Вирусный гепатит B. Хронический гепатит B и цирроз печени. Учебное пособие

3.2.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

ИДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Анамнез (эпидемиологический, семейный) перенесенных заболева-

ний. Рекомендуется обратить внимание на факт перенесенной HBV-инфекции у самого пациента и / или у ближайших родственников, а также уточнить наличие парентеральных вмешательств и манипуляций, операций, переливаний крови или ее компонентов, трансплантации органов, возможность незащищенного секса в целях выявления источников инфекции, определения путей и факторов передачи, давности инфицирования.

При сборе анамнеза следует учитывать принадлежность пациента к группам риска, таким как:

−пациенты после гемотрансфузии, а также после трансплантации органов

итканей;

−лица с инвазивными (медицинскими и немедицинскими) манипуляциями в анамнезе;

−пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе;

−пациенты с онкогематологическими заболеваниями;

−лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями;

−потребители наркотиков;

−лица с беспорядочными половыми связями.

Объективное (физикальное) обследование:

Рекомендовано последовательное обследование органов и систем для диагностики формы заболевания, наличия осложнений и сопутствующей патологии.

При полном общем осмотре необходимо обратить внимание на наличие желтушного окрашивания кожного покрова и видимых слизистых оболочек, внепеченочных билиарных знаков, провести измерение роста, массы тела для диагностики степени тяжести и формы заболевания.

При пальпации живота проводится определение размеров (увеличение или уменьшение) и консистенции печени и селезенки, а также наличие отечно-асци- тического синдрома.

При проведении пациентам аускультации и перкуссии легких уточняется высота стояния диафрагмы и выявляется возможный гидроторакс.

Определяют признаки декомпенсации функции печени (энцефалопатия, асцит, периферические отеки, геморрагический синдром) пациентам с подозрением на ХВГВ для диагностики стадии процесса и возможных осложнений.

31

Особенности клинической картины ХГВ. Для хронического гепатита В характерно длительное бессимптомное течение, пациенты редко и чаще случайно обращаются к врачу. Жалобы на слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности могут появляться у больного человека при далеко зашедшей стадии заболевания. При объективном обследовании регистрируются внепеченочные билиарные знаки: пальмарная эритема, сосудистые звездочки, гепатолиенальный синдром с плотноватой консистенцией печени.

При развитии цирроза печени появляются более яркие клинические признаки: усиливается слабость, можно выявить дефицит массы тела, становятся более яркими пальмарная эритема и сосудистые звездочки, возможно увеличение живота в размерах (метеоризм, асцит), появление отеков, периодических спонтанных кровотечений и / или кровоизлияний.

Осложнения

Основное осложнение вирусного гепатита В — острая (при ОВГ) или подострая (при ХВГ) печеночная недостаточность. Особенно неблагоприятным течением отличается фульминантный гепатит, который наблюдается чаще у молодых женщин, а также при коинфекции с ВГD.

Отдельную группу составляют осложнения иммунокомплексной природы, такие как системные васкулиты, узловатая эритема, смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, синдром Гийена — Барре и др.

Осложнения цирроза печени включают в себя печеночную энцефалопатию, развитие кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, асцит, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит, синдром гиперспленизма, тромбоз портальной и селезеночной вен.

3.3. ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Специфическое серологическое скрининговое обследование на вирус гепатита В рекомендовано людям, относящимся к группе высокого риска заражения:

−беременным женщинам (в I и III триместрах беременности);

−реципиентам крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на инфицирование ВГВ и в течение 6 месяцев после переливания компонентов крови);

32

−персоналу медицинских организаций (при приеме на работу и далее

1раз в год, дополнительно — по показаниям);

−пациентам центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сер- дечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям);

−пациентам перед поступлением на плановые хирургические вмешательства, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии);

−больным хроническими заболеваниями, в том числе поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно — по показаниям);

−пациентам наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям);

−опекаемым и персоналу учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям);

−контактным лицам в очагах острого и хронического гепатита В (не реже

1раза в год; через 6 месяцев после разобщения или выздоровления (смерти) больного ХВГВ);

−лицам, относящимся к группам риска по заражению ВГВ (потребителям инъекционных наркотиков и их половым партнерам; лицам, оказывающим услуги сексуального характера, и их половым партнерам; лицам с большим количеством случайных половых партнеров);

−лицам, находящимся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно — по показаниям);

−донорам крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом взятии донорского материала);

−детям в возрасте до 12 месяцев, рожденным от инфицированных ВГВ матерей (в возрасте 2, 6 месяцев, при отсутствии ДНК ВГВ в возрасте 2, 6, 12 месяцев);

−больным с иммунодефицитными состояниями (больным онкологическими заболеваниями, пациентам на гемодиализе, пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию и др.);

−больным, имеющим заболевание печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

33

На этапе постановки диагноза пациентам с ХГВ рекомендовано:

−проведение общего (клинического) анализа крови с исследованием лейкоформулы пациентам с подозрением на ХГВ во время первичного скрининга в целях выявления цитопений, а также общих воспалительных реакций;

−проведение общего анализа мочи для обнаружения признаков нарушения пигментного обмена и исключения сопутствующей патологии почек и мочевыводящих путей (характерны: изменение цвета мочи, повышение уробилиногена и желчных пигментов);

−выполнение биохимического анализа крови для определения АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, которые позволят оценить наличие и активность цитолитического и холестатического синдромов пациентам с подозрением на ХГВ;

−выполнение исследования общего белка и его фракций для выявления мезенхимально-воспалительного синдрома и снижения синтетической функции печени (гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, диспротеинемия);

−определение серологических маркеров вирусного гепатита В в сыворотке или плазме периферической крови для уточнения этиологического фактора заболевания (антигенов ВГВ — HBsAg, HBeAg и антител к антигенам ВГВ — анти-HBs, анти-HBe, анти-HBc, анти-HBcIgM);

−определение в плазме крови ДНК ВГВ (качественный тест) пациентам с подозрением на ХГВ для установления фазы инфекционного процесса;

−определение в плазме крови ДНК ВГВ (количественный тест) и генотипа ВГВ пациентам с положительным результатом качественного теста для решения вопроса об этиотропной терапии ПВТ;

−выполнение неинвазивной диагностики фиброза печени (эластометрия) для оценки стадии заболевания;

−выполнение УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства для диагностики увеличения и изменения структуры печени, увеличения селезенки и диаметра сосудов, наличия жидкости в брюшной полости — асцита, исключения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта.

На этапе проведения ПВТ пациентам с ХГВ рекомендовано:

−проведение общего (клинического) анализа крови с исследованием лейкоформулы при проведении ПВТ с использованием интерферонов через 3, 6, 12 месяцев и далее раз в год для исключения возможных нежелательных явлений (нейтропении, анемии, тромбоцитопении);

−проведение биохимического анализа крови через 3, 6, 12 месяцев и далее раз в год для исключения возможных нежелательных явлений при ПВТ, для диагностики увеличения активности АлАТ как показателя, отражающего вирусологический прорыв;

34

−для пациентов, находящихся на ПВТ с использованием интерферонов, каждые 12 недель ПВТ необходимо определять антинуклеарные антитела и контролировать функцию щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин) для предупреждения нежелательных явлений;

−контроль эффективности проводимой с использованием препаратов интерферона ПВТ определяется наличием или отсутствием ДНК ВГВ (качественный тест) через 6 месяцев от начала лечения, на этапе завершения лечения и через 6 месяцев после ПВТ; контроль эффективности проводимой с использованием нуклеоз(т)идных аналогов ПВТ необходимо проводить через 3 месяца и далее 1 раз в 12 месяцев до окончания лечения.

Пациентам при развитии вирусологического прорыва на фоне ПВТ для коррекции терапии необходимо определение мутаций в геноме, устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам.

На этапе обследования после завершения ПВТ при достижении устойчивого вирусологического ответа (через 6 месяцев для интерферонсодержащих режимов, через 3 месяца для безынтерфероновых режимов) рекомендовано:

−определение активности аминотрансаминаз (АлАТ, АсАТ) и ДНК ВГВ (качественный тест) в плазме крови для контроля эффективности терапии;

−определение антинуклеарных антител и исследование функции щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин) при проведении ПВТ с использованием пролонгированных интерферонов сроком 48 недель для обнаружения нежелательных явлений.

Дополнительные (по показаниям) исследования рекомендованы: 1) исследование системы гемостаза (коагулограмма):

−определение времени свертывания нестабилизированной крови или рекальцификации плазмы;

−определение времени кровотечения;

−определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме;

−определение тромбинового времени в крови, ПТИ пациентам с наличием геморрагического синдрома для оказания своевременной помощи (выявляется снижение фибриногена и факторов свертывания: II, V, VII, VIII, IX, X, снижение протромбинового времени, удлинение периода свертывания крови, снижение ПТИ);

2) определение уровня альфа-фетопротеина пациентам с выраженным фиб-

розом печени для диагностики ГЦК (риск развития ГЦК на стадии цирроза составляет приблизительно 1–5 % в год, вероятность смертельного исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33 %);

35

3)выполнение фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) всем пациентам 1 раз в год в плановом порядке для верификации степени варикозного расширения вен пищевода; в экстренных случаях пациентам с болями в животе, рвотой «кофейной гущей» — для уточнения характера повреждения слизистой пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, а также при наложении клипс и лигатур при профилактике кровотечения у пациентов с циррозом печени или при кровотечении из вен пищевода;

4)проведение компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости в нативном режиме и с контрастным усилением всем пациентам при подозрении на очаговое образование печени

иселезенки или при неопределенных противоречивых данных, полученных при УЗИ органов брюшной полости, для уточнения выявленной патологии.

Перед началом ПВТ препаратами интерферонового ряда необходимо убедиться в отсутствии аутоантител к пероксидазе, гладким мышцам, микросомальным антигенам печени и почек, антинуклеарных антител; а также гормональный статус пациента по уровню тиреотропного гормона, свободного тироксина для выявления возможных противопоказаний к лечению интерферонами.

Кроме того, необходимо определение мутаций в геноме и устойчивости ВГВ к противовирусным препаратам пациентам, ранее получавшим ПВТ с использованием ламивудина или телбивудина, для назначения другой схемы.

Рекомендуется также проведение пункционной биопсии печени больным ХГВ для выявления ГЦК, наследственных и метаболических заболеваний, инфекционных поражений, вызванных другими возбудителями, что позволит оценить выраженность фибротического процесса, некровоспалительных изменений. Это единственный метод, позволяющий оценить влияние сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т. д.) не только на патологический процесс, но и на течение заболевания и эффективность лечения ХГВ.

Прогноз и течение заболевания. У пациентов с ХГВ частота развития цирроза печени в течение ближайших 5 лет составляет от 8 до 20 %, декомпенсации цирроза печени в последующие 5 лет — 20 %, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом печени в течение 5 лет — 80–86 %.

У пациентов с декомпенсированным циррозом печени прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14–35 %.

Ежегодная заболеваемость ГЦК у больных с установленным диагнозом цирроза печени в исходе хронического гепатита В составляет 2–5 %, вероятность летального исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33 %.

36

Кодировка МКБ-10

B18.0 — Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом. B18.1 — Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента.

3.4. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Клиническая цель при лечении гепатита B — увеличение продолжительности жизни и повышение ее качества за счет замедления формирования продвинутых стадий фиброза и цирроза печени, а также своевременная профилактика и лечение возможных осложнений в виде декомпенсации цирроза печени, печеночной недостаточности, злокачественной трансформации гепатоцитов (ГЦК).

Данная цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации ВГВ, что в свою очередь снижает гистологическую активность ХГВ, уменьшает риск развития цирроза печени и ГЦК.

Достичь полной эрадикации HBV невозможно из-за присутствия ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК вируса в ядрах клеток печени. Такая структура ДНК может стать причиной реактивации инфекции HBV. Кроме того, ДНК HBV способна встраиваться в геном хозяина и содействовать онкогенезу и развитию ГЦК.

Общие воздействия. При гепатите В пациентам рекомендуется:

–соблюдение рационального режима труда и отдыха (отсутствие работы в ночные смены, командировок, работы с гепатотоксичными веществами и проч.);

–организация режима питания (дробное, небольшими порциями, с исключением жирной, жареной и другой пищи, раздражающей желудочно-кишечный тракт; продукты питания употреблять в соответствии со столом № 5 по Певзнеру).

Медикаментозное лечение включает в себя этиотропную (противовирусную), патогенетическую и симптоматическую терапию.

Алгоритм действий врача по диагностике и лечению ХГВ представлен в приложении Г.

Этиотропная противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита В. Показаниями к началу ПВТ, согласно клиническим рекомендациям «Хронический вирусный гепатит В у взрослых» (2019 г.), являются:

−согласие пациента на проведение противовирусной терапии;

−наличие фиброза печени F2 и выше;

37

−уровень вирусной нагрузки > 2 000 МЕ/мл, при наличии цирроза — независимо от уровня вирусной нагрузки;

−отрицательный тест на беременность;

−отсутствие аллергической реакции в анамнезе на введение противовирусных препаратов.

Пациентам с ХГВ (независимо от HBeAg-статуса, генотипа ВГВ) без цирроза печени или с его наличием, ранее не получавшим лечение, рекомендовано проведение противовирусной терапии с использованием АН с высоким барьером резистентности для длительной супрессии, профилактики развития осложнений

ипрогрессирования заболевания. Предпочтительные режимы:

−тенофовира алафенамид 25 мг 1 раз в день внутрь;

−тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в день внутрь;

−энтекавир 0,5 мг 1 раз в день внутрь в качестве монотерапии.

Длительность терапии пожизненная (не менее 5 лет). Не рекомендованы

ламивудин и телбивудин.

Пациентам с ХГВ (с HBeAg положительным, с ВГВ генотипа А) без цирроза печени, ранее не получавшим ПВТ, рекомендовано проводить лечение с использованием пролонгированных интерферонов в течение 48 недель для длительной супрессии, профилактики развития осложнений и прогрессирования заболевания:

−пэгинтерферон альфа-2a 180 мкг 1 раз в неделю п/к;

−пэгинтерферон альфа-2b 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к;

−цепэгинтерферон альфа-2b 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к.

Особенности назначения противовирусных препаратов

ПВТ с использованием пэгинтерферонов.

Показания: вирус гепатита В генотипа А.

Схемы:

−пэгинтерферон альфа-2a 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель;

−пэгинтерферон альфа-2b 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель.

ПВТ с использованием нуклеоз(т)идных аналогов.

Показания: вирусный гепатит В вне зависимости от генотипа вируса.

Схемы:

– тенофовира алафенамид 25 мг/сут;

– тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг/сут;

– энтекавир 0,5 или 1,0 мг/сут.

38

Длительность терапии пожизненная (не менее 5 лет).

Необходимо иметь в виду, что пациентам с опытом лечения АН предпочтительнее назначать тенофовир алафинамид и тенофовир дизопроксила фумарат, чем энтекавир. При этом существуют категории пациентов, которым более предпочтительно назначение тенофовира алофинамида и энтекавира, чем тенофовира дизопроксила фумарата. Это:

1) клинически:

−возраст старше 60 лет;

−наличие перелома в анамнезе, остеопороза;

−прием стероидов или других препаратов, снижающих плотность костной ткани, находящихся на гемодиализе;

2) лабораторно:

−СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, при СКФ менее 50 мл/мин/1,73 м2 требуется коррекция дозы энтекавира;

−альбуминурия (> 30 мг/24 часа), протеинурия;

−низкий уровень фосфата (< 2,5 мг/дл).

У каждого вида ПВТ (ПэгИФН и АН) есть преимущества и недостатки. Показания: ПэгИФН — создание длительного устойчивого иммунитета;

АН — остановка прогрессирования поражения печени путем ингибирования вирусной репликации.

Противопоказания: ПэгИФН — достаточно много (включая декомпенсированное заболевание печени, а также коморбидные состояния); АН — нет (с учетом СКФ).

Пути введения: ПэгИФН — парентерально; АН — внутрь. Длительность лечения: ПэгИФН — определена (48 недель); АН — не

определена (не менее 5 лет, возможно пожизненно).

Безопасность: ПэгИФН — возможны нежелательные явления со стороны различных систем (гематология, неврология, эндокринология, психиатрия); АН — как правило, отсутствуют, для некоторых рассматривается воздействие на почки и костную ткань.

Вирусная нагрузка: ПэгИФН — динамически наблюдается, возможна коррекция дозы препарата; АН — универсальность.

Влияние на HBsAg: ПэгИФН — описаны отдельные случаи сероконверсии; АН — практически отсутствует.

Риск рецидива после прерывания проводимого лечения: ПэгИФН — низкий; АН — высокий.

39

Проблемы ранней отмены: ПэгИФН — существуют (нежелательные явления); АН — крайне редко.

Риск развития резистентности: ПэгИФН — как правило, отсутствует; АН — возможен.

Патогенетическая терапия хронического гепатита В

Рекомендуется назначение дезинтоксикационной терапии пациентам с

ХГВ по клиническим показаниям с учетом степени тяжести заболевания для купирования интоксикационного синдрома, а также метаболической терапии пациентам вне зависимости от формы и тяжести заболевания для улучшения тканевого обмена, стабилизации клеточных мембран:

−адеметионин первые две недели в/в струйно в дозе 800–1 600 мг ежедневно с последующим переходом на таблетки — по 2–4 таблетки в день;

−глицирризиновая кислота + фосфолипиды по 2 500 мг с предварительным растворением в 10 мл воды для инъекций в/в струйно медленно 2 раза в день

втечение 10 дней, затем переходят на пероральный прием по 1–2 капсуле 3 раза в сутки внутрь во время еды;

−инозин 0,6–0,8 г 3–4 раза в сутки.

Длительность курса пероральных препаратов с гепатопротективным и антиоксидантным действием составляет от 3–4 недель до 6 месяцев.

Пациентам с признаками печеночной энцефалопатии рекомендовано назначение орнитина с гипоазотемической, дезинтоксикационной, гепатопротективной целью (до 8 ампул в сутки с предварительным растворением в 1 000 мл инфузионного раствора; максимальная скорость внутривенного введения 5 г/час).

Пациентам с длительной гипербилирубинемией и симптомами холестаза с антихолестатической и гепатопротективной целью необходимо назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты в комбинации с парентеральным введением адеметионина (препараты урсодезоксихолевой кислоты назначаются внутрь по 500–1 000 мг/сутки на ночь). Антихолестатическая терапия при продолжительной гипербилирубинемии и симптомах холестаза должна быть комплексной и включать препараты желчных кислот в сочетании с антигипоксантами и сорбентами (адеметионином и / или холестирамином). Длительность курса урсодезоксихолевой кислоты при выраженном холестатическом синдроме может достигать 2–3 месяцев.

40