmlA;
семейство ABC — SoxR;
семейство SMR — EmrE
Семейство RND — MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN,
MexHI-OpmD, MexJK-OprM/OpmH, MexPQ-OpmE, MexVW-OprM, MexXY-OMP, TriABC-OpmH;
семейство MATE — PmpM;
семейство MFS — QacEdelta1, Bcr-1, TetA;
семейство SMR — EmrE
Семейство RND — MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN,
MexHI-OpmD, MexJK-OprM/OpmH, MexPQ-OpmE, MexVW-OprM, MexXY-OMP, TolC/OpmH, TriABC-OpmH;
семейство MATE — PmpM;
семейство MFS — QacEdelta1, Bcr-1, TetAD;
семейство ABC — SoxR;
семейство SMR — Emr
Семейство RND — MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN,
MexHI-OpmD, MexJK-OprM/OpmH, MexPQ-OpmE, MexVW-OprM, MexXY-OMP, TolC/OpmH, TriABC-OpmH;
семейство MATE — PmpM;
семейство MFS — QacEdelta1, Bcr-1, CmlA9, TetAG, FloR2;
семейство ABC — SoxR;
семейство SMR — EmrE
Сравнительный анализ структуры резистома показал,
что общими для всех исследуемых штаммов P. aeruginosa
являются гены β-лактамаз молекулярного класса С (PDC)
и класса D (OXA-50-подобные), а также гены хлорамфеникол-ацетилтрансферазы (catB7), фосфомицин-тиол-трансферазы (fosA), аминогликозид-фосфотрансферазы (aph(3’)-IIb)
С помощью сервиса VRprofile2 и IS-finder у исследуемых штаммов P. aeruginosa определены приобре-
тенные детерминанты резистентности, которые связаны с мобильными структурами В частности, у штаммов
P. aeruginosa NNPs269 и NNPa50 гены clmA, acc(6’)-Ib
(aacA4) и blaOXA-14 расположены в составе In998-подобного интегрона первого класса, отличие заключается в замене гена blaOXA-10 на blaOXA-14 БЛРС OXA-14 имеет
аминокислотную замену G157D по сравнению с OXA-10,
что обеспечивает ферментативную активность в отношении цефтазидима [12] В результате поиска в базе данных
GenBank идентичных последовательностей интегрона,
несущих blaOXA-14, выявлено не было Первый случай
обнаружения (в Турции) штамма P. aeruginosa, продуци-
рующего β-лактамазу OXA-14, датируется 1991 г [12]
У штамма P. aeruginosa NNPs269 определен ген амино-
гликозидаденилтрансферазы (aadA6) с последовательностью gcuD (orfD), кодирующей гипотетический белок
Штамм NNPs180 обладает In274-подобным интегроном
(DQ8997591), несущим гены aac(3’)-Ic и cmlA5, и дополнительную детерминанту smr, кодирующего белок семейства эффлюксных белков SMR Также в структуре генома
штамма NNPs180 определены кассетные гены aac(3)-Id-
dfrB5-aac(6’)-Il По данным литературы, у представителей
сиквенс-типа 235 часто обнаруживается сходный по структуре интегрон 1-го типа — In559 (AM749810).
Ген МБЛ VIM-2 выявлен лишь у штамма P. aeruginosa
NNPs244 Нужно отметить, что в геноме штамма NNPs244
присутствуют другие гены резистентности, которые сцеплены с мобильными элементами, в частности гены аминогликозидфосфотрансфераз (aph(6)-Id, aph(3’’)-Ib)
У штаммов NNPa51 и NNPa52 в структуре интегрона первого класса определены гены aac(6’)-I1, ant(2’’)-
Ia, blaOXA-10, ant(3’’)-Ia Различие между штаммами
P. aeruginosa NNPa51 и NNPa52 наблюдается и в нали-
чии генов, кодирующих аллельные варианты БЛРС — VEB,
в частности VEB-14 и VEB-9 соответственно Данные литературы свидетельствуют о широком распространении генов β-лактамазы VEB среди представителей сиквенс-типа
357, в первую очередь VEB-9 [13] Факты обнаружения
blaVEB-14 у представителей данного сиквенс-типа на настоящий момент в литературе не описаны
Все исследуемые штаммы псевдомонад характеризуются наличием широкого разнообразия детерминант эффлюкс-систем, принадлежащих различным семействам
(см таблицу)
В ходе анализа нуклеотидной последовательности исследуемых штаммов были установлены изменения в структуре хромосомных генов, которые ассоциированы с формированием лекарственной устойчивости В частности,
у всех штаммов обнаружены мутации в структуре гена
gyrA, сопровождающиеся аминокислотной заменой (T83I),
что обусловливает снижение чувствительности к фторхи-
50
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Этиопатогенетические аспекты
нолонам, и в регуляторном гене nalC, приводящие к амино-
кислотным заменам (S209R, G71E) У штаммов псевдомонад сиквенс-типа ST235 выявлена дополнительная мутация
в гене nalC, приводящая к замене E153Q Известно, что дан-
ные мутации в гене nalC сопровождаются гиперэкспрессией эффлюксных белков MexAB-OprM, что увеличивает
скорость выведения антибактериальных препаратов, включая карбапенемы, из клеток бактерий [14] У 5 штаммов
P. aeruginosa (кроме NNPa50) выявлена мутационная изменчивость нуклеотидной последовательности гена поринового белка OprD Известно, что белок OprD ответственен
за проницаемость имипенема внутрь бактериальной клетки [11] По-видимому, комбинирование механизмов резистентности, обусловленных мутационными процессами
в генах oprD и nalC, является ключевым фактором формирования устойчивости к карбапенемам исследуемых
штаммов P. aeruginosa, не обладающих карбапенемазной
активностью
заключение
Установлено, что исследуемые карбапенем-резистентные штаммы P. aeruginosa принадлежат к международным
эпидемически значимым клональным линиям и характеризуются присутствием большого разнообразия детерминант резистентности к аминогликозидам и β-лактамам
Отмечены различия в наборе генов устойчивости между штаммами P. aeruginosa, принадлежащими к одному
сиквенс-типу Ген карбапенемазы VIM-2 определен только у представителя сиквенс-типа 654, остальные штаммы
характеризовались присутствием генов БЛРС групп VEB-1
и OXA-10 Анализ структуры хромосомных генов показал,
что устойчивость к карбапенемам штаммов P. aeruginosa,
не обладающих карбапенемазной активностью, связана
с комбинированием механизмов устойчивости, связанных
с мутациями в структуре генов поринового OprD- и регуляторного NalC-белков
Таким образом, получены новые знания о механизмах
устойчивости клинических штаммов P. aeruginosa, принадлежащих к международным клонам «высокого риска»,
к антимикробным препаратам, включая карбапенемы
Применение высокопроизводительного секвенирования
позволило получить детальную характеристику популяционной структуры карбапенем-устойчивых штаммов
P. aeruginosa. Данная технология может стать одним из надежных методов молекулярной эпидемиологии в аспекте
эпидемиологического маркирования возбудителей нозокомиальных инфекций
Источник финансирования
Работа выполнена в рамках государственного задания отраслевой научно-исследовательской программы Роспотребнадзора на 2021–2025 гг
«Научное обеспечение эпидемиологического надзора и санитарной охраны территории Российской Федерации Создание новых технологий,
средств и методов контроля и профилактики инфекционных и паразитарных болезней» (п 1362, утв приказом Роспотребнадзора от 24122020
№ 869)
Литература
1. Freschi L., Vincent A.T., Jeukens J. et al. The Pseudomonas aeruginosa Pan-Genome
Provides New Insights on Its Population Structure, Horizontal Gene Transfer, and
Pathogenicity. Genome Biol Evol. 2019;11(1):109–120. DOI: 10.1093/gbe/evy259.
2. Del Barrio-Tofiño E., López-Causapé C., Oliver A. Pseudomonas aeruginosa
epidemic high-risk clones and their association with horizontally-acquired
β-lactamases: 2020 update. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(6):106196. DOI:
10.1016/j.ija ntimicag.2020.106196.
3. Шек Е.А., Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В. и др. Антибиотикорезистентность, продукция карбапенемаз и генотипы нозокомиальных штаммов
Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового
эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015–2016». Клиническая
микробиология иантимикробная химиотерапия. 2019;21(2):160–170. [Edelstein
M.V., Shek E.A., Sukhorukova M.V. et al. Antimicrobial resistance, carbapenemase
production and genotypes of nosocomial Pseudomonas aeruginosa isolates in Russia:
results of multicenter epidemiological study «MARATHON 2015–2016». Clinical
Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2019;21(2):160–170 (in Russ.)]. DOI:
10.36488/cmac.2019.2.147-159.
4. Склеенова Е.Ю., Азизов И.С., Шек Е.А. и др. Pseudomonas aeruginosa в РФ:
история одного из наиболее успешных нозокомиальных патогенов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018;20(3):164–171.
[Skleenova E.Yu., Azizov I.S., Shek Е.А et al. Pseudomonas aeruginosa: the history
of one of the most successful nosocomial pathogens in Russian hospitals. Clinical
Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2018;20(3):164–171 (in Russ.)].
5. Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В. идр. AMRmap — система
мониторинга антибиотикорезистентности вРоссии. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(2):198–204. [Kuzmenkov A.Yu,
Vinogradova A.G., Trushin I.V. et al. AMRmap — antibiotic resistance surveillance
system in Russia. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy.
2021;23(2):198–204 (in Russ.)]. DOI: 10.36488/cmac.2021.2.198-204.
6. Santoro A., Franceschini E., Meschiari M. et al. Epidemiology and risk factors
assoc iated with mortalit y in consecutive patients wit h bacterial blo odstream i nfection:
impact of MDR and XDR bacteria. Open Forum Infect. Dis. 2020;7(11):ofaa461. DOI:
10.1093/ofid /ofaa461.
7. Садеева З.З., Новикова И.Е., Алябьева Н.М. Характеристика Pseudomonas
aeruginosa, выделенных изположительных проб гемокультур иликвора удетей.
Журнал микробиологии, эпидемиологии ииммунобиологии. 2022;99:309–321.
[Sadeeva Z.Z., Novikova I.E., Alyabyeva N.M. et al. Characterization of Pseudomonas
aeruginosa isolated from positive samples of hemocultures and cerebrospinal
fluid of children. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology.
2022;99(3):309–321 (in Russ.)]. DOI: 10.36233/0372-9311-241.
8. Zhang X., Zhu Y., Gao Y. et al. Evaluation and analysis of multidrug resistance- and
hypervirulence-associated genes in carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa
strains among children in an area of China for five consecutive years. Front Microbiol.
2023;14:1280012. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1280012.
9. Багирова Н.С., Петухова И.Н., Григорьевская З.В. и др. Проблемы устойчивости к противомикробным препаратам в онкологическом стационаре: диагностика продукции карбапенемаз, генотипы нозокомиальных штаммов A.
baumannii, P. aeruginosa иK. pneumoniae. Лабораторная служба. 2020;9(4):17–25.
[Bagirova N.S., Petukhova I.N., Grigoryevskaya Z.V. et al. Problems of antimicrobial
resistance in cancer hospital: diagnosis of carbapenemase production, genotypes of
nosocomial A. baumannii, P. aeruginosa and K. pneumoniae strains. Laboratory
Service=Laboratornaya sluzhba. 2020;9(4):17–25 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/
labs2020904117.
10. Kocsis B., Gulyás D., Szabó D. Diversity and distribution of resistance markers
in Pseudomonas aeruginosa international high-risk clones. Microorganisms.
2021;9(2):359. DOI: 10.3390/microorganisms9020359.
11. Bocharova Y., Savinova T., Lazareva A. et al. Genotypes, carbapenemase carriage,
integron diversity and oprD alterations among carbapenem-resistant Pseudomonas
aeruginosa from Russia. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(4):105899. DOI: 10.1016/j.
ijantimicag.2020.105899.
12. Danel F., Hall L.M., Gur D., Livermore D.M. OXA-14, another extended-spectrum
vari ant of OX A-10 (PSE-2) beta-lacta mase from Pseudomonas aeruginosa. Ant imicrob
Agents Chemother. 1995;39:1881–1884. DOI: 10.1128/AAC.39.8.1881.
13. Greenwood B., Meunier D., Hopkins K.L. et al. Pseudomonas aeruginosa
sequence type 357 with VEB extended-spectrum β-lactamases in the UK: relatedness
and resistance. Int J Antimicrob Agents. 2018;52(2):301–302. DOI: 10.1016/j.
ijantimicag.2018.03.013.
14. Agui lar-Rodea P., Zúñiga G., Ce rritos R. et a l. Nucleotide subst itutions in t he mexR,
nalC and nalD regulator genes of the MexAB-OprM eff lux pump are maintained in
Pseudomonas aeruginosa genetic lineages. PLoS One. 2022;17(5):e0266742. DOI:
10.1371/journal.pone.0266742. eCollection 2022.
РМЖ, 2023 № 10
51
Гастроэнтерология
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
Альфа-глутамил-триптофан в лечении
постэрадикационного гастрита —
новый терапевтический подход
Профессор Ю.П. Успенский
1,2
, к.м.н. Н.В. Барышникова
д.м.н. А.А. Краснов4, д.м.н. С.В. Петленко5, к.м.н. В.А. Апрятина
1
ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2
ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург
3
ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург
4
РГПУ им. А.И. Герцена, Санкт-Петербург
5
ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России, Санкт-Петербург
6
СПбГУ, Санкт-Петербург
1–3
, д.м.н. Ю.А. Фоминых
6
1,2
,
РЕЗЮМЕ
В статье представлен обзор данных литературы о роли хронического воспаления и атрофических процессов слизистой оболочки желудка (СОЖ) в патогенезе постэрадикационного гастрита (постэрадикационного синдрома или экс-хеликобактерного гастрита).
В основе развития данного патологического состояния лежат несколько факторов: сохранение воспалительной инфильтрации нейтрофильными гранулоцитами СОЖ, развитие окислительного стресса, прямое и опосредованное повреждающее действие цитокинов
на СОЖ, изменение микробиоты желудка и контаминация СОЖ другими микроорганизмами. Подобная воспалительная инфильтрация
может рассматриваться как фактор риска формирования атрофии СОЖ. Атрофия же в последующем может трансформироваться
в кишечную метаплазию, дисплазию и неоплазию СОЖ. Следовательно, в лечении инфекции Helicobacter pylori важно не только устранение возбудителя, но и максимально раннее начало терапии, направленной на купирование воспаления и атрофических изменений СОЖ.
Обсуждается эффективность различных цитопротекторов как средств профилактики и лечения постэрадикационного гастрита
после успешной эрадикации Helicobacter pylori. Согласно результатам проведенных исследований альфа-глутамил-триптофан обладает мощным противовоспалительным и регенераторным эффектами, что способствует значимому уменьшению выраженности воспаления СОЖ у больных хроническим атрофическим гастритом. Добавление альфа-глутамил-триптофана в схемы лечения гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (как атрофического, так и неатрофического), позволит максимально быстро
и в полной мере закрепить противовоспалительный эффект антихеликобактерной терапии. В контексте полученных данных назначение указанного препарата можно рассматривать как способ лечения и профилактики постэрадикационного гастрита.
Ключевые слова: хронический атрофический гастрит, H. pylori, альфа-глутамил-триптофан, гистологическое исследование,
морфологическое исследование, воспаление, атрофия, желудок, гастрит.
Для цитирования: Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Фоминых Ю.А., Краснов А.А., Петленко С.В., Апрятина В.А. Альфа-глутамил-триптофан в лечении постэрадикационного гастрита — новый терапевтический подход. РМЖ. 2023;10:52–55.
ABSTRACT
Alpha-glutamyl-tryptophan in the treatment for post-eradication gastritis: a novel therapeutic approach
Yu.P. Uspenskiy
1
St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg
2
I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, St. Petersburg
3
Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg
4
Herzen University, St. Petersburg
5
S.N. Golikov Scientific Clinical Center of Toxicology of the Federal Medical Biological Agency, St. Petersburg
6
St. Petersburg State University, St. Petersburg
This paper reviews published data on the role of chronic inflammation and gastric mucosal atrophy in the pathogenesis of post-eradication
gastritis (post-eradication syndrome, or ex-Helicobacter gastritis). The development of this condition is associated with several factors, i.e.,
persistence of inflammatory infiltration of the gastric mucosa by neutrophilic granulocytes, oxidative stress, direct and indirect cytokine
damage to the gastric mucosa, changes in the gastric microbiota, and contamination of the gastric mucosa by other microorganisms.
Inflammatory infiltration is considered a risk factor for coolant atrophy. Atrophy subsequently transforms into intestinal metaplasia, dysplasia,
and neoplasia of the gastric mucosa. Therefore, treatment for Helicobacter pylori infection implies not only eliminating the pathogen but also
starting therapy as early as possible to prevent inflammation and gastric mucosa atrophy.
The efficacy of cytoprotective drugs to prevent and treat post-eradication gastritis after successful eradication of Helicobacter pylori is
discussed. The study results demonstrate that alpha-glutamyl-tryptophan is characterized by potent anti-inflammatory and regenerative
effects, which contribute to a significant reduction in the severity of inflammation of the gastric mucosa in chronic atrophic gastritis. Adding
alpha-glutamyl-tryptophan to the treatment regimen for H. pylori-associated gastritis (both atrophic and non-atrophic) allows consolidation
of the anti-inflammatory effect of anti-Helicobacter therapy as quickly and fully as possible. In the context of these findings, this drug is
considered to be a treatment and prevention of post-eradication gastritis.
Keywords: chronic atrophic gastritis, Helicobacter pylori, alpha-glutamyl-tryptophan, histology, morphology, inflammation, atrophy,
stomach, gastritis.
1,2
, N.V. Baryshnikova
1–3
, Yu.A. Fominykh
1,2
, A.A. Krasnov4, S.V. Petlenko5, V.A. Apryatina
6
52
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
For citation: Uspenskiy Yu.P., Baryshnikova N.V., Fominykh Yu.A., Krasnov A.A., Petlenko S.V., Apryatina V.A. Alpha-glutamyl-tryptophan in
the treatment for post-eradication gastritis: a novel therapeutic approach. RMJ. 2023;10:52–55.
Гастроэнтерология
ВВедение
Инфекция Helicobacter pylori и ассоциированные с ней
заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются важной проблемой гастроэнтерологии Стандартная антихеликобактерная терапия позволяет
избавить организм от возбудителя заболеваний, но, к сожалению, в ряде случаев не гарантирует быстрый регресс
воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и полное купирование симптомов желудочной
диспепсии Сохранение воспаления в СОЖ после эрадикации микроорганизма означает и сохранение риска повреждения СОЖ [1] Такой феномен обозначают терминами
«постэрадикационный синдром» или «постэрадикационный гастрит», а также «экс-хеликобактерный гастрит» [2, 3]
В основе развития данного патологического состояния лежат несколько факторов Воспалительная инфильтрация
нейтрофильными гранулоцитами СОЖ связана с продукцией активных форм кислорода и последующим развитием окислительного стресса, что в итоге приводит как к
прямому, так и к опосредованному действием цитокинов
повреждению СОЖ Подобная воспалительная инфильтрация может рассматриваться как фактор риска развития
эрозивно-язвенных изменений в СОЖ, а также формирования атрофии СОЖ [3, 4] Атрофия же в последующем может трансформироваться в кишечную метаплазию, дисплазию и неоплазию СОЖ (рис 1) [5] Длительное воздействие
активных форм кислорода приводит к необратимым повреждениям ДНК, накапливающимся с течением времени,
что также является основой для развития рака желудка [6]
Кроме того, у части пациентов постэрадикационный гастрит может быть связан не только с оксидативным стрессом, но и с изменением микробиоты желудка и контаминацией СОЖ другими микроорганизмами,
например Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae,
Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii,
что является дополнительным фактором поддержания
воспаления [7, 8] Так, в исследовании ЕИ Ермоленко и соавт [9] бактерии родов Proteus, Klebsiella и Enterobacter
определялись только в образцах, взятых у пациентов, инфицированных H. pylori, и не определялись в биоптатах
H. pylori-негативных больных, а представительство энтерококков и лактобацилл в желудке H. pylori-позитивных
пациентов было снижено, что говорит о более выраженных
изменениях микробиоты желудка на фоне персистенции
возбудителя в СОЖ
ПостЭрадикационный гастрит и атрофия сож
Вышеуказанные патологические процессы, запускаемые
на ранних стадиях развития гастрита, существенно замедляют редукцию хронического воспаления в СОЖ больных хроническим гастритом По данным МА Ливзан и соавт [10],
через 1 год после проведения стандартной эрадикационной терапии полная редукция воспалительных изменений
СОЖ при гистологическом исследовании гастробиоптатов
отмечена лишь у 13,2% пролеченных, у 58,6% пациентов наблюдался частичный регресс воспалительных изменений,
а у 28,2% больных сохранялась выраженность воспалительных изменений В работе K Uno et al [11] также показано,
что увеличивается число спорадических случаев первичного/метахронного гастрита, возникающих после успешной
эрадикации возбудителя Кроме того, при атрофическом гастрите индекс апоптоза мононуклеарных клеток собственной пластинки остается неизменным, что свидетельствует
о длительном течении воспалительных процессов в желудке и сохранении апоптотических процессов в желудочном
эпителии, которые приводят к прогрессированию атрофии
СОЖ [2] Помимо риска медленного регресса воспаления
после проведенной антихеликобактерной терапии, существует риск сохранения и прогрессирования атрофических
изменений СОЖ Согласно постулатам VI Маастрихтского
консенсуса после успешной эрадикации H. pylori пациенты с высокой стадией (OLGA/OLGIM III–IV) гастрита и/или
обширной атрофией, установленной эндоскопически, остаются подверженными риску развития рака желудка [12]
С другой стороны, эрадикация H. pylori может обратить
вспять атрофию СОЖ и, в некоторой степени, кишечную метаплазию и остановить прогрессирование от хронического атрофического гастрита до опухолевых поражений
у подгруппы пациентов, а терапия наиболее эффективна
для профилактики рака желудка до развития тяжелого
хронического атрофического гастрита [12] Эти постулаты
свидетельствуют о том, что атрофия СОЖ может и должна лечиться, что важно для профилактики и лечения постэрадикационного гастрита и профилактики рака желудка
К сожалению, только эрадикационная терапия не является
достаточным и исчерпывающим методом лечения хронического гастрита Лечение H. pylori-ассоциированных
заболеваний требует комплексного терапевтического воздействия, включающего коррекцию оксидативных нарушений, снижение выраженности воспалительного процесса
и редукцию атрофического процесса
сложности и Варианты ПостЭрадикационной
тераПии
В настоящее время существуют определенные сложности лечения постэрадикационных состояний и изменений СОЖ, поскольку, в отличие от четко прописанных
и утвержденных схем антихеликобактерной терапии,
клинические стандарты ведения пациента в ранний постэрадикационный период не разработаны В различных исследованиях оценивается эффективность использования
пробиотиков, препаратов висмута, цитопротекторов со-
Инфицирование H. pylori
или действие другого
повреждающего агента
на неизмененную СОЖ
Рис. 1. Этапы изменения СОЖ (каскад Корреа)
РМЖ, 2023 № 10
Воспаление (активный
поверхностный гастрит)
Атрофия СОЖ Метаплазия СОЖ Дисплазия СОЖ Рак желудка
53
Гастроэнтерология
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
вместно со стандартными схемами эрадикации, а также
после окончания их применения Крайне актуальным является использование препаратов с комплексным противовоспалительным и регенераторным механизмом действия
в постэрадикационном периоде, особенно у пациентов
с хроническим атрофическим гастритом
Включение пробиотиков в схемы эрадикационной терапии способствует повышению эффективности эрадикации,
снижению частоты и тяжести побочных эффектов антибиотиков и увеличению приверженности пациентов лечению
Потенциальные механизмы действия пробиотиков против
H. pylori включают не только коррекцию кишечной микробиоты, но и иммунологические эффекты (повышение гуморального и клеточного иммунитета, снижение окислительного стресса), прямые антагонистические эффекты против
H. pylori (колонизационная резистентность и синтез бактериоцинов) и стимуляцию местной иммунологической защиты (укрепление защитного барьера и уменьшение воспаления СОЖ) [13]
Применение висмута трикалия дицитрата обусловлено растущей устойчивостью H. pylori к кларитромицину
Препараты висмута все чаще включаются в схемы лечения первой линии для повышения терапевтической эффективности Отмечают отсутствие первичной и вторичной резистентности H. pylori к этим препаратам, а также
снижение риска развития побочных эффектов, вызванных антибиотиками, таких как диарея и дисбиоз кишечника [14] Препараты висмута защищают клетки СОЖ
от повреждающего действия продуктов воспаления, предотвращая прогрессирование гастрита, в том числе постэрадикационного [15] Важным положительным эффектом
препаратов висмута является подавление процессов перекисного окисления липидов с одновременной защитой
ДНК, т е препараты висмута можно рассматривать как
«ловушки» свободных радикалов [16]
В качестве примера цитопротектора можно привести ребамипид, который обеспечивает защиту слизистой оболочки ЖКТ, стимулируя синтез простагландинов и ингибируя
продукты перекисного окисления, провоспалительные цитокины и хемокины Препарат улучшает кровоснабжение
СОЖ, повышает синтез гликопротеинов и бикарбонатов,
усиливает пролиферацию эпителиальных клеток желудка [17, 18] Еще в 1998 г было показано, что ребамипид
уменьшает адгезию H. pylori к эпителиальным клеткам желудка в культуре клеток [19], и дальнейшие исследования
подтверждают антихеликобактерное действие препарата
[20–22] Для того, чтобы добиться существенного регресса морфологических признаков гастрита со снижением инфильтрации нейтрофилами и моноцитами на фоне H. pylori
и/или после эрадикации инфекции, необходимо длительное (6–12 мес) лечение ребамипидом [23, 24]
ноВые ВозМожности тераПеВтической
коррекции ПостЭрадикационного гастрита
Высокую эффективность в отношении обеспечения регресса воспалительных и атрофических изменений СОЖ
показал альфа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро)
Регенераторная и противовоспалительная эффективность
данного дипептида была обоснована в экспериментах
H Ohashi et al [25], показавших его способность активировать mGlu-R-Ia и mGlu-R-III (метаботропные глутаматные рецепторы), которые, в свою очередь, запускают
внутриклеточный регуляторный каскад, что позволяет
ускорить пролиферацию и дифференцировку различных
клеток Кроме того, отмечена способность альфа-глутамил-триптофана ускорять восстановление структуры межклеточного матрикса за счет модуляции активности матриксных металлопротеиназ [26] В опытах
на лабораторных животных показано, что профилактическое введение альфа-глутамил-триптофана значимо снижало риски возникновения язвенных поражений ЖКТ, вызванных индометацином, с уменьшением площади изъязвления
СОЖ в 5 раз; уменьшало количество и площадь язвенных
поражений желудка, вызванных стрессом, до 2,6 раза;
способствовало снижению в сыворотке крови концентрации конечного продукта оксидативного стресса — малонового диальдегида в 2,1 раза и повышению активности
супероксиддисмутазы в 1,6 раза по сравнению с показателями контрольной группы [27] Применение альфа-глутамил-триптофана у лиц, подверженных воздействию неблагоприятных факторов химической природы, приводило
к достоверному снижению заболеваемости органов пищеварения в 2,3 раза — с 152,4 до 66,7‰ При этом снижение
уровня заболеваемости желудочно-кишечной патологией
сохранялось у обследованных в течение 1 года [28]
По данным двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования,
этот препарат обладает мощным противовоспалительным
и регенераторным действием При оценке динамики эндоскопических показателей на фоне применения альфа-глутамил-триптофана (Регастим Гастро) было обнаружено
статистически значимое снижение выраженности отека
СОЖ более чем на 20% (р<0,01), общей суммы признаков
острого воспалительного процесса (толщина складок, гиперемия, отек СОЖ; выраженность эрозивного процесса)
(р<0,01) при сравнении с показателями исходного состояния [29] При анализе исходов воспалительного процесса
(улучшение, отсутствие динамики, ухудшение) выявлено
статистически значимое (χ2=4,35; р=0,038) снижение частоты исходов с негативной динамикой патологического
процесса в группе пациентов, принимающих Регастим Гастро (6,9%), по сравнению с группой плацебо (27,6%) [30]
Статистически значимое уменьшение количества клеток
воспалительной инфильтрации в группе исследования было
отмечено для параметров как острого воспаления (нейтрофильная инфильтрация), так и хронического воспаления
(лимфоплазмоцитарная инфильтрация) [29]
Помимо мощного противовоспалительного действия
у альфа-глутамил-триптофана ранее был выявлен и регенераторный эффект [31], который проявлялся в увеличении количества желез на 1 мм2 СОЖ в группе пациентов,
принимающих альфа-глутамил-триптофан, по сравнению
с исходными данными и при межгрупповом сравнении
На фоне терапии в группе пациентов, принимавших альфа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро), отмечалось
увеличение числа желез на 1 мм2 СОЖ на 26% (р<0,05), тогда как в группе плацебо — снижение числа желез на 1 мм2
СОЖ на 22,9% (р<0,05) Это может свидетельствовать
о прогрессивном течении атрофического процесса, несмотря на проведение антихеликобактерной терапии в группе
плацебо При сравнении результатов лечения между группами выявлено, что после приема альфа-глутамил-триптофана число желез на 1 мм2 СОЖ было статистически значимо больше в группе исследуемого препарата по сравнению
с группой плацебо (р<0,05) Сочетание двух позитивных
54
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Гастроэнтерология
Фиброгастродуоденоскопия с биопсией по системе OLGA с оценкой стадии атрофии и биопсией для верификации H. pylori
Атрофия СОЖ (+)
H. pylori (+)
I этап: эрадикационная терапия
II этап: альфа-глутамил-триптофан
(регенераторный
и противовоспалительный
эффекты)
Рис. 2. Алгоритм выбора тактики лечения пациентов с подозрением на хронический атрофический гастрит
эффектов — противовоспалительного и регенераторного позволяет рассматривать альфа-глутамил-триптофан
как средство, способствующее уменьшению проявлений
постэрадикационного воспаления СОЖ и ее атрофии, т е
обладающее антиканцерогенной активностью
Для выявления взаимосвязи эндоскопической картины воспалительного процесса с гистологическими параметрами воспаления был проведен корреляционный
анализ между показателями воспалительного процесса,
выраженного в условных единицах по данным фибро-
(можно использовать другие методы для верификации микроорганизма)
Атрофия СОЖ (-)
H. pylori (+)
I этап: эрадикационная терапия
II этап: альфа-глутамил-триптофан
(противовоспалительный
эффект)
Атрофия СОЖ (+)
H. pylori (-)
Симптоматическая терапия
+
альфа-глутамил-триптофан
(регенераторный и противо-
воспалительный эффекты)
способствует статистически значимому уменьшению выраженности воспалительного процесса в СОЖ у больных хроническим атрофическим гастритом, а также обладает регенераторным эффектом, что позволит максимально быстро
и в полной мере купировать проявления воспаления СОЖ
и закрепить противовоспалительный эффект антихеликобактерной терапии В контексте имеющихся данных назначение данного препарата можно рассматривать как способ
профилактики постэрадикационного гастрита и повышения эффективности терапии этой категории больных
Атрофия СОЖ (-)
Симптоматическая терапия
альфа-глутамил-триптофан
(противовоспалительный
гастродуоденоскопии (ФГДС), и данными морфометрии
по количеству клеток воспаления на 1 мм2 СОЖ: выявлены
статистически значимые (р<0,05) корреляции между эндоскопическими и морфометрическими данными Наиболее
выражены были корреляционные связи между количеством эозинофильных гранулоцитов и наличием гиперемии (r=0,272195, p<0,05) и эрозий (r=0,295834, p<0,05)
Конфликт интересов
Успенский ЮП, Барышникова НВ, Фоминых ЮА декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи; Петленко СВ, Краснов АА, Апрятина ВА
работают по совместительству в АО МБНПК «Цитомед» При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений
СОЖ, а также лимфоцитов и наличием гиперемии СОЖ
(r=0,252885, p<0,05) [31] Следует отметить, что регресс
воспаления СОЖ происходит и на фоне использования
стандартной эрадикационной терапии [32, 33], поэтому все
пациенты, в том числе получавшие плацебо, на первом этапе терапии находились под воздействием фактора, способного повлиять на выраженность воспалительного процесса
Следовательно, более значимая редукция воспалительного процесса на фоне приема альфа-глутамил-триптофана (Регастим Гастро) позволяет рассматривать его
как средство, способствующее повышению качества и эффективности эрадикационной терапии, а также уменьшающее частоту встречаемости и выраженность постэрадикационного гастрита
Основываясь на имеющихся данных, в качестве практической рекомендации для широкой медицинской практики можно предложить алгоритм выбора тактики лечения
пациентов с подозрением на хронический атрофический гастрит (рис 2)
заключение
Повышение эффективности противовоспалительной терапии при хронических гастритах, в том числе ассоциированных с H. pylori, имеет существенную клиническую
значимость Для профилактики и лечения постэрадикационного гастрита и профилактики рака желудка крайне
важно включать в схемы комплексной терапии инфекции
H. pylori средства с мощным регенераторным и противовоспалительным эффектом Согласно данным ФГДС и морфометрии, альфа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро)
Литература
1. Кононов А.В. Воспаление какоснова Helicobacter pylori-ассоциированных болезней: от гастрита — до рака желудка. В кн.: Труды II съезда Российского общества патологоанатомов. М.; 2006:229–231. [Kononov A.V. Inf lammation as the
basis of Helicobacter pylori-associated diseases: from gastritis to stomach cancer. In:
Proceedings of the II Congress of the Russian Society of Pathologists. M.; 2006:229–231
(in Russ.)].
2. Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А. и др. Морфология поверхностного иатрофического гастрита Вприэрадикации Нelicobacter pylori. Архив патологии. 2005;3:17–21. [Kononov A.V., Mozgovoĭ S.I., Livzan M.A. et al. Morphology of
surface and atrophic gastritis in eradication of Helicobacter pylori (HP). Arkh Patol.
2005;67(3):17–21 (in Russ.)].
3. Губергриц Н.Б., Василенко И.В., Беляева Н.В. идр. Постэрадикационный гастрит — terra incognita современной гастроэнтерологии. Современная гастроэнтерология. 2016;1(87):97–104. [Gubergrits N.B., Vasilenko I.V., Belyayeva N.V.
et al. Posteradication gastritis — terra incognita of the modern gastroenterology.
Sovremennaya gastroenterologia. 2016;1(87):97–104 (in Russ.)].
4. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и др. VI Национальные
рекомендации подиагностике илечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;2(138):3–21. [Lazebnik L.B.,
Tkachenko E.I., Abdulganiyeva D.I. et al. VI National guidelines for the diagnosis
and treatment of acid-related and Helicobacter pylori-associated diseases (VI Moscow
agreement). Eksperimental’naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya. 2017;138(2):3–21
(in Russ.)].
5. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis. Am J Surg Pathol.
1995;19(Suppl 1):S37–43.
6. Кононов А.В., Ливзан М.А., Мозговой С.И. Гастрит после эрадикации
Helicobacter pylori — простые следы или серьезные последствия? Лечащий врач.
2011;7:7–9. [Kononov A.V., Livzan M.A., Mozgovoy S.I. Gastritis after eradication
of Helicobacter pylori — simple traces or serious consequences? Lechashchii vrach.
2011;7:7–9 (in Russ.)].
7. Osaki T., Mabe K., Hanawa T., Kamiya S. Urease-positive bacteria in the stomach
induce a false-positive reaction in a urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori
infection. J Med Microbiol. 2008;57(Pt 7):814–819. DOI: 10.1099/jmm.0.47768-0.
8. Goldman C.G., Mitchell H.M. Helicobacter spp. other than Helicobacter pylori.
Helicobacter. 2010;15(Suppl 1):69–75. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2010.00780.x.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
H. pylori (-)
+
эффект)
РМЖ, 2023 № 10
55
Гастроэнтерология
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
Механизм действия и возможности применения
комбинированных фитопрепаратов в терапии
функциональных заболеваний желудочнокишечного тракта
О.Н. Минушкин, А.А. Фролова, Л.В. Масловский
ФГБУ ДПО «ЦГМА», Москва
РЕЗЮМЕ
Функциональные заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Патогенез функциональных расстройств сложен и до конца не изучен. К основным факторам патогенеза относят изменения
моторики ЖКТ и микробиоты кишечника, нарушения иммунной функции слизистой оболочки, различные процессы в центральной
нервной системе, развитие висцеральной гиперчувствительности, воспаление низкой степени активности.
Лечение функциональных заболеваний — сложная задача, поскольку одновременное воздействие на несколько патогенетических
факторов приводит к полипрагмазии. Мультитаргетная (многоцелевая) терапия позволяет воздействовать как на различные
звенья патогенеза одного функционального расстройства ЖКТ, так и на несколько функциональных расстройств одновременно,
что повышает эффективность и минимизирует побочные эффекты лечения. Эти преимущества особенно актуальны при необходимости длительной терапии. Биологически активная добавка фитопрепарат Тамиз включает пять растительных компонентов
(ферула асафетида, айован душистый, гардения гуммифера, имбирь лекарственный, перец черный) и обладает множественными
терапевтическими эффектами (спазмолитическим, противоязвенным, противовоспалительным, обезболивающим, прокинетическим, антиоксидантным, противомикробным), регулирует выработку желчных кислот и пищеварительных ферментов, уменьшает время транзита пищевых масс по кишечнику. Совокупность этих эффектов позволяет предположить, что препарат может
быть востребован в терапии функциональных расстройств ЖКТ.
Ключевые слова: мультитаргетная терапия, функциональные заболевания ЖКТ, патогенез, лечение, фитопрепарат.
Для цитирования: Минушкин О.Н., Фролова А.А., Масловский Л.В. Механизм действия и возможности применения комбинирован-
ных фитопрепаратов в терапии функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. РМЖ. 2023;10:56–59.
ABSTRACT
Mechanism of action and potential application of complex herbal medicines for the treatment of gastrointestinal tract functional diseases
O.N. Minushkin, A.A. Frolova, L.V. Maslovskiy
Central State Medical Academy, Moscow
Functional disorders are one of the leading causes of gastrointestinal tract (GI) diseases. Their pathogenesis is complex and not fully
understood. The key pathogenic factors include abnormalities in GI motility and intestinal microbiota, mucous immunity disorders, various
processes in the central nervous system, visceral hypersensitivity, and mild inflammation.
Treatment of functional diseases is a complex task because simultaneous exposure to several pathogenic factors results in polypharmacy.
Multitarget (multipurpose) therapy affects both different branches of the pathogenesis of one functional gastrointestinal disorder and
several functional disorders simultaneously, thereby increasing the efficiency and minimizing treatment adverse effects. These benefits are
particularly relevant when long-term therapy is required. The dietary herbal supplement Tamiz includes five components (Ferula asafoetida,
Ajowan aromatics, Gardenia gummifera, ginger, black pepper) and provides multiple therapeutic effects (antispasmodic, antiulcer, antiinflammatory, analgesic, prokinetic, antioxidant, antimicrobial), regulates the production of bile acids and digestive enzymes, and reduces GI
transit time. The combination of these effects suggests that this drug may be useful in the treatment of functional GI disorders.
Keywords: multitarget therapy, functional gastrointestinal diseases, pathogenesis, treatment, herbal medicine.
For citation: Minushkin O.N., Frolova A.A., Maslovskiy L.V. Mechanism of action and potential application of complex herbal medicines for the
treatment of gastrointestinal tract functional diseases. RMJ. 2023;10:56–59.
ВВедение
Согласно современным представлениям функциональные заболевания (ФЗ) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
возникают вследствие нарушения взаимодействия между головным мозгом и желудочно-кишечным трактом,
что приводит к изменениям моторики пищеварительного тракта, иммунной функции его слизистой оболочки,
микробиоты кишечника, различных процессов в центральной нервной системе (ЦНС), способствует развитию висцеральной гиперчувствительности и в конечном счете развитию различных симптомов [1] С одной стороны, разные
патогенетические механизмы или их сочетания могут приводить к развитию одного и того же симптома, и тогда для его
устранения будет недостаточно воздействия на один механизм патогенеза, может потребоваться применение двух
или трех препаратов С другой стороны, общность патогенетических механизмов различных ФЗ ЖКТ может привести к формированию сочетанной патологии или синдрома
перекреста (overlap-syndrome) ФЗ ЖКТ При этом заметно
увеличивается как количество симптомов со стороны разных отделов ЖКТ, так и количество препаратов для их купирования На практике это приводит к полипрагмазии,
56
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Гастроэнтерология
увеличению числа побочных эффектов, снижению комплаентности и эффективности лечения
Одним из вариантов решения данной проблемы служит
применение фитопрепаратов, обладающих многоцелевым
действием Концепция мультитаргетной (multi-target) терапии, пришедшая из фитомедицины, предполагает вместо
назначения нескольких средств, влияющих на отдельные
звенья патогенеза заболевания, применение одного препарата, одновременно воздействующего на несколько звеньев [2] Доказано, что растительные компоненты в большинстве случаев обладают множественными эффектами,
а сочетание различных растительных компонентов за счет
синергии позволяет повысить эффективность терапевтического воздействия, снизить дозу каждого из них в препарате, минимизируя частоту побочных эффектов [2–4] Мультитаргетная терапия функциональных расстройств ЖКТ
позволяет воздействовать одновременно как на различные
звенья патогенеза заболевания (моторные нарушения, висцеральную гиперчувствительность, иммунные нарушения,
воспалительные реакции, нарушения микрофлоры), так
и на несколько функциональных расстройств (owerlapsyndrome) [1, 2, 5, 6] Представленный потенциал растительных препаратов заставляет внимательней отнестись
к этой группе лекарственных средств
В настоящем обзоре рассмотрены эффекты и механизмы действия биологически активной добавки (БАД) Тамиз
коМПоненты фитоПреПарата
Фитопрепарат БАД Тамиз [капсулы 200 мг, Kadila
Pharmaceuticals Limited, Индия] представляет собой растительный препарат для мультитаргетного воздействия,
клиническая эффективность которого при ФЗ ЖКТ подтверждена в 2 открытых наблюдательных исследованиях
[7, 8] Кроме того, эффективность каждого из компонентов БАД Тамиз доказана экспериментально и клинически
Растительные компоненты, входящие в состав препарата,
представлены в таблице 1
Таблица 1. Компоненты БАД Тамиз
Активный компонент Доля, %
Ферула асафетида, олеосмола 36,7
Айован душистый, масло 36,7
Гардения гуммифера, камедь 13,7
Имбирь лекарственный, эфирное масло 9,2
Перец черный, эфирное масло 3,7
[13, 15] Обезболивающий эффект ферулы асафетиды был
доказан и в тонической, и в фазовой ноцицептивной модели
Это свидетельствует о том, что она обладает обезболивающими свойствами центрального и периферического действия
[16] Применение ферулы асафетиды показало достоверный
противовоспалительный эффект в тесте с отеком, вызванным
каррагеном, а также антиоксидантный эффект, связанный со
способностью ингибировать липоксигеназу, в эксперименте с поглощением свободных радикалов [16] Ферула асафетида показала противогрибковую активность в отношении
Trichoderma harzianum, Pleurotus spp., A. niger, C. albicans,
C. cylindracea, C. blanki, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis,
Saccharomyces cerevisiae, Blastocystis spp. 3 подтипа [17–20]
Антибактериальная активность ферулы асафетиды продемонстрирована в отношении Staphylococcus aureus, Enterococcus
faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus sobrinus,
Streptococcus sanguis, Streptococcus salivarius, Escherichia coli,
Shigella flexneri и Klebsiella pneumoniaе [21, 22]
Применение ферулы асафетиды у пациентов с функциональной диспепсией изучено в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, где качество жизни пациентов
в основной группе достоверно улучшилось по сравнению
с группой плацебо Симптомы диспепсии достоверно уменьшились у 80% пациентов, в том числе уменьшилось вздутие живота у 58%, улучшился аппетит у 69%, уменьшилось
ощущение переполнения после еды у 74%, улучшилась моторика у 75% и пищеварение у 77% пациентов [23]
ферула асафетида (Ferula asaFoetida)
Спазмолитический эффект ферулы асафетиды был изучен
в эксперименте на тонкой кишке, в стенку которой вводили
ацетилхолин, гистамин и хлорид калия Предварительное введение экстракта ферулы асафетиды снижало спонтанную сократительную активность кишки более чем в 2 раза Результаты
эксперимента позволили сделать вывод, что спазмолитический эффект ферулы асафетиды обусловлен взаимодействием
с мускариновыми, адреналиновыми и гистаминовыми рецепторами гладкой мускулатуры, или влиянием на мобилизацию
ионов кальция, ответственных за неспецифическое сокращение гладкой мускулатуры [9–11] Предварительное введение
коллоидного раствора ферулы асафетиды крысам оказало
противоязвенное действие при развитии язв желудка, вызванных стрессом, действием аспирина и перевязкой привратника
в течение 4 ч, что связано с увеличением продукции муцина
и уменьшением клеточной инфильтрации [10, 12] По данным экспериментов, включение ферулы асафетиды в рацион
крыс приводило к увеличению содержания панкреатических
ферментов (липазы, амилазы) и тонкокишечных дисахаридаз
(сахаразы), но не влияло на желчевыделение [10, 13, 14] Время транзита пищевых масс по ЖКТ сокращалось предположительно за счет уменьшения времени постабсорбтивной толстокишечной фазы, без влияния на абсорбцию нутриентов
РМЖ, 2023 № 10
ажгон (айован) (trachyspermum ammi)
На различных экспериментальных моделях показаны спазмолитические эффекты айована, опосредованные блокированием Са++ каналов и антихолинергическим действием [24–
27] В эксперименте на мышах с этанол-индуцированными
язвами показано, что ажгон оказывает выраженное дозозависимое противоязвенное дейcтвие (достоверно уменьшается
количество этанол-индуцированных язв), в высоких дозах
превосходящее действие циметидина; наблюдалось также
значительное снижение лейкоцитарной и геморрагической
инфильтрации слизистой оболочки желудка Кроме того, было
показано, что компоненты ажгона блокируют Н+/К+ АТФ-азу
и оказывают действие, сходное с действием ингибиторов протонной помпы [28] У мышей с пептическими язвами желудка,
вызванными ибупрофеном, ажгон также показал выраженный
дозозависимый противоязвенный эффект, который выражался в достоверном уменьшении числа и площади язвенных поражений, эффект был сравним с эффектом омепразола [29]
Ажгон, наряду с пиперином и ферулой асафетидой, достоверно уменьшал время транзита пищи по кишечнику, что было
показано в эксперименте, где эти специи были включены
в рацион питания крыс в течение 6 нед [15] На фоне равномерного включения ажгона в рацион питания крыс на протяжении 6–8 нед увеличивалась выработка желчных кислот
57
Гастроэнтерология
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
на 30% Однократный прием большой дозы ажгона приводил к значительному увеличению секреции желчных кислот
(66%), твердых веществ желчи (71%), что сопровождалось
общим увеличением желчевыделения на 41% [13] В ряде экспериментов ажгон и его основной компонент тимол показали разно образные антиоксидантные свойства [30, 31] Ажгон
способен значительно ингибировать свободные радикалы,
что было показано с использованием дифенилпикрилгидразила и супероксид-анионных радикалов Этот эффект был
сопоставим с антиоксидантной активностью аскорбиновой
кислоты [30] Противовоспалительная активность экстрактов семян ажгона была показана на модели каррагинан-индуцированного воспаления [32] В различных экспериментах
ажгон показал широкий спектр антибактериальной активности в отношении S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli,
Salmonella typhimuriu, E. faecalis, Streptococcus pyogenes,
K. pneumoniae, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Lactobacillus
acidophilus, Micrococcus luteus, Streptococcus pneumoniae,
в том числе против госпитальных штаммов [33–36] Продемонстрирована противогрибковая активность ажгона в отношении Сandida spp, Aspergillus spp [35]
гардения гуммифера (Gardenia GummiFera)
В эксперименте на мышах с аспирин-индуцированной
язвой гардения гуммифера оказывала достоверный дозозависимый противоязвенный эффект, сопоставимый с действием ранитидина Наблюдалось достоверное дозозависимое снижение кислотности желудочного сока, общей
кислотности и объема желудочного содержимого, наряду
с достоверным снижением индекса ульцерогенности Эффективность гастропротективного действия составила 44,6
и 70,6% в группах, получавших препарат гардении гуммиферы в дозе 150 мг/кг и 300 мг/кг соответственно, по сравнению с 83% в группе животных, получавших ранитидин [37]
Гардения гуммифера показала дозозависимый антиоксидантный эффект в отношении 2,2-дифенилпикрилгидразила (DPPH) и оксида азота [38, 39] В эксперименте была
продемонстрирована антибактериальная активность гардении гуммиферы в отношении S. aureus, K. pneumoniae
и Enterobacter aerogenes [40]
имбирь (Zingiber)
Показано дозозависимое спазмолитическое действие
имбиря за счет антагонистических влияний на ацетилхолиновые, гистаминовые и серотониновые рецепторы и/или
прямого действия на Са++ каналы [41] Экспериментальные
данные свидетельствуют о том, что на фоне применения имбиря время продвижения пищевых масс по ЖКТ уменьшалось [15] Ежедневное включение имбиря в пищу, по данным
эксперимента, способствовало увеличению желчевыделения
за счет стимуляции выработки желчных кислот и секреции
их в желчь, что стимулировало выработку панкреатической
липазы, химотрипсина, амилазы и трипсина [13] Химические
соединения, входящие в состав имбиря (гингерол, шогаол
и др), обладают широким спектром противовоспалительной
и антиоксидантной активности Они блокируют 5-липоксигеназу и простагландинсинтетазу, ингибируют синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 1, фактора некроза
опухоли α (ФНО-α), ИЛ-8) Было показано, что в макрофагах
шогаол снижал экспрессию генов NO-синтазы и циклооксигеназы (ЦОГ) 2 [42] В эксперименте на модели синдрома раздраженной кишки (СРК) с диареей у мышей было показано,
что на фоне приема имбиря значительно уменьшался отек
и стихала воспалительная активность в толстой кишке за счет
снижения экспрессии провоспалительных факторов (ФНО-α,
ИЛ-6, NO-синтазы), в результате чего нормализовались частота дефекации и консистенции стула [41] В экспериментальных моделях было продемонстрировано, что применение имбиря способствовало значительному снижению перекисного
окисления липидов, повышению уровня антиоксидантных
ферментных систем и сывороточного глутатиона [42–44]
Также имбирь оказывал антиоксидантное действие при поражении печени, индуцированном этанолом [42, 45] В различных экспериментах была показана противомикробная
и противогрибковая активность имбиря [46] Результаты клинических испытаний продемонстрировали прокинетический
эффект употребления имбиря (ускорение времени опорожнения желудка, увеличение количества антральных сокращений), что позволило использовать его для лечения желудочной диспепсии [47, 48] Гастропротективный эффект
имбиря был показан в исследовании, в котором принимали
участие 43 пациента с остеоартритом Пациенты были распределены в группы: 22 пациента принимали диклофенак,
21 пациент принимал специфические комбинации с имбирем
В группе пациентов, принимавших имбирь, было зарегистрировано значительное повышение уровня простагландинов 1,
2, F2a в слизистой оболочке желудка, что увеличивало ее протективную функцию [49]
Черный перец (piper niGrum)
Экспериментальные данные свидетельствуют о том,
что экстракт черного перца достоверно и дозозависимо ослаблял кишечный спазм, вызванный воздействием хлорида
калия (не рецептор-опосредованный эффект) и карбохола
(рецептор-опосредованный эффект) посредством блокирования притока внутриклеточного кальция [50] Пиперин,
активный ингредиент черного перца, в эксперименте значительно снижал спастические сокращения мышц живота,
вызванные интраперитонеальным введением мышам уксусной кислоты [51] Обезболивающий эффект пиперина был
продемонстрирован в эксперименте в тесте реакции на горячую тарелку Использование пиперина достоверно уменьшало болевой порог и время реакции животных на горячее
Эффект был сопоставим с обезболивающим эффектом индометацина [51] В эксперименте на мышах было показано,
что использование пиперина достоверно и дозозависимо
снижает индекс ульцерогенности у мышей после голодания
в течение 16 ч [51] Пиперин также оказал дозозависимое
противоязвенное действие в эксперименте, где поражение
слизистой оболочки было вызвано стрессом, воздействием индометацина и соляной кислоты Применение пиперина было достоверно ассоциировано со снижением желудочной секреции и активности пепсина [52] В клиническом
испытании у 40 пациентов с дисфагией был доказан дозозависимый эффект пиперина в отношении улучшения качества глотания и ускорения глотательного акта [53]
Компоненты черного перца ингибировали ФНО-α-зависимую активацию ядерного фактора каппа (NF-κB), пролиферацию опухолевых клеток, перекисное окисление липидов
и активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [54] В различных экспериментах
на клетках рака желудка и рака толстой кишки пиперин продемонстрировал противоопухолевую активность, преимущественно за счет влияния на факторы апоптоза Показано также
активирующее влияние пиперина на систему антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу
и др), а также ингибирующее влияние на различные провос-
58
РМЖ, 2023 № 10
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025