Вирусный гепатит B. Хронический гепатит B и цирроз печени. Учебное пособие

1.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Источниками инфекции гепатита B являются больные острыми (больной представляет опасность с середины инкубационного периода и вплоть до полной санации организма от вируса) и хроническими формами заболевания. Вирус у инфицированных лиц содержится в крови, сперме, вагинальном секрете. Механизм заражения — гемоконтактный (парентеральный). Пути заражения:

−естественные (половой, бытовой, перинатальный);

−искусственные, связанные с парентеральными вмешательствами. Заражение возможно при переливании крови, в семейных очагах с актив-

ным источником инфекции, во время хирургических операций, а также при любых манипуляциях, осуществляемых недостаточно стерильным инструментом многократного использования, загрязненным кровью. Основной фактор передачи ВГВ — кровь, при этом вирус чрезвычайно вирулентен: для заражения достаточно всего 10–7 мл крови.

Восприимчивость к вирусу гепатита В всеобщая. В группы особо риска

входят:

−пациенты, активно контактирующие с донорской кровью и инвазивными методами лечения (больные отделений гемодиализа, больные гемофилией, пациенты отделений трансплантации органов и тканей и др.);

−онкологические больные;

−наркозависимые;

−лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;

−мужчины, практикующие секс с мужчинами;

−медицинские работники, имеющие непосредственный контакт с кровью. Интенсивное инфицирование партнеров происходит в семейных парах.

Так, риск развития ВГВ достигает 50 %, если один из партнеров HbsAg (+) и HbeAg (+), у остальных членов семьи риск развития составляет 17 %. При вертикальном пути заражения риск инфицирования плода зависит от срока беременности и составляет в I и II триместрах беременности 3 и 6 % соответственно, в III — приближается к 100 %, особенно если у беременной имеются HbsAg (+) и

HbeAg (+).

Сезонные колебания заболевания для гепатита B нехарактерны.

11

1.3. ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Профилактику гепатита В необходимо проводить комплексно, поскольку только сочетание методов неспецифической и специфической профилактики позволяет снизить уровень заболеваемости.

Неспецифическая профилактика:

Источник инфекции. Необходимо проводить активное выявление источников инфекции (обследование лиц, находящихся в условиях повышенного риска инфицирования и / или имеющих особую эпидемиологическую значимость).

Механизм передачи. Рекомендуется профилактика: 1) искусственного пути передачи:

−переливание крови только по жизненным показаниям;

−обоснованность инвазивных методов обследования;

−использование одноразового инструментария;

−строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария

иоборудования;

−использование защитных средств медработниками;

2) естественного пути:

−защищенный секс;

−этиотропное лечение беременных женщин.

Восприимчивый организм. Специфическая профилактика:

Необходимо проведение вакцинации в плановом порядке против вирус-

ного гепатита В, согласно национальному календарю профилактических прививок, всем гражданам для предупреждения развития заболевания.

Плановая. Стандартная схема вакцинации от гепатита В: 0–1–6 месяцев. Первую прививку делают еще в роддоме, вторую — по достижении ребенком месячного возраста, а третью — не раньше, чем через 5 месяцев (на 6-м месяце жизни). Такая же схема используется для прививания детей старшего возраста и взрослых (второй укол делают через месяц после первого, а третий — через 5 месяцев). Основной принцип — придерживаться установленного интервала между прививками.

Экстренная. Вакцины против гепатита В могут применяться в целях экстренной профилактики инфекции — в случае если контакт с вирусом (с кровью, половой, бытовой) уже, вероятнее всего, был. Для экстренной профилактики вакцинацию проводят по особой, так называемой альтернативной схеме иммуниза-

ции (0–1–2–12 мес.).

12

Случаи рождения детей от матерей, инфицированных ВГВ, также рассматриваются как вариант экстренной профилактики. Детей из группы риска прививают по схеме 0–1–2–12 месяцев:

−мать инфицирована вирусом гепатита В;

−мать не обследована во время беременности;

−в семье есть больной гепатитом;

−ребенок из неблагополучной семьи.

Вакцина применяется либо в сочетании со специфическим иммуноглобулином (препарат готовых человеческих антител к вирусу), либо без него.

Введение специфического иммуноглобулина показано новорожденным от матерей, являющихся носительницами HBsAg или больных острым гепатитом В, в период родоразрешения. Препарат вводится в первые 12 часов после рождения — 1 доза препарата (100 ME) одновременно с вакциной против гепатита В, но в разные участки тела. В дальнейшем дети подлежат вакцинации против гепатита В в возрасте 1, 2 и 12 месяцев.

Лицам, входящим в состав групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита В (пациенты центров хронического гемодиализа; страдающие различными заболеваниями больные, которым по жизненным показаниям проводят частые трансфузии крови и ее компонентов; контактные в очагах гепатита В и др.), не привитым против гепатита В, иммуноглобулин вводят до начала процедуры гемодиализа, переливания крови и ее компонентов и др.: детям до 10 лет — 100 ME, детям старше 10 лет и взрослым — из расчета 0,1 мл/кг массы. Одновременно с введением иммуноглобулина необходимо начать курс вакцинации против гепатита В по укороченной схеме — 3 аппликации вакцины с интервалом 1 месяц. Через 12 месяцев после начала иммунизации вводится 4-я (дополнительная) доза вакцины. Первая доза вакцины вводится одновременно с иммуноглобулином, но в разные участки тела.

Лицам, которые ранее не были привиты против гепатита В, а также лицам, у которых вакцинация не была завершена или уровень HBs-антител стал ниже защитного (< 10 МЕ/л) после случайных заражений в результате контакта с контаминированным материалом (при инъекциях, стоматологических манипуляциях, переливании крови, попаданиях брызг инфицированного материала в рот или глаза и т. п.), препарат вводят из расчета 0,1 мл/кг массы тела как можно раньше после контакта (по возможности в течение 24–48 ч). Одновременно (в этот же день) следует начать вакцинацию против гепатита В по схеме 0–1–2–12-месяцев или продолжить начатый курс.

13

1.4. ЭТИОЛОГИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Вирус гепатита B содержит ДНК, относится к семейству Hepadnaviridae (гепаднавирусов), роду Orthohepadnavirus. Диаметр вириона 42–45 нм.

Липопротеидная наружная оболочка вируса имеет в своем составе поверхностный антиген (HBsAg), включающий в себя 4 подтипа (adw, adr, ayw, ayr) и циркулирующий в крови больного человека в виде сферической и веретенообразной формы, образуя вирусные (частицы Дейна) и субвирусные (не заразные) частицы. На поверхности HBsAg есть рецептор, служащий для прикрепления антигена к рецептору, который располагается на поверхности гепатоцита. Именно этим объясняется тропность вируса к клеткам печени.

Ядро вируса состоит из нуклеокапсида, включающего в себя ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько белков: ядерный антиген (HBcAg), его секретируемую растворимую часть (HВeAg) и HBxAg. Капсид (внутренняя оболочка вируса) представлен HBcAg, который находится в центре частиц Дейна, окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней, и обнаруживается в гепатоцитах только больного человека. В состав HBcAg входит антиген инфекционности (НВеАg), свободно циркулирующий в сыворотке крови и отражающий степень вирусной репликации. НвхАg — многофункциональный белок, который способствует продукции вируса на этапах транскрипции и репликации, придает устойчивость клеткам гепатокарциномы к аноикису.

Геном вируса находится внутри капсулы самого вируса. Он состоит примерно из 3 200 пар оснований в длину с четырьмя перекрывающимися открытыми рамками считывания, которые кодируют полимеразу (P), ядро (C), поверхностный антиген (S) и X-белок. Известно семь вирусных белков: HBeAg, HBcAg, LHBs, MHBs, SHBs, полимераза и HBx.

Геном составляет неполная (с разрывом одной цепи) кольцевая двухнитевая молекула ДНК. Его репликация осуществляется путем обратной транскрипции внутри гепатоцита больного человека.

В геноме вируса гепатита В есть места, в которых могут происходить мутации. Так, кроме нормального «дикого» HBV-варианта, существуют мутантные варианты, при которых сохраняется продукция HBsAg, но не определяются ан-

титела к HBcAg и HBеAg.

14

Влияние мутаций на течение болезни и эффективность терапии различна и зависит от области генома, в которой произошли изменения. В частности, в области pre-S 1 и pre-S 2 мутации повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, влияют на скорость сероконверсии по HBsAg:

−S мутации способствуют переходу заболевания в хроническую форму и развитию гепатоцеллюлярной карциномы;

−Х мутации — развитию гепатоцеллюлярной карциномы;

−рre-core и core мутации — более тяжелому течению гепатита В, развитию цирротических изменений в печени и возникновению гепатоцеллюлярной карциномы;

−P мутации — развитию резистентности к аналогам нуклеозидов. Популяция ВГВ гетерогенна и включает в себя 10 генотипов, обозначае-

мых латинскими прописными буквами от A до J. Генотипы — это варианты вируса, которые отличаются друг от друга структурой генома не менее чем на 8 %. В России встречаются преимущественно генотипы А, С и D (до 90 % в европейской части России). Генотип вируса влияет на эффективность противовирусной терапии (ПВТ) препаратами интерферона, при этом эффективность лечения нуклеоз(т)идными аналогами от генотипа вируса не зависит.

Острая инфекция, вызванная генотипами А и D, приводит к более высокой частоте развития хронической инфекции, нежели В и С. Пациенты с генотипами С и D имеют более низкие показатели спонтанной сероконверсии (HBeAg в антиНВе) и более высокую частоту мутаций в основном промоторе гена С. Определенные генотипы, например, С и D, могут способствовать более тяжелому течению заболеваний печени, в том числе формированию цирроза и ГЦК. Пациенты, инфицированные генотипами А и В, лучше отвечают на интерферонотерапию, чем с генотипами С и D.

Вирус ГВ устойчив к физическим и химическим факторам:

−многократному замораживанию и оттаиванию;

−высоким температурам (включая кипячение);

−кислотам.

Во внешней среде может сохраняться:

−до нескольких недель в высохшем и визуально неразличимом биологическом материале (кровь);

−в холодильнике — до 1 года;

−в замороженном состоянии — 20 лет;

−в сухой плазме — 25 лет;

15

−в сыворотке крови при температуре +30 °С инфекционность вируса сохраняется в течение 6 месяцев;

−в сыворотке крови при температуре −20 °С — около 15 лет;

−в сухой плазме — 25 лет.

Погибает:

−при 100 °С через 30 минут;

−при автоклавировании (120 °С) — через 45 минут;

−при стерилизации сухим жаром (160 °С) — в течение 60 минут;

−при прогревании (60 °С) — через 10 часов;

−в растворе 1–2 %-го хлорамина через 2 часа;

−в 1,5 %-й растворе формалина — через 7 суток.

Факторы риска, триггеры патологии, факторы, отягощающие течение:

−возраст на момент инфицирования (менее 1 года и старше 45 лет);

−мужской пол;

−высокая цитолитическая активность в печени по данным биохимического анализа крови (АлАТ) и пункционной биопсии;

−злоупотребление алкоголем;

−наличие сахарного диабета.

При этих условиях происходит более быстрое развитие фиброза печени с исходом в цирроз.

1.5. ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Вирус гепатита B гематогенным путем попадает в печень. Он характеризуется выраженным тропизмом к гепатоцитам из-за наличия на их мембране зон белка, соответствующих pre-S1 рецепторам наружной оболочки. В 2012 году Ян

исоавт. открыли рецептор проникновения вирусов B и D в гепатоцит (натрийтаурохолат котранспортный полипептид, белок-транспортер солей желчных кислот), что ознаменовало собой новый этап в изучении патогенеза HBV-инфекции. В гепатоцитах осуществляется высвобождение ДНК генетической матрицы вируса, репликация отдельных его компонентов (в ядре — HBсAg и HВeAg, в цитоплазме — HBsAg) и полная сборка вириона. Избыток синтезированных HBsAg

иHВeAg поступает в кровь, а сборка вируса заканчивается презентацией HBcAg

иHВeAg на мембране гепатоцита, где происходит «узнавание» их иммуноцитами. ДНК матрицы вируса интегрируется в ДНК клетки-хозяина, вызывая раз-

16

личные виды вторичных генетических изменений в геноме хозяина, включая делецию, перемещение и геномную неустойчивость, а также формирует собственную мини-хромосому — кзк ДНК.

В результате взаимодействия вируса и иммунной системы макроорганизма происходит активация различных звеньев этой системы (Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, цитокинов, где ведущая роль принадлежит Т-клеточному ответу).

Проникновение вируса ГВ в клетки печени не вызывает цитолиза гепатоцитов, что объясняет возможность длительной (десятки лет) персистенции вируса в организме человека. Цитолиз клеток обусловлен иммунной атакой цитотоксических Т-лимфоцитов на инфицированные гепатоциты. Наиболее иммуногенным антигеном является HBcAg (в 100 раз выше других антигенов ВГВ). HBeAg, секретируемый при репликации вируса, подавляет антителообразование и продукцию интерферонов, что способствует длительной персистенции вируса.

Гуморальный ответ заключается в накоплении специфических антител (анти-HBc, анти-HВe, анти-HBs) и связывании ими соответствующих антигенов, в результате свободная циркуляция антигенов в крови прекращается. Образующиеся при этом иммунные комплексы, которые состоят из антител, антигенов, фрагмента С3 комплемента, фагоцитируются макрофагами и выводятся из организма. Избыток их может провоцировать развитие аутоиммунного компонента патологического процесса.

Самопрогрессирующий аутоиммунный процесс усугубляет аутоиммунный цитолиз гепатоцитов, способствуя дальнейшему распространению некроза печени, развитию фульминантного гепатита и хронизации. Аутоиммунные процессы развиваются, как правило, при гипериммунном ответе. При слабом иммунном ответе наблюдается затяжное и хроническое течение заболевания со скудной клинической симптоматикой и длительной персистенцией вируса.

Схематическое изображение взаимосвязи факторов риска, причин, механизмов и последовательности развития патологии дано в Приложении А.

Доказана возможность внепеченочной репликации вируса в клетках крови, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов. Это позволяет вирусу гепатита B «ускользать» от иммунного надзора, так как лимфоциты и моноциты не контролируются иммуноцитами. В настоящее время установлено, что репликация вируса гепатита В происходит не только в гепатоцитах и клетках крови, но и в ткани почек, надпочечников, поджелудочной железы, кишечника, кожи, базальных кератиноцитах, эпителиальных клетках экзокринных желез, стромальных фибробластах и нервных клетках.

17

Другой путь «ускользания» — способность вируса к мутациям и возможность интегрирования своего генетического аппарата в геном гепатоцита, образуя в ядре ковалентно замкнутую кольцевидную ДНК (собственную мини-хро- мосому). Недосягаемость вируса — одна из причин хронического течения инфекции.

Течение и исход болезни зависят от многих факторов, в том числе и от характера и степени выраженности иммунного ответа, генетической детерминированности, особенностей самого вируса.

В ходе естественного течения хронической ВГВ-инфекции выделяют несколько фаз, необязательно последовательно сменяющих друг друга. Тем не менее для удобства оценки инфекционный процесс был разделен на пять фаз, отличающихся присутствием тех или иных серологических маркеров и показателей биохимического анализа крови (HBeAg, ДНК HBV, АлАТ). Описание фаз представлено в последних Российских клинических рекомендациях «Острый гепатит В (ГВ) у взрослых» (2021 г.), а также в рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (2017 г.):

«1. Фаза иммунной толерантности (НВеАg позитивная хроническая ВГВ-инфекция): наличие в крови НВsАg, НВеАg, ДНК HBV при значительной вирусной нагрузке, но уровни аминотрансфераз нормальные. Фаза имеет большую эпидемиологическую значимость в связи с высокой контагиозностью. Морфологически эта фаза характеризуется картиной неактивного гепатита. Эта фаза протекает длительно и чаще встречается у лиц, инфицированных перинатально или в первые годы жизни.

2.Фаза иммунной реактивности (НВеАg позитивный хронический гепатит В): в крови имеются HBsAg, анти-НВсАg, анти-НВеАg, ДНК HBV. Вирусная нагрузка меньше, чем в фазу иммунной толерантности. Уровень аминотрансфераз повышен постоянно или периодически. Клинически эта фаза обычно протекает неярко, поэтому может длительно не привлекать к себе внимания. Морфологически отчетливо выражены воспалительно-некротические процессы в печени с более быстрым прогрессированием фиброза (сравнительно с предыдущей фазой). Продолжительность фазы составляет от нескольких недель до нескольких лет. Она часто наблюдается у лиц, инфицированных во взрослом состоянии.

3.Фаза «неактивного носительства» (НВеАg негативная хроническая ВГВ-инфекция): присутствие в крови HBsAg на фоне сероконверсии от HBeAg

канти-НВе и наличия анти-HBc. Уровень ДНК HBV неопределяемый или низкий (менее 10 000 копий/мл или 2 000 МЕ/мл), аминотрансферазы в пределах нормы. Данная фаза характеризуется благоприятным долгосрочным прогнозом

18

и выделяет пациентов, не нуждающихся в противовирусном лечении. Морфологически обычно отсутствует фиброз при явлениях дистрофии в паренхиме печени и незначительных признаках вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах). Индекс гистологической активности у большинства пациентов минимальной (менее 4 баллов по шкале Кноделя). Риск развития цирроза или ГЦК очень низкий. Спонтанная сероконверсия HBeAg 5–8 % в год (до 50 % в год) при уровне АЛТ менее 5 норм.

4.Фаза «HBeAg-негативного ХГВ» (НВеАg негативный хронический гепатит В): присутствие анти-HBeAg при наличии в крови ДНК HBV, HBsAg и анти-HBcAg в сочетании с повышенным уровнем аминотрансфераз. В сыворотке крови HBeAg не выявляется, поскольку по мере прогрессирования HBV-инфек- ции нарастает число мутантных штаммов, имеющих замены нуклеотидов в прекоровом участке генома и / или основном коровом промоторе HBV. Данная фаза характеризуется периодической реактивацией вируса высоким риском развития цирроза или ГЦК. Длительные спонтанные ремиссии маловероятны. Возраст пациента на момент сероконверсии HBeAg и тяжесть повреждения печени являются прогностически значимыми при естественном течении хронической HBVинфекции. При очень ранней сероконверсии (в возрасте до 3 лет) в сочетании с тяжелым повреждением печени возрастает риск развития ГЦК в детском возрасте. Задержка сероконверсии у больных старше 40 лет считается фактором риска развития цирроза печени и ГЦК.

5.HBsAg-негативная фаза ХГВ (HBsAg негативная хроническая ВГВ-ин- фекция). Эту фазу также называют «скрытым», «латентным» или «оккультным» гепатитом B. Эти названия указывают на неопределяемый HBsAg в сыворотке крови при наличии ДНК ВГB в печени (с или без ДНК HBV в сыворотке крови). Обычно клиническая симптоматика отсутствует, уровень трансаминаз чаще в пределах нормы. Согласно рекомендациям EASL (2009 г.), оккультный гепатит В обозначен как HBsAg-негативная фаза ХГВ (а не самостоятельная нозологическая форма)».

Генетическая предрасположенность (наследственность). Иммунный ответ генетически детерминирован и связан с антигенами гистосовместимости (HLА). У больных с гипериммунным ответом в крови чаще всего выявляются антигены В8, А1-В8, а при замедленном или ослабленном — В7, В18, В35.

19

2. ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В

Острый гепатит В (ОГВ) — острое инфекционное заболевание, возбудителем которого является вирус гепатита В (ВГВ). ОГВ характеризуется преимущественно парентеральным механизмом передачи, проявляется в клинически выраженных случаях симптомами острого поражения печени и интоксикацией (с желтухой и без нее), протекает с выраженным полиморфизмом клинических проявлений заболевания и исходов от реконвалесценции до возможности развития хронического гепатита В, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

2.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Клинические формы течения острого гепатита В:

–типичные формы: манифестная, желтушная;

–атипичные формы: безжелтушная, стертая, субклиническая.

Варианты степени тяжести типичной (манифестной) формы ОГВ (приложение Б):

–легкая;

–среднетяжелая;

–тяжелая;

–крайне тяжелая (фульминантная).

Варианты длительности течения гепатита В:

–острое циклическое (до 3 мес.);

–затяжное (от 3 до 6 мес.);

–хронический гепатит В (более 6 мес.).

Острый гепатит В может протекать с отсутствием или наличием осложнений, таких как:

-острая печеночная недостаточность (до 1 % случаев);

-поражение билиарной системы: холангит, холецистит, дискинезия;

-вторичная бактериальная инфекция (пневмония, сепсис и др.).

Кодировка МКБ-10

B16 — Острый гепатит B.

B16.0 — Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой.

B16.1 — Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы.

B16.2 — Острый гепатит B без дельта-агента с печеночной комой. B16.9 — Острый гепатит B без дельта-агента и без печеночной комы.

20