Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

@xirurgi_2025 - 857 - файл

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

29.08.2026

Размер:

10 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 85 6 7 8 > Следующая >>>

Клинические рекомендации и алгоритмы

https://t.me/medicina_free

Дерматология

Витилиго, ассоциированное с аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью

В.А. Петров1, профессор О.В. Жукова член-корр. РАН Е.А. Трошина3, к.м.н. М.Ю. Юкина3, Н.Ф. Нуралиева3, д.м.н. Н.В. Фриго1, к.м.н. М.А. Кочетков

ГБУЗ «Московский Центр дерматовенерологии и косметологии», Моcква

Российский университет дружбы народов, Москва

ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва

1,2

, профессор В.А. Волнухин1,

РЕЗЮМЕ

Витилиго является полигенным мультифакторным заболеванием, характеризующимся появлением на коже очагов депигментации вследствие аутоиммунного повреждения меланоцитов. В ряде зарубежных исследований установлена более частая, чем в общей популяции, ассоциация витилиго с другой эндокринной аутоиммунной патологией, в том числе аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью (АНН). В отечественной литературе этот вопрос освещен недостаточно. В статье представлены собственные данные по встречаемости АНН в когорте пациентов с витилиго (возраст от 3 лет до 71 года), обследованных с целью выявления аутоиммунных эндокринных заболеваний. АНН установлена у 3 (4,9%) пациентов с несегментарным типом витилиго. В качестве иллюстрации приведено описание клинического наблюдения 32-летней пациентки с витилиго, ассоциированным с АНН, особенностью которого являлось наличие в очагах поражения участков как депигментации, так и гиперпигментации кожи. Врачам-дерматовенерологам необходимо учитывать возможность ассоциации витилиго с АНН для своевременного проведения необходимого обследования с целью раннего выявления коморбидной патологии. Ключевые слова: витилиго, аутоиммунная надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона, ассоциации, аутоиммунный полигландулярный синдром. Для цитирования: Петров В.А., Жукова О.В., Волнухин В.А., Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Фриго Н.В., Кочетков М.А. Витилиго, ассоциированное с аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью. РМЖ. 2023;10:39–42.

ABSTRACT

Vitiligo associated with autoimmune adrenal insufficiency V.A. Petrov1, O.V. Zhukova

Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Moscow

RUDN University, Moscow

Endocrinology Research Center, Moscow

Vitiligo is a polygenic multifactorial disease characterized by foci of skin depigmentation as a result of autoimmune damage to melanocytes. A number of foreign studies have established a more common association of vitiligo with other endocrine autoimmune disorders, including autoimmune adrenal insufficiency (AAI), than in the general population. This issue is not sufficiently covered in the domestic literature. This paper addresses the authors’ findings on the AAI rate in patients with vitiligo aged 3–71 years who were examined to identify autoimmune endocrine diseases. AAI was established in 3 patients (4.9%) with non-segmental vitiligo. The authors describe a 32-year-old woman with vitiligo associated with AAI characterized by the presence of both depigmented and hyperpigmented skin lesions. Dermatovenerologists should consider the potential association of vitiligo and AAI for timely examinations to detect early comorbidities.

Keywords: vitiligo, autoimmune adrenal insufficiency, Addison’s disease, associations, autoimmune polyglandular syndrome. For citation: Petrov V.A., Zhukova O.V., Volnukhin V.A., Troshina E.A., Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Frigo N.V., Kochetkov M.A. Vitiligo

associated with autoimmune adrenal insufficiency. RMJ. 2023;10:39–42.

ВВедение

Витилиго является полигенным мультифакторным заболеванием, характеризующимся появлением на коже очагов депигментации и обесцвеченных волос вследствие прогрессирующей деструкции меланоцитов Большинством экспертов ведущая роль в патогенезе заболевания отводится аутоиммунным механизмам, в результате которых происходит гибель меланоцитов в очагах поражения Одним из аргументов, свидетельствующих об аутоиммунном генезе витилиго, является ассоциация его с другой аутоиммунной патологией В ряде зарубежных исследований установлена более частая, чем в общей популяции, ассоциация витилиго с эндокринными аутоиммунными заболева-

1,2

, V.A. Volnukhin1, E.A. Troshina3, M.Yu. Yukina3, N.F. Nuralieva3, N.V. Frigo1, M.A. Kochetkov

ниями, в том числе аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью (АНН) [1] В отечественной литературе этому вопросу уделено значительно меньше внимания

Недостаточность функции надпочечников в зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы подразделяют на первичную и вторичную Первичная надпочечниковая недостаточность является относительно редким заболеванием, характеризующимся поражением коры надпочечников и нарушением синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов Впервые заболевание описал в 1855 г английский врач Томас Аддисон (1793–1860 гг), впоследствии оно получило название болезни Аддисона Вто-

РМЖ, 2023 № 10

Дерматология

https://t.me/medicina_free

Клинические рекомендации и алгоритмы

ричная надпочечниковая недостаточность развивается при поражении гипоталамо-гипофизарной системы в результате травм, хирургических вмешательств, опухолевых процессов или лучевых повреждений [2] Основной причиной первичной надпочечниковой недостаточности является аутоиммунное повреждение коры надпочечников [3] К другим причинам относятся некоторые инфекционные заболевания (туберкулез, ВИЧ-инфекция, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз), неоплазии, генетические дефекты, двусторонняя адреналэктомия, саркоидоз, амилоидоз, гемохроматоз, гистиоцитоз, травмы при рождении, воздействие лекарственных средств [4]

Характерными клиническими проявлениями первичной надпочечниковой недостаточности являются общая и мышечная слабость, снижение массы тела, анорексия, диспепсические расстройства, ортостатическая гипотензия, депрессия, гипонатриемия, гиперкалиемия [5] Пациенты обычно предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, головокружение, чувство тревоги, тягу к употреблению соленой пищи К основным кожным проявлениям относится гиперпигментация кожи, особенно в области кожных складок, рубцов, грудных сосков и участков тела, подвергавшихся инсоляции, реже — гиперпигментация слизистых оболочек У женщин может встречаться отсутствие роста волос в подмышечных впадинах и на коже лобка Поскольку симптомы первичной надпочечниковой недостаточности неспецифичны, диагноз заболевания часто устанавливается с опозданием, что может приводить к развитию тяжелых осложнений, в том числе жизнеугрожающего аддисонического криза

Аутоимунная надпочечниковая недостаточность может протекать в виде изолированного заболевания или выступать в качестве компонента аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС), при которых развивается поражение двух и более эндокринных желез На основании клинических и иммуногенетических особенностей выделяют два типа АПС АПС 1-го типа (АПС1) — редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, манифестирующее в детском возрасте с появления кожно-слизистого кандидоза В дальнейшем, в течение нескольких лет у пациентов развиваются гипопаратиреоз и АНН АПС 2-го типа (АПС2) — более распространенный вариант АПС, характеризующийся сочетанием АНН с аутоиммунными тиреопатиями и/или сахарным диабетом 1 типа В качестве компонентов АПС могут выступать различные органоспецифические неэндокринные аутоиммунные заболевания: атрофический гастрит, пернициозная анемия, витилиго, алопеция и некоторые другие [6]

собстВенный оПыт

Мы проанализировали частоту встречаемости АНН в когорте пациентов (взрослых и детей) с витилиго, обратившихся в Отдел оказания специализированной медицинской помощи МНПЦДК ДЗМ г Москвы в период с 2019 по 2023 г и обследованных на предмет выявления аутоиммунных эндокринных заболеваний В исследование был включен 61 пациент с витилиго в возрасте от 3 лет до 71 года (средний возраст 29 лет): 22 больных мужского пола, 39 — женского пола (табл 1) С целью выявления аутоиммунных эндокринных заболеваний всем пациентам проводили клинико-лабораторное обследование, включавшее клинический анализ крови, биохимический анализ крови,

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с витилиго, включенных в исследование

Все

Показатель

Возраст, годы, M (min–max)

Пол, м/ж 22/39 19/38 3/1

Возраст начала витилиго, годы, M (min–max)

Длительность витилиго, годы, M (min–max)

Площадь депигментации, %, M (min–max)

пациенты

(n=61)

29,2 (3–71) 29,7 (3–71) 21,5 (10–29)

21,3 (1,5–61) 21,6 (1,5–61) 17 (10–27)

8,1 (0,08–35) 8,4 (0,08–35) 4,8 (0,3–17)

5,1

(0,1–27,7)

несегментар-

5,5 (0,1–27,7) 0,75 (0,2–1,3)

Тип витилиго

ный (n=57)

сегментарный

(n=4)

исследование в образцах крови уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, тиреотропного гормона, свободного тироксина, АКТГ, кортизола, антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, консультацию дерматовенеролога, консультацию эндокринолога в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, по показаниям — другие исследования

У 57 пациентов диагностирован несегментарный тип витилиго, у 4 — сегментарный тип витилиго АНН имела место у 3 (4,9%) пациенток с несегментарным типом витилиго и была диагностирована ранее Во всех 3 случаях АНН выявлена в составе полиморбидной аутоиммунной эндокринной патологии: в 2 случаях — в составе АПС1, в 1 случае — в составе АПС2 Изолированный вариант АНН у обследованных больных нами не обнаружен У 2 пациентов развитие АНН предшествовало возникновению витилиго, у 1 пациента диагноз АНН установлен спустя 12 лет после появления белых пятен на коже

В качестве иллюстрации приводим описание пациентки с витилиго, ассоциированным с АНН

клиническое наблюдение

Пациентка Х, 32 года, обратилась за консультацией в Отдел оказания специализированной медицинской помощи ГБУЗ «Московский Центр дерматовенерологии и косметологии» в октябре 2020 г с жалобами на наличие белых пятен на коже, а также отсутствие роста волос в подмышечных впадинах и области лобка, не сопровождавшихся субъективными ощущениями

Анамнез заболевания. Пациентка считает себя больной в течение 25 лет Впервые отметила появление белых пятен на коже живота в 7-летнем возрасте По мнению пациентки, заболевание развилось на фоне психоэмоционального стресса По поводу белых пятен к врачу-дерматовенерологу не обращалась, лечение не проводила Вместе с тем с 4-летнего возраста у нее периодически возникали проявления кандидозного поражения слизистых оболочек, по поводу которых неоднократно обращалась к врачам и получала курсы антимикотической терапии В возрасте 5 лет (в 1993 г) в связи с появлением тетанических судорог (с частотой от 1 до 3 раз в месяц) обследована врачом-эн-

РМЖ, 2023 № 10

Клинические рекомендации и алгоритмы

https://t.me/medicina_free

докринологом по месту жительства, которым был установлен диагноз хронической первичной надпочечниковой недостаточности и гипопаратиреоза

С 14-летнего возраста (с 2002 г) пациентка наблюдается у эндокринолога в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с диагнозом: аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа: первичный гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, гипергонадотропный гипогонадизм, хронический кожно-слизистый кандидоз, витилиго, синдром «сухого глаза», частичный птоз век, хронический аутоиммунный гепатит, хронический атрофический гастродуоденит, В12-дефицитная анемия, гипоспления, синдром мальабсорбции Диагноз подтвержден выявлением мутации R257X в гене AIRE в гомозиготном состоянии В 2013 г аутоиммунный генез надпочечниковой недостаточности подтвержден обнаружением в крови повышенного уровня антител к CYP 21-гидроксилазе

Сопутствующие заболевания. Тревожно-фобическое расстройство, протекающее с явлениями соматизированной тревоги, соматовегетативными проявлениями Хронический тромбоз бедренной вены левой нижней конечности с признаками удовлетворительной реканализации просвета Мочекаменная болезнь (нефростомия слева, транскутанная литотрипсия левой почки в 2007 г, медуллярный нефрокальциноз) Рубцовое сужение пищевода на уровне верхней трети

Аллергоанамнез без особенностей

Наследственный анамнез: отец страдает псориазом

Предыдущее лечение. На момент осмотра пациентка

по рекомендации эндокринолога получала терапию по поводу надпочечниковой недостаточности (гидрокортизон 10 мг утром, 5 мг днем, 5 мг вечером, флудрокортизон 0,05 мг утром), гипопаратиреоза (альфакальцидол 0,75 мкг утром и 0,5 мкг вечером, кальция карбонат 1250 мг + колекальциферол 200 МЕ утром и вечером), гипергонадотропного гипогонадизма (эстрадиол трансдермально 1 мг + прогестерон 200 мг с 14-го по 25-й день менструального цикла), кожно-слизистого кандидоза (флуконазол), посттромбофлебитического синдрома (ривароксабан 20 мг утром), а также курсы лечения препаратами витаминов группы В

Общий статус. На момент осмотра общее состояние удовлетворительное Масса тела 40 кг, рост 152 см; индекс массы тела снижен (17,3 кг/м окраски Костная система развита удовлетворительно, движения в суставах в полном объеме Зев чистый, миндалины не увеличены В легких дыхание везикулярное, дыхательных шумов нет Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах, печень не увеличена

Локальный статус. При осмотре отмечается светло-коричневый, местами бронзовый оттенок здоровой кожи Кожный патологический процесс имеет распространенный характер На коже лица, задней поверхности шеи, груди, подмышечных впадин, туловища, красной кайме губ имеются депигментированные пятна молочно-белого цвета с четкими границами различной формы и очертаний; площадь поражения составляет 6% поверхности тела (см рисунок A, C, E, F) При проведении люминесцентной диагностики с осмотром кожи в ультрафиолетовом свете визуализируется ярко-белое свечение очагов депигментации (см рисунок B, D, G) Кроме того, наблюдается выраженная гиперпигментация кожи периорбитальных

) Склеры обычной

Дерматология

Рисунок. Клинические проявления поражения кожи у пациентки Х., 32 года: A, C, E, F — вид очагов депигментации и гиперпигментации кожи при осмотре в видимом свете; B, D, G — вид очагов поражения при проведении люминесцентной диагностики с осмотром кожи в ультрафиолетовом свете

РМЖ, 2023 № 10

Дерматология

https://t.me/medicina_free

Клинические рекомендации и алгоритмы

областей, щек и верхней губы, а также множественные пигментные пятна коричневого и темно-коричневого цвета, располагающиеся на коже лица, туловища и верхних конечностей (таким образом, особенностью пациентки является наличие в очагах поражения участков как депигментации, так и гиперпигментации кожи) В подмышечных областях и области лобка рост волос отсутствует

Результаты лабораторных исследований. В био- химическом анализе крови выявлены повышенный уровень гликированного гемоглобина (6,4%) при нормальном уровне глюкозы (натощак — 4,95 ммоль/л, через 2 ч в ходе перорального глюкозотолерантного теста — 6,27 ммоль/л), повышенное содержание липопротеинов низкой плотности (4,078 ммоль/л, референсные значения 1,1–3 ммоль/л) и γ-глютамилтранспептидазы (41 Ед/л, референсные значения 9–36 Ед/л) В анализе суточной мочи уровень кальция 8,7 ммоль/сут (референсные значения 2,5–8,0 ммоль/сут) Отклонений в других лабораторных показателях крови и мочи не обнаружено

На основании жалоб, анамнестических данных и клинических симптомов пациентке установлен диагноз: распространенное витилиго, несегментарный тип

Для профилактики прогрессирования заболевания больной рекомендовано избегать травматизации кожи, активной инсоляции, стрессовых ситуаций На очаги депигментации в области лица, шеи и подмышечных впадин назначено наружное лечение: 0,1% мазь такролимус (ежедневно 2 р/сут), на очаги поражения на туловище — 0,05% мазь клобетазол (1 р/сут по интермиттирующей методике)

Таблица 2. Данные литературы о распространенности АНН у пациентов с витилиго

Число

Авторы

Alkhateeb А. et al., 2003 [7] 2624 41 (1–95) 8 (0,38)

Gill L. et al., 2016 [8] 1098

Hadi A. et al., 2020 [9] 1487 НД 0

Handa S., Dogra S., 2003 [10] 625 НД (0–12) 1 (0,16)

Korkij W. et al., 1984 [11] 31 46,5 (8–81) 1 (3,2)

Laberge G. et al., 2005 [12] 133 НД 1 (0,75)

Nejad B.S. et al., 2013 [13] 86 28 (НД) 0

Saleem K., Azim W., 2016 [14] 100 32 (НД) 0

Schallreuter K.U. et al., 1994 [15]

Sheth V. et al., 2013 [16] 2441 51 (НД) 0

Silverberg J., Silverberg N., 2013 [17]

van Geel N. et al., 2014 [18] 699 39 (2–77) 2 (0,3)

Zettinig G. et al., 2003 [19] 106 39 (6–80) 1 (0,94)

Примечание. НД — нет данных.

обследо-

ванных

321 38 (1–85) 1 (0,6)

2644 НД 4 (0,15)

Возраст,

годы, M

(min–max)

45,5

(4,8–99,8)

Число паци-

ентов с АНН,

n (%)

обсуждение

По данным зарубежных исследований, частота ассоциации витилиго с АНН варьирует 0 до 3,2% (табл 2) Однако в большинстве работ авторы не сравнивали полученные данные с популяционными показателями, в связи с чем сделать вывод о наличии значимых различий сложно Тем не менее в работе A Alkhateeb et al [7] при проведении сравнения полученных данных с популяционной частотой у пациентов с витилиго была установлена более высокая распространенность АНН, чем в общей популяции (p<0,001)

Сведения о распространенности АНН в общей популяции Российской Федерации в литературе отсутствуют В зарубежных публикациях имеются данные о популяционной частоте первичной надпочечниковой недостаточности (основной причиной которой является АНН): в странах Европы она составляет 87–221 случай на 1 млн населения (0,009–0,022%) [20–23], в США — 50 случаев на 1 млн населения (0,005%) [24] Следует заметить, что в этих исследованиях аутоиммунная природа заболевания была установлена не у всех пациентов У части больных причиной первичной надпочечниковой недостаточности являлись инфекционные заболевания и другие факторы, в ряде случаев этиологию заболевания установить не удалось

В наблюдавшейся нами когорте частота встречаемости АНН у пациентов с витилиго составила 4,9%, что существенно выше показателей распространенности данной патологии в общей популяции, опубликованных в зарубежных исследованиях Таким образом, полученные нами результаты согласуются с результатами исследования A Alkhateeb et al [7], в котором выявлена более высокая, чем в популяции, частота ассоциации витилиго с АНН

Полученные нами данные косвенно подтверждают результаты проведенного недавно в Великобритании большого популяционного когортного исследования, включавшего 22 млн человек, в котором было показано, что болезнь Аддисона развивалась статистически значимо чаще, чем в общей популяции, у людей с ранее существовавшим аутоиммунным заболеванием, в том числе витилиго [25]

заключение

Полученные нами предварительные результаты свидетельствуют о более частой встречаемости АНН у пациентов с витилиго по сравнению с общей популяцией, однако для уточнения полученных данных необходимо проведение дополнительных исследований на более крупной выборке пациентов При витилиго, ассоциированном с АНН, в очагах поражения может наблюдаться как депигментация, так и гиперпигментация кожи Врачам-дерматовенерологам необходимо учитывать возможность ассоциации витилиго с АНН, в том числе в составе АПС, чтобы своевременно проводить необходимую диагностику с целью раннего выявления коморбидной патологии

Литература

1. Elbuluk N., Ezzedine K. Quality of Life, Burden of Disease, Co-morbidities, and Systemic Effects in Vitiligo Patients. Dermatol Clin. 2017;35(2):117–128. DOI: 10.1016/j. det.2016.11.002.

2. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А. Надпочечниковая недостаточность. М.: Медицинское информационное агентство; 2020. [Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Troshina E.A. Adrenal insufficiency. M.: MIA; 2020 (in Russ.)].

3. Husebye E.S., Pearce S.H., Krone N.P., Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet. 2021;397(10274):613–629. DOI: 10.1016/s0140-6736(21)00136-7.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

РМЖ, 2023 № 10

Клинические рекомендации и алгоритмы

https://t.me/medicina_free

Этиопатогенетические аспекты

Инфекционный эндокардит: современный взгляд на патогенез

М.О. Анищенко, к.м.н. Н.С. Чипигина, профессор Н.Ю. Карпова, д.м.н. А.А. Клименко

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

РЕЗЮМЕ

Инфекционный эндокардит (ИЭ) характеризуется высокой смертностью (до 30%), при этом 27–42,8% случаев ИЭ с летальным исходом не распознаются прижизненно. Несмотря на высокий уровень развития медицины как отрасли науки, ИЭ остается нозологией с плохо изученным патогенезом. ИЭ — яркий пример взаимодействия системы свертывания крови и врожденного иммунитета, которое ряд авторов именует иммунотромбозом. В последнее время все больше внимания уделяется роли системы гемостаза, врожденного иммунитета, а также факторам патогенности микроорганизмов в развитии и прогрессировании ИЭ. Высокая частота системных осложнений, таких как тромбоэмболии, полиорганная недостаточность, иммунокомплексные поражения, развивающихся на фоне ИЭ, делает поиск причин и предикторов развития осложнений одним из основных моментов в изучении ИЭ. В обзоре литературы проанализированы данные о роли взаимодействия системы свертывания крови и иммунитета в развитии ИЭ. Отдельное внимание уделено нейтрофильным внеклеточным ловушкам как новому патогенетическому звену в развитии ИЭ, роли факторов патогенности золотистого стафилококка и стрептококков как самых частых возбудителей ИЭ и лабораторным предикторам развития тромбоэмболических осложнений. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, патогенез инфекционного эндокардита, иммунотромбоз, фактор Виллебранда, нейтрофильные внеклеточные ловушки, осложнения инфекционного эндокардита, предикторы тромбоэмболических осложнений, золотистый стафилококк, стрептококк. Для цитирования: Анищенко М.О., Чипигина Н.С., Карпова Н.Ю., Клименко А.А. Инфекционный эндокардит: современный взгляд на патогенез. РМЖ. 2023;10:43–47.

ABSTRACT

Infective endocarditis: modern views on pathogenesis M.O. Anishchenko, N.S. Сhipigina, N.U. Carpova, A.A. Klimenko

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Infectious endocarditis (IE) is characterized by high mortality (up to 30%), and 27–42.8% of fatal IE cases are not recognized in life. Despite the high level of development of medicine as a branch of science, IE remains a condition with poorly understood pathogenesis. IE is a good example of the interaction between blood coagulation and innate immunity, which is referred to as immunothrombosis by some authors. Recently, increased attention has been paid to the role of hemostasis, innate immunity, and pathogenic factors of microorganisms in the development and progression of IE. The high rate of systemic complications (i.e., thromboembolism, multiple organ dysfunction syndrome, and complex immune lesions) in IE makes searching for the causes and predictors of complications one of the highlights of IE studies. This paper reviews data on the role of interactions between blood coagulation and the immune system in IE. Special attention is paid to neutrophil extracellular traps as a new pathogenic link in IE, virulence factors of Staphylococcus aureus and streptococci as the most common pathogens of IE, and laboratory predictors of thromboembolism. Keywords: infectious endocarditis, pathogenesis of infectious endocarditis, immunothrombosis, von Willebrand factor, neutrophil extracellular traps, complications of infectious endocarditis, predictors of thromboembolism, Staphylococcus aureus, Streptococcus. For citation: Anishchenko M.O., Сhipigina N.S., Carpova N.U., Klimenko A.A. Infective endocarditis: modern views on pathogenesis. RMJ. 2023;10:43–47.

ВВедение

Инфекционный эндокардит (ИЭ) — инфекционно-воспалительное заболевание эндокарда клапанных структур, пристеночного эндокарда и искусственных внутрисердечных устройств, обусловленное инвазией микроорганизмов (бактериями, грибами), с развитием полипозно-язвенного поражения структур сердца, протекающее с системным воспалением, прогрессирующей сердечной недостаточностью, тромбогеморрагическими и иммунокомплексными внесердечными проявлениями [1]

Ежегодная заболеваемость ИЭ варьирует от 3 до 10 случаев на 100 тыс населения, причем частота летального исхода может достигать 30% в первые 30 дней [2, 3]

Инфекционный эндокардит может приводить к развитию различных системных осложнений, самыми частыми (38,2%) из которых являются тромбоэмболические [4] В настоящем обзоре мы постарались проанализировать имеющиеся на сегодняшний день данные о роли системы свертывания крови в патогенезе ИЭ и тромбоэмболических осложнениях (ТЭО)

При написании данного обзора мы использовали открытые базы данных: Pubmed и Google scholar При поиске информации мы использовали следующие ключевые слова: "infective endocarditis", "pathogenesis", "pathophysiology", "staphylococcus", "streptococcus", "thromboembolic complications", "neutrophil traps", "sepsis", "treatment" Нами были

РМЖ, 2023 № 10

Этиопатогенетические аспекты

https://t.me/medicina_free

Клинические рекомендации и алгоритмы

просмотрены публикации до октября 2023 г Основной акцент делали на публикации последних 15 лет, были использованы также и более ранние статьи, которые, на наш взгляд, являются основополагающими в освещении данной темы

Этиология иЭ

В настоящее время остается открытым вопрос, почему одни микроорганизмы, вызывая бактериемию, обладают способностью к адгезии на поверхности эндокарда с запуском каскада воспаления, приводящего к поражению структурных единиц сердца, а другие оставляют клапанные структуры интактными

По современным данным, наиболее частой (79,3– 88%) причиной развития ИЭ, в том числе и в Российской Федерации, являются грамположительные кокки (Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp) (рис 1) [2, 5]

роль иММунотроМбоза В разВитии иЭ

Инфекционный эндокардит является ярким примером взаимодействия врожденного иммунитета и системы гемостаза, которое называют иммунотромбозом [6]

Попадая в кровоток, бактерии быстро распознаются рецепторами на поверхности эндотелия, тромбоцитов и лейкоцитов, что приводит к высвобождению различных медиаторов, в результате чего происходит активация эндотелия и, как следствие, его переключение с антикоагулянтного на протромботическое состояние: высвобождается тканевой тромбопластин (тканевой фактор свертывания крови) и запускается внутренний путь коагуляции Кроме того, благодаря активной работе врожденного иммунитета лейкоциты разрушают микроорганизмы, что, в свою очередь, приводит к высвобождению генетического материала (ДНК/РНК) бактерий и циркуляции в кровотоке свободных фрагментов клеточных стенок чужеродных агентов В то же время в результате воздействия патогенов и реализации реакций иммунитета разрушаются клетки организма-хозяина, что также приводит к высвобождению ДНК в системный кровоток Генетический материал и компоненты клеточных стенок также являются триггером внутреннего пути коагуляции, но уже посредством активации XII фактора свертывания крови [7]

В результате вышеуказанных процессов растет концентрация тромбина, что приводит к трансформации фибриногена в фибрин и активации тромбоцитов, с одной стороны, и активации воспаления через рецепторы к тромбину на эндотелиоцитах, тромбоцитах и лейкоцитах — с другой [6] Говоря о роли иммунотромбоза в развитии ИЭ, необходимо также отметить важную роль тромбоцитов в его патогенезе Их активация приводит к высвобождению из альфа-гранул протеолитических ферментов, которые, помимо своего бактерицидного действия, приводят к стимулированию каскада свертывания крови и образованию нейтрофильных ловушек, что может повышать активность воспаления в результате секреции различных цитокинов, в том числе провоспалительных [8]

Таким образом, при наличии факторов, предрасполагающих к развитию высокоактивных инфекций, в том числе к ИЭ, может происходить дисбаланс иммунотромбоза, что, вероятно, и объясняет высокий риск развития тромботических осложнений и/или кровотечений

Прочие причины

Отрицательные результаты посева

Микст-инфекция

Грибы/дрожжи

HACEK

Энтерококк

Другие стрептококки

Streptococcus gallolyticus

Streptococcus viridans

Коагулозонегативные стафилококки

Staphylococcus aureus

0 5 10 15 %20 25 30

HACEK — Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella

Рис. 1. Этиологическая структура возбудителей ИЭ [2]

Путь от адгезии МикроорганизМоВ

к клаПанаМ до ЭМболий и разрушения клаПана

Высокая скорость кровотока является серьезным препятствием на пути адгезии микроорганизмов к клапанным структурам Как было сказано выше, в результате бактериемии может возникать дисбаланс в системе иммунотромбоза, что, в свою очередь, может приводить к активации эндотелия и тромбоцитов

В результате активации и/или повреждения эндотелиоцитов на их поверхности высвобождается фактор Виллебранда (ФВБ) Высокая скорость кровотока способствует разворачиванию данного фактора из глобулярного состояния с обнажением на его поверхности домена А1 В свою очередь, на поверхности тромбоцитов экспрессируется рецептор GP1b, который связывается с доменом А1 ФВБ, — происходит активация ФВБ, замедление активности тромбоцитов и, как следствие, адгезия их к эндотелию в результате взаимодействия с молекулами эндотелия и субэндотелиального матрикса, в том числе с фибрином, фибронектином и коллагеном [9]

Известно, что микроорганизмы, вызывающие ИЭ, помимо повреждения и активации эндотелия, самостоятельно могут активировать тромбоциты и слипаться с ними, используя их в том числе и для удержания на поверхности поврежденного эндотелия и на субэндотелии [10, 11]

В результате активации иммунной системы (привлечение моноцитов) и эндотелия происходит непрерывное выделение тканевого фактора свертывания крови, что поддерживает образование фибрина на поверхности поврежденного участка эндокарда [12] Большое количество фибрина способствует формированию сети, которая, во-первых, захватывает тромбоциты и лейкоциты и, взаимодействуя с ними, приводит к их активации [13], создает «порочный круг», способствуя росту вегетации, а во-вторых, пытаясь отграничить инфекцию, обеспечивает защиту микроорганизмов от агрессивного воздействия иммунной системы, тем самым обусловливая беспрепятственное размножение инфекционного агента [14]

Течение ИЭ характеризуется безудержным ростом бактериальных колоний В зависимости от активности заболе-

РМЖ, 2023 № 10

Клинические рекомендации и алгоритмы

https://t.me/medicina_free

Этиопатогенетические аспекты

вания, инфекционного агента, локализации могут развиваться такие осложнения, как сердечная недостаточность, тромбоэмболии, септические эмболии, сепсис

Осложнения, в том числе ТЭО, можно разделить на 2 группы: симптоматические и субклинические Симптоматические ТЭО встречаются более чем в 25% случаев ИЭ [15] и часто являются причиной выявления основного заболевания В свою очередь, от 40 до 80% пациентов с ИЭ имеют субклинические поражения [16–18]

Несмотря на то, что в настоящее время накоплено большое количество данных о патогенезе ИЭ, открытым остается вопрос о механизме эмболических осложнений Действительно, дисбаланс иммунотромбоза, вероятно, приводит к деградации вегетации, но все же, по имеющимся данным, наиболее важными факторами риска эмболий являются размер вегетации, ее локализация (митральный клапан) и этиологический фактор [19]

нейтрофильные Внеклеточные лоВушки и их

роль В разВитии иЭ и его осложнений

Первые упоминания о нейтрофильных внеклеточных ловушках (НВЛ) датируются 1880-ми годами, когда впервые были описаны структуры в виде волокнистой массы, выделяющейся из нейтрофилов [20] Столетие спустя была детально исследована структура НВЛ [21], а их роль при инфекционных заболеваниях стала ясна только в 2004 г, когда впервые была описана их способность убивать как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии [22]

Несмотря на то, что, по данным большого количества фундаментальных и экспериментальных исследований, НВЛ играют важную роль в патогенезе множества инфекционных заболеваний и их осложнений, в частности тромботических [23–33], в настоящем обзоре нашей задачей является рассмотреть роль НВЛ в патогенезе ИЭ и его осложнений

В 2012 г G Al-Salih et al [34] показали, что при иммуногистохимическом исследовании 39 операционных образцов клапанов, пораженных ИЭ, структуры внеклеточной ДНК экспрессировали миелопероксидазу, что позволяет предполагать наличие НВЛ внутри вегетации В этом же исследовании было показано, что внеклеточная миелопероксидаза, эластаза и бесклеточная ДНК продуцировались в большем объеме, чем в нормальной ткани клапанов, на основании чего был сделан вывод о важной роли нейтрофилов и нейтрофильных ловушек в патогенезе ИЭ

Для колонизации клапана инфекционному агенту необходимо преодолеть высокую скорость потока крови, что обеспечивается связыванием бактерий с тромбоцитами, адгезированными к эндотелию Аналогично и нейтрофилы для удержания на поверхности клапана могут использовать ФВБ, фибрин, активированные тромбоциты, а также сами бактерии, уже расположенные на поверхности клапана, тем самым становясь структурным звеном вегетации

Нейтрофильные внеклеточные ловушки, основная функция которых заключается в сдерживании и отграничивании патогена, захватывают его и в конечном итоге могут приводить к гибели инфекционного агента [35] Однако (непонятно почему) НВЛ не всегда эффективно уничтожают бактерии, тем самым сохраняя их внутри вегетации благодаря своей сетчатой структуре, способствуя их росту и прогрессированию поражения клапана Также было по-

казано, что НВЛ индуцируют тромбоциты, активируют каскад коагуляции, что приводит к отложению тромботических масс на поврежденном эндокарде и к дополнительному высвобождению НВЛ, тем самым замыкая «порочный круг» и обеспечивая условия для роста вегетаций, усугубляющих повреждение клапана [36]

Важно отметить, что воспаление, поддерживаемое НВЛ, может инициировать нетоз [37] и протеолитическое повреждение окружающих тканей [34, 38], апоптоз клеток миокарда, что может приводить к уменьшению количества нормально функционирующих кардиомиоцитов [38]

При анализе имеющихся на данный момент публикаций нами не было найдено убедительных данных о роли НВЛ в патогенезе тромботических осложнений ИЭ Несмотря на то, что ИЭ и сепсис трактуются как две отдельные нозологические единицы, можно выделить ряд схожих клинико-лабораторных проявлений, в том числе и с точки зрения развития осложнений Нами были изучены работы, в которых описывается роль НВЛ в развитии тромботических осложнений, в том числе и у пациентов с сепсисом Известно, что при ИЭ, так же как и при сепсисе, в результате бактериемии происходит повреждение и, как следствие, воспаление за пределами клапанного аппарата, что, в свою очередь, может приводить к привлечению клеток воспаления, в том числе нейтрофилов, агрегации тромбоцитов, активации системы свертывания крови

В 2012 г TA Fuchs et al [39] показали на примере тромбоза глубоких вен, что НВЛ играют большую роль в стимулировании тромбогенеза При сепсисе НВЛ способствуют образованию тромбина и активации XII фактора свертывания крови Также гиперкоагуляция может развиваться в результате расщепления ингибиторов сериновой протеазы Высвобождаемые на поверхность сетей внеклеточных НВЛ гистоны могут связываться с ФВБ через домен А1, тем самым инициируя GPIba-опосредованную адгезию тромбоцитов, что приводит к тромбоцитопении [40, 41] и развитию тромботических осложнений вплоть до ДВС-синдрома

В последние годы было обнаружено, что НВЛ также могут активировать систему комплемента, приводя к тромбообразованию [42] (рис 2)

Поврежденный эндотелий

Эндотелий

Эритроцит

Тромбоцит

C3R

C5a

Активированный

нейтрофил

Компоненты комплемента C5a и C3b активируют нейтрофилы и связываются с рецепторами CR3 и C5aR на поверхности нейтрофилов, дополнительно способствуя высвобождению НВЛ. Активация нейтрофилов может приводить к повреждению эндотелиальных клеток, активации системы свертывания крови и дальнейшей активации комплемента через НВЛ и, как следствие, усилить воспалительный ответ.

Рис. 2. Активация системы комплемента и НВЛ-опосредованный тромбоз (адаптировано по [43])

C5aR

Неактивный нейтрофил

Нейтрофильная

внеклеточная ловушка

C3b

РМЖ, 2023 № 10

Этиопатогенетические аспекты

https://t.me/medicina_free

Таблица. Возможные предикторы прогноза ТЭО при ИЭ

Клинические рекомендации и алгоритмы

Возможный

предиктор

Средний объем тромбоцитов

D-димер

Тропонин I

Матриксные металлопротеиназы

Антитела к β2‐ гликопротеину I и к кардиолипину

Пациенты с ТЭО, развившимися на фоне активного течения ИЭ, имели больший средний объем тромбоцитов, чем у пациентов без ТЭО [67]. Получены статистически значимые данные о том, что при среднем объеме тромбоцитов более 8,6 fL ТЭО у пациентов с ИЭ встречались значительно чаще, что позволяет сделать вывод о том, что данный показатель является сильным предиктором развития этого вида осложнения [67]

Уровень D-димера ≥3393 мкг/л достоверно связан с частотой ишемического инсульта у пациентов с ИЭ [68], что показывает возможную роль D-димера как лабораторного маркера прогнозирования ТЭО

Повышенный уровень тропонина I коррелировал с неблагоприятными исходами ИЭ, в том числе и ТЭО [69]. Однако с учетом того, что при ИЭ поражение миокарда может быть обусловлено не только тромботическими осложнениями, роль данного маркера в прогнозе ТЭО неоднозначна и требует дополнительного изучения

Матриксные металлопротеиназы могут разрушать связь между вегетацией и эндокардом, что также может приводить к развитию ТЭО. Пациенты с уровнем матриксной металлопротеиназы 9167 нг/мл и более имели большую вероятность возникновения ТЭО [70]

Антитела к β2‐гликопротеину I и к кардиолипину смещают равновесие в свертывающей системе крови в сторону коагуляции, поэтому повышение их уровня позволяет прогнозировать ТЭО. Пациенты с повышенным уровнем IgM к β2‐гликопротеину I и к кардиолипину имели более высокий риск развития ТЭО, ассоциированных с ИЭ [71]

Патологическое или полезное влияние НВЛ при ИЭ, вероятно, зависит от множества факторов Более патогенные штаммы экспрессируют нуклеазы, которые обеспечивают беспрепятственный рост бактерий и их высвобождение из НВЛ [37, 44–47] Наряду с этим бактериальная нагрузка в НВЛ также может влиять на их антибактериальную активность Еще одним фактором может быть время: в различных моделях сепсиса НВЛ вызывали повреждение органов, в частности печени и почек, через 8–24 ч, но в более ранние временные периоды захватывали и убивали бактерии [29, 48–50] Учитывая недостаточность научных данных, очевидно, что необходимо продолжать исследования, направленные на изучение роли НВЛ в патогенезе ИЭ и его осложнений

особая роль стафилококкоВ и стреПтококкоВ

В разВитии иЭ

Имеется большое количество данных о том, что большинство микроорганизмов, вызывающих ИЭ, способны активировать тромбоциты и связываться с эндотелием и подэндотелиальными структурами, что позволяет патогенам преодолевать напряжение, вызванное высокой скоростью кровотока

Данные о прогнозе ТЭО

ка к сердечным клапанам и позволяет ему препятствовать кровотоку [55] Кроме того, золотистый стафилококк благодаря экспрессии на своей поверхности фибронектинсвязывающих белков (ФСБ) А и В связывается с растворимым фибронектином, откладывающимся на поверхности субэндотелия поврежденных клапанов [56, 57] Структура свободного фибронектина при связывании с одним из ФСБ меняется, и в результате происходит эндоцитоз бактерий [58]

стрептококки

Аналогично золотистому стафилококку, стрептококки на своей поверхности экспрессируют фибриногенсвязывающие белки (белок М1 Streptococcus piogenes [59] и белок адгезии тромбоцитов А Streptococcus gordonii [60]), которые связывают данные микроорганизмы с αIIbβ3 и, как следствие, приводят к активации тромбоцитов [59, 60] Интересно, что Streptococcus sanguinis и S. gordonii экспрессируют гликопротеины, которые напрямую взаимодействуют с рецептором тромбоцитов для ФВБ [61]

Известные данные о том, что другие микроорганизмы, приводящие к развитию ИЭ, вырабатывают аналогичные белки-адгезины, могут служить субстратом для дальнейших исследований

Золотистый стафилококк

Золотистый стафилококк обладает большим количеством факторов патогенности, способных активировать тромбоциты [51] Например, он экспрессирует на своей поверхности фактор адгезии А (ФАА), который связывает данный микроорганизм с тромбоцитами и индуцирует образование αIIbβ3-кластеров и, как следствие, активацию тромбоцитов [51] ФАА обеспечивает адгезию к эндотелию, так как, связываясь с фибриногеном, ФАА взаимодействует с αv3-интегрином на эндотелиальных клетках [52] Благодаря экзоферменту коагулазе золотистый стафилококк вырабатывает фибрин, который тоже приводит к образованию αIIbβ3 [53] Важно отметить, что золотистый стафилококк способен не только слипаться с тромбоцитами, но и напрямую связываться с доменом А1 ФВБ благодаря белку, связывающему ФВБ [53, 54] Эта способность облегчает адгезию золотистого стафилокок-

Предикторы тЭо

Роль общепринятых предикторов развития ТЭО, таких как размер и подвижность вегетации, ее локализация и форма, этиология, является неоспоримой и показана в большом количестве исследований [62–66] В последнее время большой интерес представляет исследование возможных предикторов (средний объем тромбоцитов, D-димер, тропонин I, антитела к β2-гликопротеину I, матриксные металлопротеиназы), позволяющих прогнозировать риск развития ТЭО (см таблицу)

заключение

Несмотря на то, что современные представления об ИЭ были заложены еще в 1880-х годах в работах АП Лангового [цит по 72, 73] и W Osler [73–76], патогене-

РМЖ, 2023 № 10

Клинические рекомендации и алгоритмы

https://t.me/medicina_free

Этиопатогенетические аспекты

тические особенности развития данного заболевания и его осложнений, а также факторы, предрасполагающие к этому, остаются до конца не изученными

В исследованиях последних лет было показано, что дисбаланс иммунотромбоза, происходящий в том числе в результате врожденных и/или приобретенных нарушений в системе гемостаза, влияния факторов патогенности микроорганизмов, врожденных и/или приобретенных нарушений иммунитета, является основополагающим звеном в патогенезе ИЭ и его осложнений

Особый интерес представляет неоднозначная роль НВЛ в патогенезе ИЭ и его осложнений: с одной стороны, образование НВЛ является мощным защитным фактором на пути распространения инфекционного агента, что позволяет его отграничить и уменьшить риск развития неблагоприятных событий, а с другой — чрезмерное образование НВЛ может приводить к повреждению тканей и внутренних органов, способствуя развитию полиорганной недостаточности, кардиальных и внекардиальных осложнений, а также создавать благоприятную среду для размножения и персистенции микроорганизма внутри вегетации

Поскольку ИЭ до сих пор остается заболеванием, ассоциированным с большим количеством диагностических ошибок и высокой летальностью [77], а в реальной практике далеко не всегда удается оценивать и учитывать предрасполагающие к ИЭ факторы, точно проводить его диагностику и выбирать тактику ведения пациентов с данной патологией, необходимо продолжать изучение тонкостей патогенеза, а также предикторов развития данного заболевания и его осложнений, что, вероятно, в будущем поможет перевести этот «трудный», сложный в постановке диагноз в «легкий»

Литература

1. Демин А.А., Кобалава Ж.Д., Скопин И.И. и др. Инфекционный эндокардит иинфекция внутрисердечных устройств. Клинические рекомендации 2021. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):5233. [Demin A.A., Kobalava J.D., Skopin I.I. et al. Infective endocarditis and infection of intracardiac devices. Clinical guidelines 2021. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(10):5233 (in Russ.)]. DOI:

10.15829/1560-4071-2022-5233.

2. Murdoch D.R., Corey G.R., Hoen B. et al. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study. Arch Intern Med 2009;169:463–473. DOI:

10.1001/archinternmed.2008.603.

3. Fernandez-Hidalgo N., Almirante B., Tornos P. et al. Contemporary epidemiology and prognosis of health care-associated infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2008;47:1287–1297. DOI: 10.1086/592576.

4. Данилов А.И., Осипенкова Т.А., Нанкевич И.Н. Современные особенности клинической картины инфекционного эндокардита. Трудный пациент. 2019;17(6–

7):6–8. [Danilov A.I., Osipenkova T.A., Nankevich I.N. Modern features of the clinical picture of infectious endocarditis. Difficult Patient. 2019;17(6–7):6–8 (in Russ.)].

5. Чипигина Н.С., Карпова Н.Ю., Леонтьева Н.П. идр. Инфекционный эндокардит, вызванный редким возбудителем Burkholderia cepacia. Архивъ внутренней медицины. 2018;8(4):317–322. [Chipigina N.S., Karpova N.Yu., Leontieva N.P. et al. Infectious endocarditis caused by a rare agent Burkholderia cepacian. The Russian Archives of Internal Medicine. 2018;8(4):317–322 (in Russ.)].

6. Verhamme P., Hoylaerts M.F. Hemostasis and inflammation: two of a kind? Thromb J. 2009;7:15. DOI: 10.1186/1477-9560-7-15.

7. Ekdahl K.N., Teramura Y., Hamad O.A. et al. Dangerous liaisons: complement, coagulation, and kallikrein/kinin cross-talk act as a linchpin in the events leading to thromboinflammation. Immunol Rev. 2016;274:245–269. DOI: 10.1111/imr.12471.

8. Liesenborghs L., Verhamme P., Vanassche T. Staphylococcus aureus, master manipulator of the human hemostatic system. J Thromb Haemost. 2018;16:441–454. DOI: 10.1111/jth.13928.

9. Huck V., Schneider M.F., Gorzelanny C., Schneider S.W. The various states of von Willebrand factor and their function in physiology and pathophysiology. Thromb Haemost. 2014;111:598–609. DOI: 10.1160/TH13-09-0800.

10. Liesenborghs L., Meyer s S., Lox M. et al. Staphylococcu s aureus endocard itis: disti nct mechanisms of bacterial adhesion to damaged and inf lamed heart valves. Eur Heart J. 2019;40:3248–3259. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz175.

11. Liesenborghs L., Peetermans M., Claes J. et al. Shear-resistant binding to von Willebrand factor allows Staphylococcus lugdunensis to adhere to the cardiac valves and initiate endocarditis. J Infect Dis. 2016;213:1148–1156. DOI: 10.1093/infdis/jiv773.

12. Veltrop M.H., Beekhuizen H., Monocytes maintain tissue factor activity after cytolysis of bacteria-infected endothelial cells in an in vitro model of bacterial endocarditis. J Infect Dis. 2002;186:1145–1154. DOI: 10.1086/344231.

13. Flick M.J., Du X., Witte D.P. et al. Leukocyte engagement of fibrin(ogen) via the integrin receptor αMβ2/Mac-1 is critical for host inflammatory response in vivo. J Clin Invest. 2004;113:1596–1606. DOI: 10.1172/JCI20741.

14. Kamde S.P., Anjankar A. Pathogenesis, Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Infective Endocarditis, and Its Complications. Cureus. 2022;14(9):e29182. DOI: 10.7759/cureus.29182.

15. Hu W., Wang X., Su G. Infective endocarditis complicated by embolic events: Pathogenesis and predictors. Clin Cardiol. 2022;44(3):307–315. DOI: 10.1002/clc.23554.

16. AlBassri T., Sheikho M., Chaikhouni F. et al. Neurological complications in children with infective endocarditis: Incidence, risk factors, and outcome: A 10-year single-center experience. Int J Pediatr Adolesc Med. 2021;8(3):198–202. DOI: 10.1016/j. ijpam.2021.02.003.

17. Duval X., Iung B., Klein I. et al. Effect of early cerebral magnetic resonance imaging on clinical decisions in infective endocarditis: a prospective study. Ann Intern Med. 2010;152:497–504, W175. DOI: 10.7326/0003-4819-152-8-201004200-00006.

18. Garcia-Cabrera E., Fernandez-Hidalgo N., Almirante B. et al. Neurological complications of infective endocarditis: risk factors, outcome, and impact of cardiac surgery: a multicenter observational study. Circulation. 2013;127:2272–2284. DOI:

10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000813.

19. Hill E.E., Herijgers P., Claus P. et al. Clinical and echocardiographic risk factors for embolism and mortality in infective endocarditis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27:1159–1164. DOI: 10.1007/s10096-008-0572-9.

20. Wooldridge L.C. XVI. The relation of the white blood corpuscles to the coagulation of the blood. Proc R Soc Lond. 1997;32:413–418. DOI: 10.1098/rspl.1881.0046.

21. Tsan M.F., Denison R.C. Phorbol myristate acetate-induced neutrophil autotoxicity. A comparison with H2O2 toxicity. Inf lammation. 1980;4:371–380. DOI: 10.1007/ BF00916048.

22. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303:1532–1535. DOI: 10.1126/science.1092385.

23. Hamaguchi S., Hirose T., Matsumoto N. et al. Neutrophil extracellular traps in bronchial aspirates: a quantitative analysis. Eur Respir J. 2014;43:1709–1718. DOI:

10.1183/09031936.00139813.

24. Fadini G.P., Menegazzo L., Rigato M. et al. NETosis delays d iabetic wound healing in mice and humans. Diabetes. 2016;65:1061–1071. DOI: 10.2337/db15-0863.

25. Urban C.F., Reichard U., Brinkmann V. et al. Neutrophil extracellular traps capture and ki ll Candida a lbicans yeast and hyphal forms. Cell M icrobiol. 2006;8:668–676. DOI:

10.1111/j.14 62-5822. 2005.0 0659.x.

26. Saitoh T., Komano J., Saitoh Y. et al. Neutrophil extracellular traps mediate a host defense response to human immunodef iciency virus-1. Cell Host Microbe. 2012;12:109–

116. DOI: 10.1016/j.chom.2012 .05.015.

27. Abi Abdallah D.S., Lin C., Ball C.J. et al. Toxoplasma gondii triggers release of human and mouse neutrophil extracellular traps. Infect Immun. 2012;80:768–777. DOI:

10.1128/ IAI.05730 -11.

28. Clark S.R., Ma A.C., Tavener S.A. et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med. 2007;13:463–469. DOI:

10.1038/nm1565.

29. McDonald B., Urrutia R., Yipp B.G. et al. Intravascu lar neutrophil extracellular t raps capture bacteria from the bloodstream during sepsis. Cell Host Microbe. 2012;12:324–

333. DOI: 10.1016/j.chom.2012.06.011.

30. Middleton E.A., He X.Y., Denorme F. et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood. 2020;136:1169–1179. DOI: 10.1182/blood.2020007008.

31. Leppkes M., Knopf J., Naschberger E. et al. Vascular occlusion by neutrophil extracellular traps in COVID-19. EBioMedicine. 2020;58:102925. DOI: 10.1016/j. ebiom.2020.102925.

32. Nicolai L., Leunig A., Brambs S. et al. Immunothrombotic dysregulation in COVID-19 pneumonia is associated with respiratory failure and coagulopathy. Circulation. 2020;142(12):1176–1189. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048488.

33. Yipp B.G., Kubes P. NETosis: how vital is it? Blood. 2013;122:2784–2794. DOI:

10.1182/blood-2013-04-457671.

34. Al-Salih G., Al-Attar N., Delbosc S. et al. Role of vegetation-associated protease activity in valve destruction in human infective endocarditis. PLoS One. 2012;7:e45695. DOI: 10.1371/journal.pone.0045695.

35. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303:1532–1535. DOI: 10.1126/science.1092385.

36. Fuchs T.A., Brill A., Duerschmied D. et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:15880–15885. DOI: 10.1073/ pnas.1005743107.

37. Gupta A.K., Joshi M.B., Philippova M. et al. Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death. FEBS Lett. 2010;584:3193–3197. DOI: 10.1016/j.febslet.2010.06.006.

38. Augustin P., Alsalih G., Launey Y.et al. Predominant role of host proteases in myocardial damage associated with infectious endocarditis induced by Enterococcus faecalis in a rat model. Infect Immun. 2013;81:1721–1729. DOI: 10.1128/IAI.00775-12.

39. Jiménez-Alcázar M., Napirei M., Panda R. et al. Impaired DNase1-mediated degradation of neutrophil extracellular traps is associated with acute thrombotic microangiopathies. J Thromb Haemost. 2015;13(05):732–742. DOI: 10.1111/jth.12796.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

РМЖ, 2023 № 10

Этиопатогенетические аспекты

https://t.me/medicina_free

Клинические рекомендации и алгоритмы

Оценка механизмов устойчивости к антимикробным препаратам клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa

К.б.н. А.Е. Алексеева, к.м.н. Н.Ф. Бруснигина, к.б.н. М.А. Махова

ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора, Нижний Новгород

РЕЗЮМЕ

Введение: представители вида Pseudomonas aeruginosa, обладающие устойчивостью к карбапенемам, представляют серьезную

проблему в области инфекционной патологии человека. Цель исследования: оценка генетических механизмов резистентности к антибактериальным препаратам клинических штаммов P. aeruginosa. Материал и методы: исследование включало полногеномное секвенирование на платформе MiSeq (Illumina) шести клинических штаммов P. aeruginosa, характеризующихся устойчивостью к карбапенемам. Проведен биоинформатический анализ полученных результатов секвенирования с использованием специализированных веб-сервисов и баз данных. Результаты и обсуждение: согласно результатам биоинформатического анализа установлено, что штаммы принадлежат к эпидемически значимым, глобально распространенным сиквенс-типам 235 (n=3), 357 (n=2) и 654 (n=1). В структуре генома всех исследуемых штаммов P. aeruginosa присутствуют гены сериновых β-лактамаз PDC (молекулярный класс С) и OXA-50-подобных (молекулярный класс D), а также гены aph(3’)-IIb, fosA, catB7. Штаммы сиквенс-типа 357 дополнительно обладают генами β-лактамазы расширенного спектра группы VEB. Впервые описан случай обнаружения blaVEB-14 у представителя сиквенс-типа 357. Детерминанта металло-β-лактамазы VIM-2 была определена только у штамма сиквенс-типа 654. У двух штаммов сиквенс-типа 235 выявлен In998-подобный интегрон, несущий ген β-лактамазы расширенного спектра blaOXA-14. У всех исследуемых штаммов определено наличие мутаций в гене nalC, приводящих к увеличению скорости выведения антибактериальных препаратов за счет гиперэкспрессии эффлюксных белков MexAB-OprM, и мутаций в гене поринового белка OprD, связанных со снижением проницаемости для карбапенемов. Сочетание этих двух механизмов, по-видимому, обусловливает формирование резистентности к карбапенемам у штаммов P. aeruginosa, не обладающих карбапенемазной активностью. Заключение: в исследовании показана популяционная структура клинических, устойчивых к карбапенемам штаммов P. aeruginosa. Установлено, что основным механизмом карбапенеморезистентности является мутационная изменчивость хромосомных генов. Полученные данные свидетельствуют о необходимости рационального использования антибактериальных препаратов с целью предотвращения распространения антибиотикорезистентных патогенов.

Ключевые слова: Pseudomonas aeruginosa, сиквенс-тип, механизмы резистентности, мутации, blaVEB-14, blaOXA-14. Для цитирования: Алексеева А.Е., Бруснигина Н.Ф., Махова М.А. Оценка механизмов устойчивости к антимикробным препаратам

клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa. РМЖ. 2023;10:48–51.

ABSTRACT

Assessment of the antimicrobial resistance mechanisms of Pseudomonas aeruginosa clinical strains A.E. Alekseeva, N.F. Brusnigina, M.A. Makhova

Academician I.N. Blokhina Nizhniy Novgorod Research Institute for Epidemiology and Microbiology, Nizhniy Novgorod

Background: Pseudomonas aeruginosa resistance to carbapenems is a major challenge in the field of human infectious diseases. Aim: to assess the genetic mechanisms of antibacterial resistance of clinical strains of P. aeruginosa. Materials and Methods: the study included whole-genome sequencing (MiSeq, Illumina) of six clinical strains of P. aeruginosa resistant to

carbapenems. Bioinformatics analysis of sequencing results was performed using specialized web services and databases. Results and Discussion: bioinformatics analysis has demonstrated that strains belong to epidemically significant, globally widespread sequence types 235 (n=3), 357 (n=2), and 654 (n=1). The genome structure of all studied P. aeruginosa strains contains serine β-lactamase PDC (molecular class C) and OXA-50-like (molecular class D) genes as well as aph(3’)-IIb, fosA, and catB7 genes. In addition, sequence-type 357 strains include extended-spectrum β-lactamase VEB genes. BlaVEB-14 has been described in sequence-type 357 for the first time. The VIM-2 metallo-β-lactamase determinant was identified only in sequence-type strain 654. In two sequence-type 235 strains, an In998-like integron carrying the extended-spectrum β-lactamase gene blaOXA-14 was identified. In all studied strains, mutations in the nalC gene were detected. These mutations increase the rate of elimination of antibacterial drugs due to the overexpression of the efflux proteins MexABOprM. Meanwhile, mutations in the porin protein gene OprD are associated with a decrease in carbapenem permeability. The combination of these two mechanisms may mediate carbapenem resistance of P. aeruginosa strains without carbapenemase activity. Conclusion: our study describes the population structure of clinical carbapenem-resistant P. aeruginosa strains. The key mechanism of carbapenem resistance is mutational variability in chromosomal genes. These findings illustrate the need for the rational use of antibacterial drugs to prevent antibiotic-resistant pathogen spread.

Keywords: Pseudomonas aeruginosa, sequence type, mechanisms of resistance, mutations, blaVEB-14, blaOXA-14. For citation: Alekseeva A.E., Brusnigina N.F., Makhova M.A. Assessment of the antimicrobial resistance mechanisms of Pseudomonas

aeruginosa clinical strains. RMJ. 2023;10:48–51.

РМЖ, 2023 № 10

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 85 6 7 8 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке @xirurgi_2025

#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 848 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 850 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 852 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 854 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 855 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 857 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 858 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 861 - файл.djvu
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 863 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 864 - файл.pdf
#
29.08.202610 Мб0@xirurgi_2025 - 865 - файл.pdf