Основы общей микробиологии и иммунологии. Учебное пособие

ность крови. В процессе первичного иммунного ответа это первые, наиболее ранние Ig.

Иммуноглобулины А (Ig A) составляют около 10-15%

от общего количества Ig в крови. Однако основная их часть содержится в секретах слизистых оболочек. Структурными особенностями Ig этого класса являются способность образовывать мономерные, димерные, реже три – и мультимерные молекулы благодаря наличию J-цепи и секреторного компонента. Поэтому выделяют сывороточные Ig A, которые являются мономерами, и секреторные sIgA, которые представлены на поверхности эпителиальных клеток димерными молекулами с секреторным S-компонентом. Наличие секреторного компонента придает молекуле устойчивость к действию протеолитических ферментов. В зависимости от этого м.м .Ig А составляет 150-450 кД. Они термостабильны, не проходят через плаценту. Функционально эти Ig выступают

вкачестве первой линии защиты на слизистых оболочках и обеспечивают местный иммунитет. Вероятно, они участвуют

врегуляции видового и количественного состава микрофлоры слизистых оболочек. Присутствие Ig A в молозиве поддерживает иммунитет новорожденных.

Иммуноглобулины Е (Ig E) представляют собой мономеры с м.м. 190 кД, константой седиментации 8S, термолабильны, их количество в крови незначительно. Они участвуют в развитии аллергических реакций, т.к. они способны взаимодействовать своими Fc – фрагментами с тучными клетками и базофилами. В результате такого взаимодействия тучные клетки секретируют вазоактивные амины, что и приводит к развитию аллергических реакций.

Иммуноглобулины D (Ig D) обнаруживаются в сыворотке крови в небольшом количестве. Молекулы этого Ig находятся на поверхности активированных зрелых В- лимфоцитов вместе с мономерными молекулами Ig M и выполняют регулирующие функции..

81

В сыворотке крови здорового человека Ig обнаружены в следующих количествах (мг/100 мл): Ig G – 1000-1500, Ig M – 60-180, Ig A – 100-400, Ig Е – 0,1, Ig D – 3-5.

Конститутивные (нормальные) иммуноглобулины являются аутоантителами, т.е. направлены против молекул собственного организма. Они относятся у взрослых индивидуумов в основном к Ig G, реже к Ig М, Ig A. Эти антитела способны связывать множество различных антигенов эндо- и экзогенной природы. Они участвуют в поддержании гомеостаза, защите против инфекций, удалении из организма отживших клеток, в представлении антигенов для Т-клеток, индукции синтеза противовоспалительных цитокинов и др.

Ig могут взаимодействовать с антигенами разной химической природы: пептидами, углеводами, полифосфатами и др. Соединения из антигена и антитела называют иммунными комплексами. Обычно они фагоцитируются макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами и др., либо связываются через рецепторы комплемента с эритроцитами, попадают с ними в печень или селезенку, где фагоцитируются местными клетками. В некоторых случаях иммунные комплексы циркулируют в крови длительно и вызывают воспалительное поражение органов или подавляют иммунитет.

Динамика образования антител при первичном и повторном введении антигена различна. При первичном введении антигена выделяют:

•латентную (индуктивная) фазу, в течение которой происходит захват макрофагом, переработка и представление антигена Т-хелперным клеткам, размножение специфического клона В-лимфоцитов и трансформация в плазматические клетки, начало выработки антител. Продолжительность этой фазы составляет 3-5 дней. В этот период антитела в крови не обнаруживаются;

•логарифмическую фазу, которая характеризуется поступлением антител в кровь и лимфу, увеличением количества плазмоцитов и геометрическим ростом (в десятки

82

раз) количества антител. Продолжительность этой фазы составляет 7-15 суток;

•стационарную фазу, продолжительностью 15-30 суток, во время которой количество антител достигает максимума и стабилизируется;

•фазу снижения уровня антител, что происходит в результате гибели плазмоцитов. Остаточный низкий уровень антител может сохраняться длительное время – до нескольких месяцев.

Входе первичного иммунного ответа происходит переключение плазмоцитов на синтез антител разных классов. В начале иммунного ответа синтезируются Ig M, а позже появляются Ig G.

Динамика иммунного ответа при повторном проникновении антигена в организм имеет следующие особенности: латентная фаза короче - от несколько часов до 2 дней, логарифмическая фаза продолжительнее, скорость прироста антител и их уровень выше, в последующие фазы количество антител снижается медленно, иногда в течение нескольких лет, рано появляются антитела класса Ig G.

Указанные различия в динамике иммунного ответа объясняются феноменом иммунологической памяти. При иммунном ответе некоторые В-лифоциты не дифференцируются в плазмоциты-антителопродуценты, а сохраняются в лимфоидной ткани как клетки памяти (продолжительность их жизни достигает 20 и более лет). При повторном поступлении антигена количество их быстро увеличивается и формируются клоны клеток, которые обеспечивают высокоэффективный вторичный ответ.

Примером иммунного ответа этого типа является повторное введение вакцины (ревакцинация), что стимулирует иммунологическую память. Поствакцинальный иммунитет и постинфекционный также поддерживаются иммунологической памятью.

Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-

системой иммунитета и характеризуется разрушением чуже-

83

родных антигенов с участием Т-лимфоцитов. В этом случае молекулы антигена, представленные на поверхности клетокмишеней или АПК (макрофаги, дендритные клетки или В- клетки) в комплексе с молекулами I класса МНС (главный комплекс гистосовместимости), уничтожаются путем прямого их взаимодействия со специальными цитотоксическими лимфоцитами – ЦТЛ (их иногда называют Т-киллерами или CD8 Т-клетками). При вторичном проникновении в организм того же патогена развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Следовательно, формирующийся клеточный иммунный ответ так же как и гуморальный, характеризуется специфичностью и развитием иммунологической памяти. Все Т-лимфоциты, вовлеченные в реакции иммунного ответа, способны формировать клетки памяти, обеспечивая возможность более эффективного и ускоренного ответа (по вторичному типу).

Многообразие реакций клеток иммунной системы обеспечивается специфичными поверхностными молекулами - антигенами (маркерами), объединенными под общим названием кластеры дифференциации (CDclaster of differentiation). Их наличие позволяет определить принадлежность клетки к определенной субпопуляции.

Таблица 1 НЕКОТОРЫЕ CD - МАРКЕРЫ И ИХ ФУНКЦИИ

84

Субпопуляционный состав клеток на основе определения CD-маркеров определяется с помощью моноклональ-

ных антител методом лазерной проточной цитофлюориметрии.

В иммунном ответе регуляторами межклеточных взаимодействий являются цитокины. Они вырабатываются различными клетками иммунной системы, имеют белковую природу, растворимы в жидкостях организма, действуют через специальные рецепторы на поверхности клеточных мембран, неспецифичны к антигенам. Их активность взаимосвязана и проявляется по типу цитокинового каскада. Так, если один цитокин действует на клетку, он стимулирует выработку этой клеткой других цитокинов.

По характеру биологического действия и структурной организации выделяют несколько групп цитокинов:

- гемопоэтины - факторы роста клеток. К ним относят интерлейкины (ИЛ), которые продуцируют активированные Т- и В- лимфоциты, макрофаги, клетки стромы тимуса. Функциональная активность этих медиаторов имеет разнонаправленный характер. Интерлейкины (ИЛ-2 - ИЛ-7, ИЛ-9,

85

ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-15) обеспечивают стимуляцию роста, дифференцировку и активацию Т-, В-лимфоцитов, NKклеток, макрофагов, гранулоцитов и моноцитов, усиление активности тучных клеток и др.

К этой же группе гемопоэтинов относят колониестимулирующие факторы (КСФ), которые контролируют созревание, пролиферацию и активацию клеток иммунной системы (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов);

– интерфероны (ИФН) принимают разностороннее участие в регуляции иммунного ответа, обладают противовирусной активностью. Выделяют:

•ИФН - α или лейкоцитарный ИФН. Основная функция состоит в индукции противовирусных белков, подавлении пролиферации опухолевых клеток;

•ИФН -β или фибробластный ИФН. Функция аналогична ИФН-α ;

•ИФН-γ или иммунный ИФН. Выделяется Т-

хелперами. Активатор макрофагов, участвует в развитии гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ);

– факторы некроза опухоли (ФНО -α и ФНО -β) полу-

чили такое название потому, что способны лизировать некоторые опухоли.

– хемокины привлекают в очаг воспаления лейкоциты, моноциты и лимфоциты из крови. К хемокинам относят ИЛ- 8, макрофагингибирующий фактор (МИФ) и др.

Иммунологическая толерантность (от лат. tolerantia – терпение, терпеливость) - состояние ареактивности иммунной системы, специфической «неотвечаемости» организма только на определенные антигены, но при этом способность к иммунному ответу на любые другие антигены сохранена. Следовательно, толерантность специфична по отношению к тому антигену, который ее вызвал. Выделяют два варианта проявления этого феномена:

86

•естественную толерантность, когда состоя-

ние ареактивности формируется к «своему», т.е. к антигенам собственных тканей. Способность не отвечать на «свои» антигены формируется в эмбриональном периоде;

•индуцированную толерантность к «чужому» антигену – чужеродным клеткам, белкам, полисахаридам, гаптенам и др.

В настоящее время установлено, что при нормальных физиологических процессах происходит разрушение путем апоптоза (запрограмированной гибели клеток) клонов лимфоидных клеток, способных реагировать с аутоантигенами (антигенами собственных тканей). Элиминация таких клонов Т-лимфоцитов происходит в тимусе, а В-лимфоцитов - в костном мозге. Например, в тимусе погибает 95% тимоцитов (незрелых Т-клеток), способных распознавать аутоантиген.

Благодаря этому феномену иммунная система может дифференцировать «свое» и «чужое» и противостоять иммунному самоуничтожению.

Индуцированная иммунологическая толерантность может возникать в любом периоде жизни при контакте иммунной системы (в частности, макрофагов, Т и В лимфоцитов) с чужеродным антигеном. Однако феномен иммунологической толерантности легче всего воспроизвести в период эмбрионального развития. Иммунная система признает «своим» антиген, который контактировал с ней в эмбриональный период.

Толерантность проявляется в снижении или отсутствии синтеза иммуноглобулинов, снижении интенсивности или отсутствии реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), неспособности к элиминации вирусов, замедлении отторжения трансплантата и др. Антигены, индуцирующие иммунологическую толерантность, называются толерогенами. Поддержание толерантности, возникшей в эмбриональном периоде или в любом другом, требует присут-

87

ствия толерогена в организме. Например, состояние толерантности к чужеродным эритроцитам, индуцированное в эмбриональный период, продолжается до тех пор, пока в организме присутствует данный антиген. Прекращение поступления этого антигена ведет к утрате толерантности.

Вцелом, иммунологическая толерантность является одним из механизмов сохранения индивидуальной клеточной целостности организма. При нарушении толерантности (срыв толерантности, спонтанная утрата толерантности) развиваются аутоиммунные заболевания, при которых происходит разрушение собственных клеток и тканей аутоантителами или Т-клетками.

Ворганизме млекопитающих имеются органы и ткани, к которым отсутствует естественная толерантность (мозг, глаза, семенники, щитовидная железа, надпочечники и др.). Это объясняется тем, что в период эмбрионального развития они не имели контакта с лимфоидными органами и клетками. Отсутствует контакт указанных органов с иммунокомпетентными клетками и в постнатальном онтогенезе. Поэтому их называют «забарьерными». При повреждении этих органов может развиваться нормальный иммунный ответ как защитная реакция против антигенов данных тканей, получив-

шая название иммунная аутоагрессия.

Реакции гиперчувствительности являются одной из форм иммунного ответа, развиваются в организме при повторном поступление некоторых антигенов и сопровождаются развитием интенсивного воспалительного процесса, т.е. эти реакции всегда являются повреждающими.

Синонимом реакций гиперчувствительности является аллергия ( от греч. allos –другой, ergonдействие), а антигены, их вызывающие, называются аллергенами. Аллергия характеризуется развитием сенсибилизации высокой специфичности при первичном контакте с антигенамиаллергенами и накоплением в организме иммуноглобулинов

88

или СD4 Т-лимфоцитов воспаления. В результате, при повторном проникновении аллергена, происходит развитие аллергического заболевания. Аллергены имеют невысокую молекулярную массу, легко растворимы, способны проникать в организм через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, вызывают развитие аллергии в очень малых дозах. Ал-

лергены делят на инфекционные и неинфекционные. Они мо-

гут быть экзогенного происхождения (поступают в организм извне) и эндогенного (аутоаллергены).

На основе различий в механизмах развития выделяют

2типа аллергических реакций:

•реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) или В-зависимые аллергии, при которых вырабатываются антитела разных классов. Эти реакции проявляются через 20-30 мин после повторной встречи с аллергеном. Состояние специфической сенсибилизации может быть передано интактному организму с сывороткой крови;

•реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) или Т-зависимые аллергии обусловлены присутствием в организме сенсибилизированных СD4 Т- лимфоцитов. Патологический процесс при этом развивается через 24-48 ч после повторного попадания аллергена. Гиперчувствительность этого типа можно передать интактному организму только путем введения взвеси сенсибилизированных лимфоцитов донора.

В настоящее время выделяют четыре типа таких иммуноаллергических реакций ( по P. Gell, R.Coombs, 1962). Типы 1-3 относятся к ГНТ, тип 4 – к ГЗТ.

1 тип – анафилактическая реакция (от греч. ana – об-

ратный, filaxis - защита), которая обусловлена выработкой антител класса Ig E. При первичном контакте с аллергеном Ig E способны фиксироваться Fc фрагментом на поверхности базофилов в крови и тучных клеток в тканях. Это обеспечивает сенсибилизацию организма. В результате взаимодейст-

89

вия этих антител с повторно проникшим аллергеном происходит выделение из клеточных гранул медиаторов воспаления – гистамина, серотонина , простагландинов и др. Эти медиаторы и вызывают развитие немедленных аллергических и анафилактических (разрушающих) реакций: спазм гладких мышц (главным образом бронхов и желудочно-кишечного тракта), расширение сосудов, падение АД, повышение проницаемости сосудистых стенок, выпот жидкой части крови в ткани, увеличение секреции слизи и др.

Выявлена генетическая предрасположенность к развитию аллергических реакций этого типа, которая проявляется в повышенной способности к выработке Ig E, что получило название атопия (от греч. atopia – странность).

К аллергическим реакциям, обусловленным выработкой Ig E, относят анафилактический шок (например, на пенициллин, лошадиную антитоксическую сыворотку), аллер-

гический ринит, атопическую бронхиальную астму, аллергические дерматиты, пищевую и лекарственную аллергию и

др.

Для предотвращения развития аллергических реакций у сенсибилизированных лиц применяют метод десенсибилизации. Он заключается во ведении специфического аллергена в определенных возрастающих дозах в организм. При этом вырабатываются антитела Ig G или Ig A, которые блокируют аллерген и препятствуют его соединению с Ig E.

2 тип – цитотоксические реакции. В них участвуют антитела класса Ig G, Ig M и Ig A, фиксированные на различных клетках. Комплексы антиген-антитело способны связывать и активировать систему комплемента по классическому типу. Результатом такого взаимодействия является комплементзависимый цитолиз клеток (лекарственная аллергия, некоторые аутоиммунные заболевания).

3 тип – иммунокомплексные реакции. В этом случае в организме образуются иммунные комплексы (ИК), состоящие из растворимого антигена, связанного с Ig G -

90