Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 857 - файл
.pdf
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Ревматология
мя он был интерпретирован как ревматоидный артрит
у взрослых В 1897 г английский педиатр Дж Стилл в своей монографии «Одна из форм поражения суставов у детей» описал 12 случаев с подобной клинической картиной
среди 22 детей с диагнозом ювенильного ревматоидного
артрита [5, 7] В дальнейшем этот симптомокомплекс был
назван в честь него «болезнью Стилла» [6]
Этиология БСВ окончательно не установлена В качестве триггерных факторов рассматриваются инфекционные агенты: вирусы краснухи, Эпштейна — Барр, цитомегаловирусы, вирус парагриппа, Yersinia enterocolitica
и Mycoplasma pneumonia [5, 8] Генетическая предрасположенность предполагает связь заболевания с изменениями в структуре главного комплекса гистосовместимости
Четких данных о связи БСВ с локусами HLA нет Однако
антигены HLA B17, B18, B35, DRB1*1201, 1501, DR2 и DR5
встречаются несколько чаще [5, 6, 8] У пациентов с БСВ
не обнаружены мутации генов, выявляемые при наследственных аутовоспалительных заболеваниях (например,
NLRP3, NOD2, MEFV или PSTPIP1), поэтому системный
ювенильный идиопатический артрит и БСВ относят к полигенным (комплексным) аутовоспалительным заболеваниям [4]
Хотя первоначальный триггер воспаления достоверно
не известен, предшествующая вирусная или бактериальная
инфекция, факторы окружающей среды могут привести
к изменениям иммунной системы в выработке провоспалительных цитокинов и хемокинов
Ряд специфических рецепторов на нейтрофилах, включая рецепторы распознавания образов (PRR) и Fc-рецепторы, дополнительно усиливают активацию нейтрофилов
Кроме того, активированные нейтрофилы усиленно мигрируют в ткани, способствуют высвобождению цитокинов
и хемокинов, а также активации макрофагов в воспаленной ткани [9]
Клинические проявления БСВ очень разнообразны
Пациенты обычно жалуются на высокую температуру
(>39 °C), пятнисто-папулезную сыпь, боль в горле и суставах [6, 8] Причем физикальное обследование ЛОР-органов
обычно не выявляет каких-либо существенных изменений,
серологические тесты на вирусную, бактериальную инфекцию отрицательны, при этом антибактериальная терапия
неэффективна Артрит может поражать любые суставы
Однако наиболее специфичным для БСВ является поражение дистальных межфаланговых суставов кистей
Типичная сыпь при БСВ — розового цвета, макулярная
или макулопапулезная, часто имеет летучий характер и наблюдается на высоте лихорадки Высыпания обычно располагаются на коже туловища и проксимальных отделов
конечностей, иногда на лице Примерно у трети пациентов
сыпь слегка возвышается над поверхностью кожи и появляется в местах давления или травмы (феномен Кебнера) [5]
Артралгии так же, как и миалгии могут быть интенсивными и возрастают на высоте лихорадки [6]
Нередко поражаются лимфоузлы в области шеи (до 50%
случаев), при пальпации они подвижные, умеренной плотности
Сердечно-легочные проявления наблюдаются в 53%
случаев и включают миокардит, клапанные поражения,
асептическую интерстициальную пневмонию, плеврит, нередко сопровождающийся плевральной болью [5]
Поражение нервной системы при БСВ встречается довольно редко, в частности, описываются случаи асепти-
ческого менингита [10] M Santos et al [11] описали
преходящую потерю слуха у пациентов с БСВ, при этом
наблюдалась положительная динамика при лечении глюкокортикостероидами
Лабораторные тесты отражают системную воспалительную природу патологического процесса при БСВ Отмечаются: нейтрофильный лейкоцитоз (10–50×109/л), значительное ускорение СОЭ (более 40 мм/ч), тромбоцитоз
(более 400 000), повышение уровня острофазных белков
(серомукоида, С-реактивного белка (СРБ), α2-глобулинов,
ферритина) Кроме того, повышение уровня провоспалительных медиаторов: интерлейкина (ИЛ) 6, интерферона γ,
фактора некроза опухоли (ФНО) α, макрофаг-колониестимулирующего фактора при отрицательных или низких титрах РФ, антинуклеарного фактора Уровень печеночных
ферментов обычно повышен Синовиальная и плевральная жидкости представляют собой серозный экссудат [1, 3]
Рентгенологические изменения суставов могут быть незначительными (околосуставная остеопения или остеопороз), но в некоторых случаях — деструктивными При БСВ
деструкция, как и при серонегативном варианте ревматоидного артрита, чаще развивается в области лучезапястных
суставов Описана прогрессирующая деструкция тазобедренных суставов, требующая проведения эндопротезирования в первые 2–3 года заболевания [2]
В плане дифференциальной диагностики с гемобластозами, онкологическими и другими заболеваниями наряду
со стандартными методами используется позитронноэмиссионная томография с 18F-дезоксиглюкозой (см таблицу)
Для диагностики БСВ используют классификационные
критерии Yamaguchi [2]
Большие критерии:
лихорадка ≥39°С, длящаяся ≥1 нед;
артралгии длительностью ≥2 нед;
типичная сыпь;
лейкоцитоз (≥10×109/л)
Малые критерии:
боли в горле;
лимфоаденопатия и/или спленомегалия;
нарушение функции печени;
отрицательный РФ и антинуклеарные антитела
Для постановки диагноза БСВ необходимо 5 и более
критериев, включая как минимум 2 больших Критерии исключения: 1) инфекции (особенно сепсис и мононуклеоз);
2) злокачественные новообразования (особенно лимфома);
3) ревматическое заболевание (особенно узелковый полиартериит и ревматоидный артрит с внесуставными проявлениями) Чувствительность критериев составляет 96,3%,
специфичность — 98,2% [2]
Более чувствительными являются модифицированные
критерии Yamaguchi [12], при использовании которых необходимо дополнительно использовать показатель уровня
ферритина, который в большинстве случаев БСВ является
повышенным
Выделяют три варианта течения заболевания: примерно у 30% пациентов симптомы проходят в течение
нескольких месяцев (в большинстве случаев в течение
1 года) и в последующем не рецидивируют, у 30% наблюдается рецидивирующее течение, которое характеризуется чередованием многочисленных обострений и ремиссий, длительность которых варьируется от нескольких
недель до нескольких лет, у 40% пациентов отмечается
РМЖ, 2023 № 10
9
Ревматология
https://t.me/medicina_free
Таблица. Дифференциальная диагностика БСВ [1]
Клинические рекомендации и алгоритмы
Инфекционные
заболевания
Злокачественные новообразования
Системные
заболевания
Заболевания
Бактериальные Септицемия, инфекционный эндокардит, туберкулез,
бруцеллез, йерсиниоз, инфекционные заболевания билиарного, мочеполового тракта
Вирусные ВИЧ, вирусные гепатиты, парвовирус В19, герпесвиру-
сы, краснуха, корь
Паразитарные Токсоплазмоз, абсцедирующие паразитозы Специфические антитела, ПЦР
Онкогематология Болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, болезнь
Кастлемана, миелопролиферативные заболевания
Солидные
опухоли
Аутоиммунные
заболевания
Аутовоспалительные заболевания
Другие Постстрептококковый артрит, реактивный артрит, сар-
Системная красная волчанка, дерматомиозит, ревматоидный артрит, васкулиты
Семейная средиземноморская лихорадка, синдром
периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы, TRAPS-синдром, CAPS-синдром, нейтрофильный
дерматоз, синдром Свита
коидоз, синдром Шницлера, болезнь Кикучи — Фуджимото, реакция гиперчувствительности на препараты
_ КТ, ПЭТ-КТ
Маркеры и/или методы исследования, позволяющие
исключить или подтвердить заболевания
Выделение культур из биологических жидкостей, прокальцитонин, ЭхоКГ, КТ, биопсия, специфические антитела
Специфические антитела, ПЦР
Морфологическое исследование лимфоузлов, костного мозга, компьютерная томография, ПЭТ-КТ
Антинуклеарные антитела, креатинфосфокиназа, специфические антитела, биопсия, РФ, АЦЦП, УЗИ суставов,
антинейтрофильные цитоплазматические антитела,
артериография
Семейный анамнез, генетические исследования, биопсия
высыпаний
Антистрептолизин О, узловатая эритема, моноклональная гаммапатия, биопсия лимфоузла, эозинофилия,
лекарственный анамнез
персистирующее воспаление, которое обычно сопровождается полиартритом [2]
Предлагают также выделять только две формы заболевания: системную и суставную, которые отличаются
по иммунологическому профилю и ответу на генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [13] Для первой типично наличие ярких клинических симптомов,
в том числе высокой лихорадки, артралгий, кожных высыпаний, серозита, повышение активности печеночных ферментов и уровня ферритина, в то время как второй вариант
характеризуется более стертым течением и преобладающим поражением суставов (в том числе с эрозивным артритом)
Медикаментозное лечение БСВ включает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды: преднизолон от 0,5 до 1,0 мг/кг в день,
пульс-терапию метилпреднизолоном, цитостатики (метотрексан, циклоспорин) [3, 6]
При тяжелых формах БСВ и недостаточной эффективности глюкокортикостероидов используются ГИБП
[14, 15] Препаратом выбора является анакинра (рекомбинантный антагонист человеческого рецептора ИЛ-1)
[16] Альтернативой анакинре может быть тоцилизумаб
(ингибитор ИЛ-6), а при выраженном суставном синдроме возможно применение ингибиторов ФНО-α Обычно
при достижении ремиссии доза ГИБП должна быть уменьшена [17]
К основным осложнениям относятся синдром активации макрофагов, амилоидоз, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, легочная артериальная гипертензия,
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и др [5]
В данной работе представлено клиническое наблюдение
пациента, поступившего в ГКБ № 1 им НИ Пирогова после
консультации врачом-ревматологом межокружного рев-
матологического центра, с целью демонстрации сложности
выбора терапии и достижения полной и стойкой ремиссии
у больных с аутовоспалительными заболеваниями на примере БСВ
клиническое наблюдение
Пациент А, 21 год, поступил в ревматологическое отделение ГКБ № 1 им НИ Пирогова 14042023 с жалобами на постоянную боль в мелких суставах кистей и стоп,
в нижней части спины, плечевых суставах при движении,
боль в мышцах бедер, в горле при глотании, ежедневное
повышение температуры тела до 39,4 °С, сыпь на коже
нижних и верхних конечностей, груди
Заболел остро 17092019, когда после физической
нагрузки на холоде появились боль в голе и субфебрильная температура до 37,4 °С На следующий день присоединилась боль в мышцах, суставах, появилась зудящая сыпь
на коже верхних конечностей, дефигурация пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов обеих кистей Самостоятельно применял циклоферон, мирамистин
для полоскания горла, флемоксин солютаб 1000 мг 2 р/сут
В течение 1 нед лечения положительной динамики в состоянии пациента не наблюдалось, в связи с чем 26092019
пациент был госпитализирован в инфекционное отделение больницы г Москвы с подозрением на инфекционное
заболевание В стационаре проводилась дифференциальная диагностика между разными инфекционными заболеваниями Был диагностирован инфекционный мононуклеоз: ПЦР на вирус Эпштейна — Барр — отрицательная,
но были выявлены высокие титры антител (IgG) к данному
вирусу, а также высокий уровень СРБ (116,4 мг/л) Проводилась терапия цефтриаксоном 2 г/сут, антигистаминными
средствами, диклофенаком 150 мг/сут с незначительным
10
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Ревматология
положительным эффектом в виде регресса лихорадки с сохранением субфебрилитета, уменьшения количества сыпи
на руках, уменьшения боли в мелких суставах кистей, стоп,
в левом коленном суставе При выписке дана рекомендация
обратиться на консультацию к врачу-ревматологу по месту жительства
В 2019 г консультирован ревматологом в ревматологическом центре ГКБ № 1 им НИ Пирогова, принято решение о госпитализации в ревматологическое отделение
с предварительным диагнозом «болезнь Стилла взрослых» Диагноз БСВ подтвержден клинико-лабораторной
картиной, исключены другие аутоиммунные заболевания,
инициирована терапия метотрексатом 10 мг/нед с положительным эффектом В процессе госпитализации в связи с повышением уровня печеночных ферментов АСТ/
АЛТ более 3 верхних границ нормы метотрексат заменили
на гидроксихлорохин 400 мг/сут, эторикоксиб 60 мг Через 3 мес при плановом посещении Московского городского ревматологического центра принято решение о повторной инициации терапии метотрексатом 10 мг/нед
в сочетании с фолиевой кислотой 5 мг/нед и урсодезоксихолиевой кислотой 500 мг/сут Уровень АЛТ/АСТ не повышался, через 3 мес констатирована клиническая и лабораторная ремиссия основного заболевания При попытке
снижения дозы метотрексата через 1 год от начала лечения
происходили рецидивы кожных высыпаний и артралгий
Лишь в марте 2022 г на фоне стабильного состояния пациента метотрексат отменен в связи с достижением клинико-лабораторной ремиссии Ремиссия сохранялась в течение 12 мес
Однако в апреле 2023 г после физической нагрузки
на холоде пациент отметил появление гипертермии от 37,5
до 39,2 °С, боли в горле, миалгии При обследовании в ГКБ
№ 1 им НИ Пирогова выявлен высокий уровень СРБ —
94 мг/л, в общем анализе мочи — протеинурия Повторно госпитализирован в ревматологическое отделение ГКБ
№ 1 им НИ Пирогова для подбора базисной терапии
Состояние при поступлении средней степени тяжести,
температура тела 37,5 °С При осмотре обращали на себя
внимание увеличение в объеме проксимальных межфаланговых суставов кистей, больше слева, ограничение функций суставов Болезненность при пальпации и движении
в голеностопных и плечевых суставах Положительный
симптом поперечного сжатия стоп, эритематозные папулезные высыпания на спине, шее, плечах, голенях с обеих
сторон В клиническом анализе крови имелись лейкоцитоз
до 11,9×109/л, нейтрофилез до 84%, значимая лимфопения — 10,4%, СОЭ — 45 мм/ч В биохимическом анализе
крови уровень СРБ — 154,51 мг/л, обращал на себя внимание низкий уровень сывороточного железа — 4,8 мкмоль/л
при повышенном уровне ферритина — 689,8 нг/мл Суточная протеинурия — на уровне микроальбуминурии
(0,25 г/сут) В общем анализе мочи — следы белка и единичные лейкоциты, остальные показатели в норме Данные
ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографии органов грудной клетки, стоп,
кистей — без значимых патологических изменений В связи с высокой активностью заболевания пациенту назначен преднизолон 20 мг/сут — с быстрым положительным
эффектом в виде регресса гипертермии, боли в суставах
и объема кожных высыпаний В контрольном анализе крови на фоне терапии отмечалось снижение уровня маркеров
острой фазы СОЭ и СРБ, нормализация показателей лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов, нормализация уровня
ферритина Проведен скрининг на туберкулез, гепатиты
В и С, ВИЧ-инфекцию — отрицательный результат
Диагноз при выписке поставлен на основании классификационных критериев по M Yamaguchi (1992 г),
по Pouchot, B Fautrel: болезнь Стилла взрослых, системная
клиническая форма (системный счет по Pouchot — 4 (лихорадка, макуло-папулезная сыпь, миалгия, боль в горле)),
полициклический вариант
В связи с невозможностью титровать дозу метотрексата до целевой (25 мг/нед), с рецидивами высокой активности заболевания принято решение о представлении
данных пациента на комиссию по назначению ГИБП Назначен препарат этанерцепт 50 мг/нед подкожно Достигнута клинико-лабораторная ремиссия заболевания Пациент продолжает ГИБП-терапию, глюкокортикостероиды
отменены
обсуждение
Болезнь Стилла включает системный ювенильный
идиопатический артрит и взрослую форму болезни Стилла (БСВ) За исключением возраста, между ювенильной
формой и БСВ имеется много общего В настоящее время предложена двухфазная модель заболевания В дебюте заболевания преобладает аутовоспаление, вызванное нарушением регуляции врожденного иммунитета
В дальнейшем заболевание может перейти в хроническую
суставную форму, которая преимущественно опосредована адаптивной иммунной системой и, следовательно,
обусловлена аутоиммунитетом Гипотеза «окна возможностей» основана на этой двухфазной модели и обусловливает мнение, что ранняя целенаправленная терапия
с блокадой цитокинов может предотвратить прогрессирование заболевания до хронического деструктивного
артрита Рецидивирующая лихорадка, преходящая папуллезная сыпь цвета лосося и артралгии/артриты являются частыми признаками и симптомами как системного
ювенильного идиопатического артрита, так и БСВ Немногочисленные различия в основном связаны с методами
лечения и их побочными эффектами у детей и взрослых
Оба заболевания находятся под сильным влиянием экзогенных факторов, таких как микробные триггеры Необходимо изучение триггеров, таких как вирусы, бактерии,
дисбиоз микробиома человека и др
У нашего пациента заболевание развилось в возрасте
17 лет, явными триггерами развития заболевания стали
физические нагрузки и вирусная инфекция Каждое обострение БСВ у пациента протекало с суставным синдромом
и яркими системными проявлениями на фоне высокой лабораторной активности Характерным для нашего пациента было выявление высоких уровней ферритина и СРБ
в момент обострения заболевания Следует отметить,
что сывороточный ферритин и гликозилированный ферритин, индикаторы активации макрофагов, часто встречаются при БСВ [18] Хотя гиперферритинемию рассматривали как дополнительный маркер заболевания, несколько
исследований показали, что гиперферритинемия, независимо от используемого порога, имеет плохую прогностическую значимость Более того, некоторые исследователи
предположили, что такие состояния, как БСВ, катастрофический антифосфолипидный синдром и септический
шок, должны быть включены в общий синдром, называемый «гиперферритинемический синдром», чтобы подчер-
РМЖ, 2023 № 10
11
Ревматология
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
кнуть провоспалительную функцию ферритина [13] Было
показано, что ферритин выполняет патогенную функцию:
высокие уровни этого белка в сыворотке, обнаруженные
при этих трех клинических состояниях, могут способствовать развитию «цитокинового шторма» [19] В звездчатых
клетках печени экзогенный ферритин активирует сигнальный путь ядерного фактора κаппа В (NF-κB), приводя к про-
дукции провоспалительных (включая ИЛ-1β) цитокинов
Многие цитокины регулируют синтез ферритина, включая
ИЛ-1β, ИЛ-18, ФНО-α, интерферон γ и ИЛ-6 Интересно,
что все эти цитокины участвуют в патогенезе БСВ, а уровни
этих цитокинов у пациентов с БСВ положительно коррелируют с активностью заболевания, как и уровни ферритина
Следовательно, ферритин является основным биомаркером БСВ, непосредственно вовлеченным в патогенез заболевания [20]
В представленном клиническом наблюдении мы видим рецидивирующее/полициклическое течение заболевания, которое характеризуется рецидивами БСВ через несколько месяцев или лет на фоне иммуносупрессивной терапии или после ее отмены
Одним из классических проявлений БСВ является первая
вспышка в виде системного ювенильного идиопатического артрита, диагностированная в детстве, за которой следует устойчивая безмедикаментозная ремиссия
в течение нескольких лет, а затем рецидив во взрослом
возрасте У нашего пациента болезнь дебютировала
на границе 17–18-летнего возраста, в детстве признаков
ювенильного идиопатического артрита не отмечалось,
что позволило трактовать данное заболевание как БСВ
В большинстве случаев рецидивы/обострения сочетают
в себе системные и суставные проявления Такая картина
характерна для 10–41% пациентов [2] Плохая переносимость базисного синтетического препарата метотрексата заставила клиницистов обсуждать при очередном
обострении заболевания назначение ГИБП
заключение
Болезнь Стилла взрослых — диагноз исключения
Прежде всего у пациентов с длительно сохраняющейся
лихорадкой, скелетно-мышечными симптомами, лимфаденопатией с отрицательным РФ необходимо исключить такие заболевания, как онкогематология, в первую
очередь лимфопролиферативные заболевания, острую
и хроническую вирусную инфекцию, другие ревматические заболевания Симптомы могут быть стертыми из-за
самостоятельного приема пациентами антибиотиков, отпускаемых без рецепта Тщательное документирование
симптомов, исключение других заболеваний и использо-
вание критериев Yamaguchi помогают в постановке диагноза Уровень ферритина в сыворотке крови является
полезным инструментом для диагностики Своевременная диагностика и лечение, мониторинг пациента могут
улучшить исход заболевания, а также повысить качество жизни пациента
Литература
1. Feist E., Mitrovic S., Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset
Still’s disease. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(10):603–618. DOI: 10.1038/s41584-0180081-x.
2. Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Гайдукова И.З. Болезнь Стилла взрослых. Основы диагностики илечения: Методические указания для врачей общей практики, терапевтов, врачей-ревматологов. 2021:55–62. [Mazurov V.I., Trofimov
E.A., Gaidukova I.Z. Adult Still’s disease. Fundamentals of diagnosis and treatment:
Guidelines for general practitioners, therapists, rheumatologists. 2021:55–62 (in
Russ.)].
3. Mimura T., Kondo Y., Ohta A. et al. Evidence-based clinical practice
guideline for adult Still’s disease. Mod Rheumatol. 2018;28(5):736–757. DOI:
10.1080/14397595.2018.1465633.
4. Giacomelli R., Ruscitti P., Shoenfeld Y. A comprehensive review on adult onset Still’s
disease. J Autoimmun. 2018;93:24–36. DOI: 10.1016/j.jaut.2018.07.018.
5. Kadavath S., Efthimiou P. Adult-onset Still’s disease-pathogenesis, clinical
manifestations, and new treatment options. Ann Med. 2015;47(1):6–14. DOI:
10.3109/07853890.2014.971052.
6. Efthimiou P., Kontzias A., Hur P. et al. Adult-onset Still’s disease in focus: Clinical
manifestations, diagnosis, treatment, and unmet needs in the era of targeted therapies.
Semin Arthritis Rheum. 2021;51(4):858–874. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2021.06.004.
7. Harth M., Thompson J.M., Ralph E.D. Adult-onset Still’s disease. Can Med Assoc J.
1979;120(12):1507–1510.
8. Owlia M.B., Mehrpoor G. Adult-onset Still’s disease: a review. Indian J Med Sci.
2009;63(5):207–221. DOI: 10.4103/0019-5359.53169.
9. Kim J.W., Ahn M.H., Jung J.Y. et al. An Update on the Pathogenic Role of Neutrophils
in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Adult-Onset Still’s Disease. Int J Mol Sci.
2021;22(23):13038. DOI: 10.3390/ijms222313038.
10. Zhao M., Wu D., Shen M. Adult-onset Still’s disease with neurological involvement:
a single-centre report. Rheumatology (Oxford). 2021;60(9):4152–4157. DOI: 10.1093/
rheumatology/keaa899.
11. Santos M., Rodrigues D., Santos H. et al. Neurological manifestations of adult-onset
Still’s disease-case-based review. Clin Rheumatol. 2021;40(1):407–411. DOI: 10.1007/
s10067-020-05244-8.
12. Yamaguchi M., Ohta A., Tsunematsu T. et al. Preliminary criteria for classification of
adult Still’s disease. J Rheumatol. 1992;19(3):424–430. PMID: 1578458.
13. Mehta B., Efthimiou P. Ferritin in adult-onset still’s disease: just a useful innocent
bystander? Int J Inflam. 2012;2012:298405. DOI: 10.1155/2012/298405.
14. Sfriso P., Bindoli S., Doria A. et al. Canakinumab for the treatment of adultonset Still’s disease. Expert Rev Clin Immunol. 2020;16(2):129–138. DOI:
10.1080/1744666X.2019.1707664.
15. Gilla rd L., Pouchot J., Cohen-Auba rt F. et al. JAK inh ibitors in dif ficult-to-treat a dultonset Still’s disease and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology
(Oxford). 2023;62(4):1594–1604. DOI: 10.1093/rheumatology/keac440.
16. Castañeda S., Atienza-Mateo B., Martín-Varillas J.L. et al. Anakinra for the
treatment of adult-onset Still’s disease. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(12):979–992.
DOI: 10.1080/1744666X.2018.1536548.
17. Yoo D.H. Biologics for the treatment of adult-onset still’s disease. Expert Opin Biol
Ther. 2019;19(11):1173–1190. DOI: 10.1080/14712598.2019.1652591.
18. Fautrel B., Le Moël G., Saint-Marcoux B. et al. Diagnostic value of ferritin and
glycosylated ferritin in adult onset Still’s disease. J Rheumatol. 2001;28(2):322–329.
PMID: 1124 6670.
19. Gerfaud-Valentin M., Jamilloux Y., Iwaz J., Sève P. Adult-onset Still’s disease.
Autoimmun. Rev. 2014;13:708–722. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.01.058.
20. Mitrovic S., Fautrel B. New markers for adult-onset Still’s disease. Joint Bone Spine.
2018;85:285–293. DOI: 10.1016/j.jbspin.2017.05.011.
12
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Бисфосфонаты в современной клинической
практике: фокус на ибандронат
Остеопороз
Д.м.н. Н.В. Торопцова1, профессор О.М. Лесняк
1
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва
2
ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
2
РЕЗЮМЕ
Во всем мире увеличивается продолжительность жизни. Ожидается, что доля лиц старше 50 лет составит 40% населения нашей
страны к 2035 г. Именно поэтому столь актуально изучение болезней, связанных с пожилым возрастом.
Остеопороз (ОП) — хроническое заболевание, наиболее часто встречающееся у пожилых людей и проявляющееся низкоэнергетическими переломами тел позвонков, проксимального отдела бедренной кости и костей периферического скелета. Остеопоротические
переломы приводят к росту инвалидности и смертности среди пожилых пациентов. В ближайшие 10 лет ожидается увеличение
частоты таких переломов как среди женщин, так и среди мужчин. Следовательно, необходима профилактика, своевременная
диагностика и лечение ОП. Бисфосфонаты (БФ) уже более 30 лет служат препаратами первой линии терапии этого заболевания.
В настоящее время для лечения ОП применяют азотсодержащие БФ, действие которых уменьшает процессы костеразрушения.
Эффективность и безопасность препаратов данного класса подтверждены многочисленными исследованиями и многолетней
клинической практикой. Один из наиболее востребованных препаратов — ибандронат, эффективность и безопасность которого
при постменопаузальном ОП продемонстрированы как в рандомизированных плацебо-контролируемых, так и в популяционных
наблюдательных исследованиях.
Ключевые слова: остеопороз, бисфосфонаты, ибандронат, приверженность лечению, продолжительность лечения.
Для цитирования: Торопцова Н.В., Лесняк О.М. Бисфосфонаты в современной клинической практике: фокус на ибандронат. РМЖ.
2023;10:13–16.
ABSTRACT
Bisphosphonates in current clinical practice: focus on ibandronate
N.V. Toroptsova1, O.M. Lesnyak
2
1
V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
2
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg
Life expectancy is increasing worldwide. In Russia, the percentage of people over 50 is expected to be 40% by 2035. Therefore, studying
diseases associated with older age is relevant.
Osteoporosis (OP) is a chronic disease that is most common in older people. Its manifestation is low-energy fractures of vertebral bodies,
proximal femur and the peripheral skeleton. Osteoporotic fractures increase disability and mortality in older patients. In the next decade, the
incidence of these fractures is expected to increase in both women and men. Therefore, prevention, timely diagnosis, and treatment for OP are
crucial. For more than 30 years, bisphosphonates (BPs) have been the first-line treatment for this disease. Currently, nitrogen-containing BPs
that prevent bone destruction are used to treat OP. The efficacy and safety of this class of drugs have been established by numerous studies
and many years of clinical practice. One of the most popular drugs is ibandronate, and its efficacy and safety for postmenopausal OP has been
demonstrated in both randomized, placebo-controlled clinical studies and population-based observational studies.
Keywords: osteoporosis, bisphosphonates, ibandronate, adherence to treatment, treatment duration.
For citation: Toroptsova N.V., Lesnyak O.M. Bisphosphonates in current clinical practice: focus on ibandronate. RMJ. 2023;10:13–16.
ВВедение
Остеопороз (ОП) — одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета среди людей
увеличение частоты переломов на 24–43% в зависимости от локализации, при этом каждые 3 мин будет проис-
ходить перелом бедра [2]
в возрасте старше 50 лет Единственное клиническое
проявление ОП — патологические переломы, представляющие собой серьезную проблему для системы здравоохранения любой страны, включая Российскую Федерацию, что связано с ухудшением качества жизни,
инвалидизацией и повышенным уровнем смертности
среди пожилого населения По данным исследования [1],
в 2010 г в нашей стране каждую минуту происходили
до 7 переломов позвонков, а каждые 5 мин — перелом
шейки бедра На основании результатов последующих
эпидемиологических исследований и данных об ожидаемой продолжительности жизни к 2035 г прогнозируется
диагностика оП
В действующих федеральных клинических рекомендациях диагностика ОП основывается на выявлении у пациента хотя бы одного из трех критериев [3]:
низкоэнергетические переломы у пациентов старше
40 лет;
высокий 10-летний риск переломов, рассчитанный
по FRAX (Fracture Risk Assessment Tool);
низкая минеральная плотность кости (МПК)
при рентгеновской денситометрии
РМЖ, 2023 № 10
13
Остеопороз
Место бисфосфонатоВ В лечении оП
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
Так, в случае низкоэнергетических переломов крупных костей скелета (бедренной кости, позвонка), множественных переломов периферических костей в анамнезе
или вновь обнаруженных, независимо от результатов денситометрии позвоночника и проксимального отдела бедра,
врач может заподозрить ОП и продолжить обследование
для исключения других заболеваний скелета, приведших
к перелому Клинически диагноз ОП можно установить
во время сбора анамнеза при выявлении факторов риска
и подсчете вероятности переломов основных четырех локализаций (проксимальный отдел бедра, позвонки, дистальный отдел предплечья, шейка плечевой кости) в последующие 10 лет по алгоритму FRAX при его значении
выше порога терапевтического вмешательства Кроме того,
по-прежнему актуально определение МПК в поясничном
отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра с помощью рентгеновской денситометрии, при которой снижение Т-критерия на 2,5 стандартного отклонения (SD)
по сравнению с пиком костной массы позволяет диагностировать ОП у женщин в постменопаузе и мужчин старше
50 лет Во всех случаях для исключения других причин
хрупкости костей и низкой МПК проводят клинический
и биохимический анализы крови и собирают анамнез [3]
Важнейшая задача врача — своевременное назначение
медикаментозного лечения Особенно важно, чтобы пациенты оставались приверженными терапии в течение нескольких лет, так как доказана эффективность антиостеопоротических препаратов именно при длительном лечении
Бисфосфонаты (БФ) — препараты первой линии терапии ОП В ходе проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказана роль БФ в снижении риска переломов Первый БФ — этидронат,
клиническое применение которого началось в 1969 г,
синтезирован в конце XIX в [4]
Антирезорбтивное действие БФ основано, прежде всего, на ингибировании активности остеокластов за счет стимуляции их апоптоза [5, 6] Однако появляется все больше информации о том, что БФ также взаимодействуют
с остео бластами, увеличивая их пролиферацию, и активируют экспрессию генов, участвующих в формировании
новой кости [7, 8] Кроме того, экспериментальные данные
свидетельствуют о потенциальном влиянии БФ на ранние
стадии остеогенной дифференцировки через воздействие
на стромальные клетки костного мозга [9], а клинические —
об отсутствии негативного влияния БФ на процессы заживления переломов и восстановление после хирургических
вмешательств на позвонках [10]
В зависимости от химической формулы боковой цепи
все БФ подразделяют на простые и содержащие в своей структуре атом азота Присутствие азотистого основания увеличивает силу связывания БФ с гидроксиапатитом
кости и его антирезорбтивную активность, которая в 100–
10 000 раз больше для разных БФ по сравнению с этидронатом — первым неазотсодержащим БФ [11]
Один из наиболее применяемых БФ — ибандронат
(ибандроновая кислота), который относят к азотсодержащим БФ Он, подобно другим препаратам этого класса,
ингибирует костную резорбцию [27] Ибандронат зарегистрирован в нашей стране, как и во всем мире, для лечения
ОП у женщин в постменопаузе
При пероральном применении ибандронат достаточно быстро всасывается, но биодоступность препарата,
как и других таблетированных БФ, низкая и составляет менее 1% Прием пищи или любых напитков, кроме кипяченой
воды, еще больше ухудшает его всасывание После попадания в кровь около 40–50% ибандроната связывается с гидроксиапатитом кости и накапливается в костной ткани,
а оставшаяся часть выводится с мочой, при этом почечный
клиренс препарата линейно связан с клиренсом креатинина [12] Ибандронат умеренно связывается с белками плазмы и не подвергается метаболизму в печени, не взаимодействует с другими лекарственными средствами
Уникальность ибандроната заключается в том, что это
единственный в настоящее время БФ, который необходимо принимать 1 раз в месяц Предпосылками создания данной формы препарата было многоцентровое РКИ BONE, в котором принимал участие ФГБНУ НИИР
им ВА Насоновой Результаты РКИ показали сопоставимую эффективность прерывистого назначения данного БФ
в дозе 20 мг через день в течение 24 дней каждые 3 мес
и ежедневного приема 2,5 мг в отношении повышения МПК
как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра [13, 14] Отмечалась нормализация
уровня маркеров костного обмена и снижение риска переломов позвонков через 3 года лечения на 50 и 62% соответственно по сравнению с плацебо [15] На фоне терапии
на 49% снизилась частота переломов позвонков, как выявляемых с помощью рентгеноморфометрии, так и сопровождающихся клинической симптоматикой [16] Кроме того,
в подгруппах пациентов с высоким риском значительно
снизился относительный риск периферических переломов [16] Гистоморфологическое исследование биоптатов
подвздошной кости показало отсутствие негативного действия препарата на костную ткань на фоне лечения
В течение всего периода лечения ибандронатом пациенты получали кальций 500 мг/сут и колекальциферол (витамин D
исследования BONE продемонстрирована одинаковая эффективность ибандроновой кислоты в различных популяциях Северной Америки и Европы [17]
ваний придается приверженности пациентов лечению
Известно, что при ОП приверженность составляет от 17
до 63% [18, 19], что требует оптимизации схем лечения
для ее повышения Показано, что чем меньше частота приема препарата при сохранении его эффективности и безопасности, тем выше приверженность пациента лечению
Именно поэтому дальнейшие исследования применения
ибандроната были направлены на подтверждение его эффективности при редком приеме препарата Были проведены два РКИ — пилотное MOPS и регистрационное MOBILE
с целью подбора дозы и сравнения эквивалентности лечебного эффекта ежедневного (2,5 мг) и ежемесячного приема препарата в течение 2 лет В результате исследования
получены данные о том, что прием ибандроната внутрь
1 раз в месяц по меньшей мере столь же эффективен, как и
ежедневный прием, при этом применение препарата в дозе
150 мг неизменно приводило к более значительному увеличению МПК (рис 1) и подавлению маркера костной резорбции sCTX Кроме того, частота серьезных нежелательных
явлений (НЯ), связанных с приемом ибандроната в этой
дозе, составила лишь 0,3% Не получено доказательств того,
что лечение ибандронатом в дозе 150 мг 1 раз в месяц в те-
) 400 МЕ/сут При последующем анализе данных
3
Большое значение при лечении хронических заболе-
14
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Остеопороз
7
6
5
4
3
2
Динамика МПК, %
1
0
Позвонки L1–L4 Шейка бедра Общий
*
2,5 мг 150 мг
*p<0,001, **p<0,05
**
**
показатель бедра
Рис. 1. Средняя динамика МПК в различных отделах
скелета на фоне лечения ибандронатом по различным
схемам в течение 2 лет [20]
чение 2 лет приводило к увеличению частоты НЯ в верхних
отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению
с ежедневным приемом Число остеопоротических переломов с клинической симптоматикой было одинаково низким
во всех группах лечения [20, 21]
В продленной фазе исследования MOBILE, в которой
пациенты получали ежемесячно ибандронат дополнительно в течение 3 лет, подтверждено положительное влияние
препарата на МПК позвоночника: за 5 лет общий ее прирост составил 8,4%, тогда как в проксимальном отделе бе-
ОР 0,88
1,6
1,2
0,8
0,4
Частота переломов, %
р=0,26
1,30 1,29
0
Периферические
Ибандронат 1 раз
в месяц внутрь, n=7345
БФ 1 раз в неделю
внутрь, n=56 837
ОР 1,06
р=0,84
0,20
0,19
Бедра
Переломы
ОР 0,36
р<0,01
0,24
0,11
Позвонков
ОР 0,82
р=0,052
1,51
Любые
1,40
Рис. 2. Влияние на риск переломов применения ибандроната 1 раз в месяц и БФ еженедельно [24]
дра прирост в 3,5% был достигнут уже через 3 года терапии,
в последующем МПК оставалась стабильной За весь период лечения из исследования выбыли менее 2% пациентов
из-за проблем с верхним отделом ЖКТ [22]
Исследование MOTION проведено для подтверждения
эффективности ежемесячного приема 150 мг ибандроната в сравнении с 70 мг алендроната, применяемого 1 раз
в неделю Получены сопоставимые результаты в отношении прироста МПК как в поясничном отделе позвоночника,
так и в проксимальном отделе бедра В этом исследовании
продемонстрировано, что меньшая кратность приема ибан-
РМЖ, 2023 № 10
15
Остеопороз
https://t.me/medicina_free
Клинические рекомендации и алгоритмы
дроната не повлияла на антирезорбтивную эффективность
препарата Отмечена хорошая переносимость обоих препаратов, НЯ со стороны ЖКТ встречались у 2,1% пациентов,
принимавших ибандронат, и у 2,4% — алендронат, при этом
исследователи отметили связь с приемом препарата лишь
у 1,6 и 1,9% пациентов соответственно [23]
Эффективность ибандроната в отношении снижения риска переломов была подтверждена результатами большого популяционного исследования VIBE, в которое вошли
7345 пациентов, принимавших ибандронат (Бонвива®)
ежемесячно, и 56 837 пациентов, принимавших алендронат или ризедронат еженедельно У пациентов, получавших
ибандронат, риск переломов позвонков был на 64% ниже,
чем у пациентов, принимавших БФ еженедельно (скорректированный относительный риск (ОР) 0,36, 95% ДИ 0,18–
0,75, p<0,01) Не выявлено значимых различий в частоте
переломов периферических костей между группами пациентов, принимавших препарат ежемесячно или еженедельно (рис 2) [24]
При сравнении эффективности ежемесячного приема
150 мг ибандроната и ризедроната в аналогичной дозе продемонстрировано, что через 4 года наблюдения у пациентов в группе ибандроната частота всех и периферических
переломов была значительно ниже, чем в группе ризедроната (ОР 0,822, 95% ДИ 0,698–0,968, p=0,019 и ОР 0,798,
95% ДИ 0,647–0,985, р=0,036 соответственно) [25]
В повседневной клинической практике пациенты зачастую не готовы выполнять врачебные рекомендации в предложенном объеме Один из путей повышения
приверженности лечению — применение адекватных терапевтических режимов, учитывающих мнение пациентов
В исследованиях BALTO и BALTO II, изучавших предпочтения пациентов по режиму дозирования пероральных БФ,
продемонстрировано, что значительно больше пациентов
хотели бы лечиться препаратом, который нужно принимать
1 раз в месяц [26, 27] Наиболее частыми причинами предпочтения ибандроната пациентами стали легкость продолжения лечения в течение длительного времени (81,5%),
удобство приема (76,6%) и улучшение качества жизни
(75,4%) по сравнению с еженедельным приемом алендроната (18,5, 23,4 и 24,6% соответственно) [26] Кроме того,
женщины с ОП и остеопенией, которые ранее прекратили
еженедельный прием БФ внутрь из-за НЯ со стороны ЖКТ,
в течение 1 года были привержены лечению ибандронатом
с кратностью приема 1 раз в месяц Популяционное исследование НЯ со стороны ЖКТ как причины прекращения
лечения ОП показало, что у пациентов, принимавших ибандронат, серьезные НЯ возникали на 36% реже, чем у лиц,
лечившихся БФ с еженедельным приемом Вследствие развития серьезных НЯ лечение ибандронатом прекратили
почти в 2 раза меньше пациентов, чем тех, кто принимал
алендронат или ризедронат [28]
Исследование PERSIST продемонстрировало, что программа поддержки пациентов, принимавших Бонвива®
1 раз в месяц, привела к увеличению приверженности лечению на 47% по сравнению с тем же показателем среди
пациентов, принимавших алендронат [29]
Продолжительность лечения ибандронатом составляет
5 лет, после чего следует рассмотреть вопрос о возможности перерыва в приеме препарата на 1–2 года при достижении клинического эффекта терапии (отсутствие переломов
на фоне лечения и увеличение МПК до -2,0 SD по Т-критерию как в поясничном отделе позвоночника, так и прок-
симальном отделе бедра) В течение всего времени после
прекращения лечения необходимо динамическое наблюдение для возможности возобновления лечения при снижении МПК или новом переломе Лицам с переломами тел
позвонков, бедренной кости или множественными переломами в анамнезе следует продолжать непрерывное длительное лечение ОП до 10 лет [3]
Принимать ибандронат необходимо в сочетании с препаратами кальция (500–1000 мг/сут, корректируя дозу
в зависимости от суточного потребления кальция с продуктами питания) и колекальциферола (не менее 800 МЕ/сут),
так как эффективность препарата по результатам РКИ была
продемонстрирована именно в такой комбинации
заключение
В настоящее время азотсодержащие БФ остаются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения ОП
и во всем мире, и в России Их применение в клинической
практике позволяет существенно снизить риск переломов
Как в РКИ, так и в популяционных наблюдательных исследованиях ибандронат в дозе 150 мг для приема 1 раз в месяц
показал свою эффективность и безопасность при длительном применении В РФ с 2006 г применяется оригинальный
ибандронат — препарат Бонвива® (F Hoffmann-La Roche,
Ltd, Швейцария)
Литература
1. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза встранах Восточной Европы иЦентральной Азии 2010. Остеопороз иостеопатии. 2011;14(2):3–6. [Lesnyak
O.M. Audit of the state of the problem of osteoporosis in Eastern Europe and Central
Asia 2010. Osteoporosis and Bone Diseases. 2011;14(2):3–6 (in Russ.)].
2. Аудит состояния проблемы остеопороза вЕвразии. 2020 (Электронны й ресурс .)
URL: http://www.osteoporoz.ru/images/stories/St/Audit_Osteop_Eurasia_2020.pdf.
(дата посещения: 03.11.2023).
3. Белая Ж.Е., Белова К.Ю., Бирюкова Е.В. идр. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Остеопороз
иостеопатии. 2021;24(2):4–47. [Belaya Z.E., Belova K.Yu., Biryukova E.V. et al. Federal
clin ical guidel ines for diagnosis, treat ment and prevention of osteoporosis. Osteoporosis
and bone diseases. 2021;24(2):4–47 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/osteo12930.
4. Russell R.G. Bisphosphonates: the f irst 40 years. Bone. 2011;49(1):2–19. DOI: 10.1016/j.
bone.2011.04.022.
5. Li B., Ling Chau J.F., Wang X., Leong W.F. Bisphosphonates, specific inhibitors of
osteoclast function and a class of drugs for osteoporosis therapy. J Cell Biochem.
2011;112(5):1229–1242. DOI: 10.1002/jcb.23049.
6. Ebetino F.H., Sun S., Cherian P. et al. Bisphosphonates: The role of chemistry in
understanding their biological actions and structure-activity relationships, and
new directions for their therapeutic use. Bone. 2022;156:116289. DOI: 10.1016/j.
bone.2021.116289.
7. Viereck V., Emons G., Lauck V. et al. Bisphosphonates pamidronate and zoledronic
acid stimulate osteoprotegerin production by primary human osteoblasts. Biochem
Biophys Res Commun. 2002;291(3):680–686. DOI: 10.1006/bbrc.2002.6510.
8. Reinholz G.G., Getz B., Pederson L. et al. Bisphosphonates directly regulate cell
proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts. Cancer Res.
2000;60(21):6001–6007. PMID: 11085520.
9. Cha M., Lee K.M., Lee J.H. Positive Effects of Bisphosphonates on Osteogenic
Differentiation in Patient-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of
Osteoporosis. Tissue Eng Regen Med. 2018;15(4):467–475. DOI: 10.1007/s13770-0180127-9.
10. Stone M.A., Jakoi A.M., Iorio J.A. et al. Bisphosphonate’s and intermittent
parathyroid hormone’s effect on human spinal fusion: a systematic review of the
literature. Asian Spine J. 2017;11:484–493. DOI: 10.4184/asj.2017.11.3.484.
11. Dunford J.E., Thompson K., Coxon F.P. et al. Structure-activity relationships
for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone
resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther.
2001;296(2):235–242. PMID: 11160603.
12. Barrett J., Worth E., Bauss F., Epstein S. Ibandronate: a clinical pharmacological
and pharmacokinetic update. J Clin Pharmacol. 2004;44(9):951–965. DOI:
10.1177/0091270004267594.
13. Chesnut C.H. 3rd, Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate
administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J
Bone Miner Res. 2004;19(8):1241–1249. DOI: 10.1359/JBMR.040325.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
16
РМЖ, 2023 № 10
Клинические рекомендации и алгоритмы
https://t.me/medicina_free
Гериатрия
Углеводный обмен и долголетие: взаимосвязь
с гериатрическими синдромами и смертностью
у пациентов в возрасте 90 лет и старше
А.В. Балашова1, к.м.н. Л.В. Мачехина1, член-корр. РАН О.Н. Ткачева1, д.м.н. Е.Н. Дудинская1,
А.А. Мамчур2, к.м.н. В.В. Ерема2, М.В. Иванов2, к.м.н. Д.А. Каштанова2, Е.М. Шелли1,
И.С. Кордюкова1, А.М. Румянцева2, В.С. Юдин2, к.м.н., к.э.н. А.А. Кескинов2, С.А. Краевой2,
профессор С.М. Юдин2, профессор И.Д. Стражеско
1
ОСП РГНКЦ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
2
ФГБУ «ЦСП» ФМБА России, Москва
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: оценить состояние углеводного обмена у долгожителей в Центральной России и изучить его взаимосвязь
с гериатрическим статусом и смертностью в течение 1 года.
Материал и методы: в исследование включались долгожители в возрасте 90 лет и старше, проживающие в Москве и близлежащих
регионах. Участникам проводились сбор анамнеза, комплексная гериатрическая оценка, антропометрические измерения и функциональные тесты. Дополнительно оценивались показатели углеводного обмена: глюкоза, инсулин, индекс инсулинорезистентности
HOMA-IR, гликированный гемоглобин. Через 1 год после включения в исследование уточнялся статус долгожителя (жив/умер).
Результаты исследования: в исследование включены 3811 человек (медиана возраста 92 года) 36,6% которых имели нарушения
углеводного обмена. Среди пациентов с установленными нарушениями углеводного обмена обнаружено увеличение риска наличия
депрессии (отношение шансов (ОШ) 1,25, p=0,006), ортостатической гипотензии (ОШ 1,35, p=0,01) и полипрагмазии (ОШ 1,78,
p<0,001). При этом статистически значимых ассоциаций с другими гериатрическими синдромами и смертностью в течение 1 года
выявлено не было. При исследовании ассоциаций параметров углеводного обмена со смертностью было показано, что уровень
инсулина (ОШ 0,98, p=0,001) и значения HOMA-IR (ОШ 0,97, p=0,02) обратно коррелировали со смертностью в течение 1 года.
Медианный уровень HOMA-IR у выживших и умерших долгожителей в возрасте 90 лет статистически значимо различался (1,605
и 1,387 соответственно, p=0,009). Отрицательная ассоциация со смертностью для них сохранялась только в Q1 (HOMA-IR≤0,92).
Заключение: долгожители с нарушением углеводного обмена являются группой риска по наличию депрессии и ортостатической гипотензии. Нарушения углеводного обмена не ассоциированы со смертностью в течение 1 года, что свидетельствует о том, что возраст возникновения и продолжительность заболевания играют бόльшую роль, чем просто факт их наличия у долгожителя.
Ключевые слова: долгожители, углеводный обмен, сахарный диабет, гериатрические синдромы, депрессия, полипрагмазия.
Для цитирования: Балашова А.В., Мачехина Л.В., Ткачева О.Н., Дудинская Е.Н., Мамчур А.А., Ерема В.В., Иванов М.В., Каштано-
ва Д.А., Шелли Е.М., Кордюкова И.С., Румянцева А.М., Юдин В.С., Кескинов А.А., Краевой С.А., Юдин С.М., Стражеско И.Д. Углеводный обмен и долголетие: взаимосвязь с гериатрическими синдромами и смертностью у пациентов в возрасте 90 лет и старше.
РМЖ. 2023;10:17–23.
1
ABSTRACT
Carbohydrate metabolism and long life: association with geriatric syndromes and mortality in patients aged 90 years and older
A.V. Balashova1, L.V. Machekhina1, O.N. Tkacheva1, E.N. Dudinskaya1, A.A. Mamchur2, V.V. Erema2, M.V. Ivanov2, D.A. Kashtanova2,
E.M.Shelley1, I.S. Kordyukova1, A.M. Rumyantseva2, V.S. Yudin2, A.A. Keskinov2, S.A. Kraevoy2, S.M. Yudin2, I.D. Strazhesko
1
Russian Geriatric Scientific and Clinical Center of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
2
Center for Strategic Planning, Moscow
Aim: to evaluate the state of carbohydrate metabolism in centenarians of central Russia and study its association with geriatric status and
mortality during 1 year.
Patients and Methods: the study included centenarians aged 90 years living in Moscow and nearby regions. Medical history taking,
comprehensive geriatric examination, anthropometric measurements, and functional tests were performed in all participants. Parameters
of carbohydrate metabolism (glucose, insulin, HOMA-IR insulin resistance index, glycated hemoglobin) were also measured. One year after
inclusion, the centenarian status (alive/died) was specified.
Results: the study included 3811 individuals (median age 92 years). Carbohydrate metabolism disorders were diagnosed in 36.6%. Among
patients with established carbohydrate metabolism disorders, higher risks of depression (odds ratio/OR 1.25, p=0.006), orthostatic hypotension
(OR 1.35, p=0.01), and polypharmacy (OR 1.78, p <0.001) were reported. However, no significant associations with other geriatric syndromes
or mortality within a year were detected. The study of associations of carbohydrate metabolism parameters with mortality has demonstrated
that insulin levels (OR 0.98, p=0.001) and HOMA-IR (OR 0.97, p=0.02) inversely correlate with mortality within a year. The median
HOMA-IR levels in survivors and deceased centenarians aged 90 years were significantly different (1.605 and 1.387, respectively, p=0.009).
Their negative association with mortality persisted only in Q1 (HOMA-IR ≤0.92).
Conclusions: centenarians with carbohydrate metabolism disorders are at risk for depression and orthostatic hypotension. Carbohydrate
metabolism disorders are not associated with mortality within a year, thereby demonstrating that age at onset and disease duration are more
important than merely having these disorders.
РМЖ, 2023 № 10
1
17
Гериатрия
https://t.me/medicina_free
Keywords: centenarians, carbohydrate metabolism, diabetes, geriatric syndromes, depression, polypharmacy.
For citation: Balashova A.V., Machekhina L.V., Tkacheva O.N., Dudinskaya E.N., Mamchur A.A., Erema V.V., Ivanov M.V., Kashtanova D.A.,
Shelley E.M., Kordyukova I.S., Rumyantseva A.M., Yudin V.S., Keskinov A.A., Kraevoy S.A., Yudin S.M., Strazhesko I.D. Carbohydrate
metabolism and long life: association with geriatric syndromes and mortality in patients aged 90 years and older. RMJ. 2023;10:17–23.
Клинические рекомендации и алгоритмы
ВВедение
Распространенность нарушений углеводного обмена
увеличивается с возрастом: по данным Американской диабетической ассоциации, четверть людей старше 65 лет
имеют сахарный диабет (СД) 2 типа (СД2), еще половина — предиабетические нарушения углеводного обмена [1]
В мире среди населения в возрасте от 20 до 79 лет доля пациентов с СД варьируется от 4 до 8,1%, достигая максимума
в период 60–64 лет [2] В РФ данный показатель составляет
в среднем около 7% [2] По данным Федерального регистра
сахарного диабета России, более 60% пациентов с СД2 —
люди пожилого возраста [3] И даже у людей, не имеющих
нарушений углеводного обмена, по результатам наиболее
крупного Балтиморского лонгитудинального исследования
старения (BLSA), включившего 2700 участников, с возрастом уровни глюкозы при проведении орального глюкозотолерантного теста повышались с каждым десятилетием,
пока не достигли пика на седьмом десятилетии Такая тенденция объясняется рядом патогенетических особенностей
пожилого возраста: уменьшение уровня физической активности и изменение характера питания приводят к изменениям композиционного состава тела (увеличение доли жировой ткани и уменьшение доли тощей массы тела), что,
в свою очередь, может сопровождаться повышением инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемией, повышением глюконеогенеза в печени Также не исключается, что с
возрастом нарушается секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, однако результаты исследований в отношении этого вопроса остаются неоднозначными [4]
Неоднозначными оказываются и данные о влиянии нарушений углеводного обмена на развитие гериатрических
синдромов (ГС) и продолжительность жизни Так, в группе
пожилых людей описана взаимосвязь между состоянием
углеводного обмена и некоторыми ГС: более высокая распространенность старческой астении, когнитивных нарушений, депрессии, саркопении и полипрагмазии у пациентов
с СД2 [5, 6] Однако по результатам канадско-китайского
исследования 2016 г когорты долгожителей со средним
возрастом 93,7 года метаболический синдром не показал
статистически значимой ассоциации со смертностью [7]
Тогда авторы предположили, что в этом возрасте на первый план выходят другие гериатрические проблемы, такие
как синдром старческой астении [7]
Известно, что для долгожителей в целом характерна более низкая распространенность СД, что может быть связано
с его отрицательным влиянием на продолжительность жизни Так, в многоцентровом китайском исследовании среди 1002 участников в возрасте 100+ лет СД был выявлен
у 9,5%, предиабет (нарушение гликемии натощак) — у 8,1%,
среди более молодых участников (798 человек в возрасте
80–99 лет) — у 11,4 и у 4,4% соответственно [8] В других
зарубежных исследованиях СД у долгожителей диагностировался также достаточно редко, его имели не более 10%
участников [9, 10]
Перед нами встала проблема отсутствия данных о состоянии углеводного обмена в группе долгожителей
в российской популяции В то же время остается множе-
ство вопросов: сохраняется ли у долгожителей тенденция
к росту распространенности СД и предиабетических нарушений, связаны ли они с возраст-ассоциированными проблемами (включая ГС), определяет ли наличие СД долгосрочные прогнозы в этой категории пациентов Отдельной
проблемой является и возможная неоднозначность критериев постановки диагноза «сахарный диабет» в глубоко пожилом возрасте В данном исследовании мы рассмотрели
ассоциации между нарушениями углеводного обмена и наличием ГС у долгожителей, а также годовыми исходами
Цель исследования — оценить состояние углеводного
обмена у долгожителей в Центральной России и изучить
его взаимосвязь с гериатрическим статусом и смертностью
в течение 1 года
Материал и Методы
Данное когортное исследование выполнено в рамках
крупного научно-исследовательского проекта по изучению
состояния здоровья долгожителей России, проводимого
на базе ОСП РГНКЦ ФГБОУ ВО РНИМУ им НИ Пирогова Минздрава России совместно с ФГБУ «ЦСП» ФМБА России В исследуемую группу включались лица в возрасте
90 лет и старше, предоставившие письменное информированное согласие на участие в исследовании Выборка формировалась произвольным способом: поиск участников
осуществлялся с привлечением социальных служб, пансионатов для ветеранов труда, геронтологических центров
и других гериатрических служб Москвы и ближайших регионов (Московской, Владимирской, Калужской, Тверской
и Тульской областей) Исследование было одобрено
локальным этическим комитетом ОСП РГНКЦ РНИМУ
им НИ Пирогова, протокол № 30 от 24122019
Участникам исследования проводилась комплексная гериатрическая оценка со сбором анамнеза, применением гериатрических шкал и опросников (шкала оценки функционального статуса Бартел, шкала оценки деятельности
в повседневной жизни Activities of Daily Living Scale, ADL),
шкала оценки инструментальной деятельности в повседневной жизни (Instrumental Activities of Daily Living Scale,
IADL), краткая батарея тестов физического функционирования, динамометрия, скрининг «Возраст не помеха») Подтверждение диагноза «старческая астения» проводилось
при наборе 7 и менее баллов по результатам краткой батареи тестов физического функционирования и по решению
врача-гериатра на основе актуальных клинических рекомендаций Пациенты, набравшие 7 и более баллов по шкале IADL, рассматривались как зависимые от посторонней
помощи Оценка когнитивного статуса осуществлялась
с помощью краткой шкалы оценки психического статуса
(Mini-Mental State Examination, MMSE): значение <24 баллов расценивалось как пороговое для выявления когнитивных нарушений Учитывая невозможность контроля изменений в домашних условиях, данные о росте и массе тела
пациентов брали из имеющейся на руках медицинской документации Исходя из значений роста и массы тела рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), результаты которого
18
РМЖ, 2023 № 10
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025