Средства, влияющие на адренергическую систему - 10.02.2026

сопровождается повышением симпатического тонуса и высвобождения норадреналина из симпатических окончаний; это приводит к стимуляции α1- адренорецепторов сосудов и β1-адренорецепторов сердца и, следовательно, к повышениюАД.Препараты,блокирующиеи α1-, и α2-адренорецепторы, также вызывают повышение симпатического тонуса и высвобождения норадреналина,но неподъемАД – блокадаα1-адренорецепторовпрепятствует сужению сосудов.

Внекоторых сосудах имеются α2-адренорецепторы, активация которых приводит к сокращению гладких мышц, однако считается, что на эти

рецепторы действуют преимущественно катехоламины крови, а на α1- адренорецепторы– выделяемый симпатическими окончаниями норадреналин.

Вряде других сосудов стимуляция α2-адренорецепторов вызывает расслабление гладких мышц, опосредованное выделением N0. Роль этих рецепторов в регуляции органного кровотока не ясна. Как бы то ни было,

центральные эффекты α2-адреноблокаторов и их действие на симпатические окончания явно преобладают над их прямыми влияниями на сосуды.

Прочие органы

Альфа-адреноблокаторы влияют и на другие гладкомышечные органы. Так, они тормозят сокращения мочепузырного треугольника, сфинктера мочевого пузыря и гладких мышц предстательной железы; в результате облегчается отток мочи. Недавно было показано, что в вызванных катехоламинами сокращениях гладких мышц предстательной железы важную роль играют α1А- адренорецепторы. Стимуляция α-адренорецепторов может сопровождаться сокращением гладких мышц бронхов, но эффект этот выражен слабо. Катехоламины вызывают мобилизацию глюкозы из печени; у человека это действие опосредовано преимущественно β-адренорецепторами, хотя определенный вклад вносят и α-адренорецепторы. Стимуляция α2А- адренорецепторовоблегчаетагрегациютромбоцитов,нопоследствияблокады тромбоцитарных α-адренорецепторов in vivo пока не ясны. Стимуляция α2- адренорецепторов островков поджелудочной железы приводит к выраженному торможению секреции инсулина соответственно, блокада этих рецепторов может приводить к облегчению высвобождения данного гормона.

Применение

•Артериальная гипертония. Празозин и его аналоги широко используются при артериальной гипертонии.Основныеразличиямеждупрепаратами этой группы, как уже говорилось, касаются длительности их действия, а следовательно, частоты приема.

•Аденома предстательной железы. Сокращение гладких мышц пузырного треугольника, сфинктера мочевого пузыря и предстательной железы,

вызванное активацией α1-адренорецепторов, препятствует оттоку мочи. Вызывая расслабление этих мышц, доксазозин, теразозин, алфузозин, тамсулозин, силодозин могут оказывать благоприятный эффект у больных с нарушением мочеиспускания (например, при увеличении предстательной

31

железы или при устранении супраспинальных влияний на парасимпатическиекрестцовыецентрывследствиетравмыспинногомозга).

Фентоламин

это конкурентный α-адреноблокатор, обладающий примерно одинаковым сродством к α1- и α2-адренорецепторам. Кроме того, фентоламин блокирует серотониновые рецепторы и вызывает высвобождение гистамина из тучных клеток. Обнаружено также, что он блокирует калиевые каналы. Фентоламин оказывает стимулирующее действие на гладкие мышцы ЖКТ, устраняемое атропином. Он повышает также секрецию соляной кислоты в желудке.

Фармакокинетика фентоламина почти не изучена; известно только, что он в значительной степени метаболизируется.

Фентоламин используют при катехоламиновых кризах у больных феохромоцитомой. Его следует применять осторожно – быстрое в/в введение может привести к резкому падению АД.

Главный побочный эффект фентоламина – артериальная гипотония. Кроме того, из-за рефлекторных реакций могут развиться выраженная тахикардия, нарушения ритма сердца и ишемия миокарда вплоть до инфаркта.

В настоящее время не имеет практического применения.

Препараты алкалоидов спорыньи

первые из обнаруженных α-адреноблокаторов. Их основные фармакологические свойства были описаны в классических работах Дейла. Алкалоиды спорыньи в разной степени могут выступать в роли блокаторов или частичных агонистов α-адренорецепторов, серотониновых и дофаминовых рецепторов.

Как природные, так и дигидрогенизированные пептидные алкалоиды спорыньи оказывают α-адреноблокирующее действие. Это действие довольно длительное (учитывая, что алкалоиды спорыньи – конкурентные блокаторы). Кроме того, эти препараты являются довольно активными блокаторами серотониновых рецепторов. Гидрогенизированные алкалоиды спорыньи – это одни из самых мощных из известных α-адреноблокаторов, однако в клинике из-за множества побочных эффектов их можно применять лишь в дозах, вызывающих минимальную блокаду α-адренорецепторов.

Основные эффекты алкалоидов спорыньи обусловлены их центральным действием и прямым стимулирующим влиянием на гладкие мышцы.

На фоне пептидных алкалоидов спорыньи прессорная реакция на адреналин может изменяться на депрессорную (парадоксальную). В то же время все природные алкалоиды спорыньи вызывают существенное повышение АД, обусловленное сужением преимущественно посткапиллярных сосудов. Алкалоиды спорыньи могут вызвать спазм коронарных артерий, у больных ИБС часто сопровождающийся ишемией миокарда и стенокардией. Алкалоиды спорыньи обычно вызывают брадикардию, даже если АД не повышается. Этот эффект обусловлен преимущественно повышением

32

парасимпатического тонуса, хотя не исключено и снижение симпатического тонуса (вследствие центрального действия) и прямое угнетающее влияние на миокард.

Основной побочный эффект, из-за которого приходится ограничивать дозы алкалоидов спорыньи, – это тошнота и рвота. Длительное применение или передозировка алкалоидов спорыньи может приводить к ишемии разных органов (стенокардии, гангрене конечностей) вследствие спазма сосудов – особенно на фоне уже имеющихся сосудистых заболеваний.

Для эрготамина характерна альфа-адреноблокирующая активность в сочетании с выраженным прямым сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру периферических и мозговых сосудов. В связи с этим на фоне действия эрготамина, несмотря на альфа-адреноблокирующую активность, преобладает тонизирующее влияние на периферические и мозговые сосуды (последнее имеет терапевтическое значение при мигрени). Является частичным агонистом серотониновых рецепторов, неизбирательно блокирует 5-HT1A-1D-рецепторы. Основное показание к применению – мигрень.

Эргометрин и метилэргометрин эффективны при послеродовом кровотечении вследствие атонии матки. Их эффект обусловлен сдавлением сосудов матки при ее сокращении. В настоящее время не имеют практического применения, так как применяют более эффективные и безопасные препараты.

Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрготизма.

Урапидил

имеет центральный и периферический механизм действия. Блокирует постсинаптические альфа1-адренорецепторы и сосудосуживающее действие катехоламинов, благодаря чему снижается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса за счет стимуляции серотониновых 5-НТ1А-рецепторов, сосудодвигательногоцентра(предотвращаетрефлекторноеувеличениетонуса симпатической нервной системы), обладает слабым бетаадреноблокирующим действием.

Сбалансированно снижает систолическое АД и диастолическоеАД, уменьшая ОПСС и не вызывает рефлекторную тахикардию. Урапидил снижает пред- и постнагрузку на сердце, повышает эффективность сердечного сокращения, тем самым, при отсутствии аритмии, увеличивает сниженный минутный объем сердца. Как правило, не вызывает ортостатические реакции.

Урапидил не влияет на показатели углеводного обмена, обмен мочевой кислоты и не вызывает задержки жидкости в организме.

Применение:дляв/ввведения:гипертоническийкриз;рефрактернаяитяжелая степень артериальной гипертензии; управляемая артериальная гипотензия во время и/или после хирургического вмешательства.

33

Празозин

очень активный и высокоизбирательный препарат: его сродство к α1- адренорецепторам примерно в 1000 раз выше, чем к α2-адренорецепторам. На α1А-, α1В- и α1D-адренорецепторы он действует примерно одинаково. Кроме того, празозин является сравнительно мощным ингибитором фосфодиэстеразы – более того, именно с этой целью он и был первоначально разработан.

Основные эффекты празозина обусловлены блокадой α1-адренорецепторов артериол и вен. Это приводит к снижению ОПСС и венозного возврата. Празозин, в отличие от многих других вазодилататоров, обычно не вызывает повышение ЧСС. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, в терапевтических дозах празозин практически не действует на α2- адренорецепторы и поэтому, видимо, не усиливает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний в сердце. Во-вторых, празозин снижает преднагрузку сердца и поэтому почти не увеличивает ни сердечного выброса, ни ЧСС. Также есть данные о том, что празозин снижает симпатический тонус благодаря центральному действию. Празозин и сходные с ним средства оказывают благоприятное, хотя и не очень выраженное, действие на липидный состав крови у человека – они снижают уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Клиническое значение этого феномена пока не ясно.

Важнейший побочный эффект празозина и его аналогов – это так называемый эффект первой дозы: выраженная ортостатическая гипотония (вплоть до обморока) в течение 30–90 мин после приема первой дозы препарата. Препарат может вызвать нарушения эякуляции.

Учитывая непродолжительное действие празозина, недостаточную антигипертензивную эффективность, отсутствие влияния на гипертрофию

левого желудочка и плохую переносимость, селективный α1-адреноблокатор в последние годы довольно редко используют для терапии гипертонической болезни.

Доксазозин – другой селективный α1-адреноблокатор, который не обладает многими недостатками, характерными для празозина.

Как α1-адреноблокатор доксазозин более чем в 2 раза превосходит празозин

по селективности в отношении α1-рецепторов. Доксазозин оказывает длительное антигипертензивное действие, которое продолжается от 18 до 36ч, вследствие этого доксазозин назначают 1 раз в сутки.

У доксазозина менее выражен «эффект первой дозы».

К побочному действию относятся ортостатическая гипотензия, обмороки, тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа1- адреноблокаторами, в том числе доксазозином.

34

Тамсулозин

обладает некоторой избирательностью по отношению к α1A и α1D- адренорецепторам по сравнению с α1B-адренорецепторами. Благодаря этому он может в большей степени действовать на α-адренорецепторы предстательной железы (относящиеся в большей степени к подгруппе a,A), чем на сосудистые a-адренорецепторы (относящиеся преимущественно к подгруппе α1в). Тамсулозин достаточно эффективен при аденоме предстательной железы и при этом мало влияет на АД. Тамсулозин хорошо всасывается из ЖКТ.

Йохимбин

это избирательный конкурентный а2-адреноблокатор. Он представляет собой индолалкиламиновый алкалоид, выделяемый из коры йохимбе Pausinystalia yohimbe и корней раувольфии Rauwolfia. По структуре он близок к резерпину. Йохимбин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и благодаря центральному действию вызывает повышение АД и ЧСС. Кроме того, он повышает двигательную активность и вызывает тремор. Кроме того, йохимбин блокирует серотониновые рецепторы. Когда-то его применяли при нарушениях половой функции у мужчин; эффективность его в этом отношении доказана не была, но интерес к йохимбину при таких расстройствах в настоящее время вновь оживает. Он повышает половую активность у крыс и может быть полезен в некоторых случаях психогенной импотенции. С другой стороны, гораздо больше убедительных данных об эффективности при импотенции силденафила. В нескольких небольших исследованияхполученыданныеотом,чтойохимбинможетбытьполезенпри диабетической нейропатии и ортостатической гипотонии.

β-адреноблокаторы (ББ)

- антагонисты норадреналина и адреналина на β-рецепторах, которые не имеют аффинитета к α-рецепторам.

Первым β-блокатором, который стал использоваться в клинической практике, был пропранолол (1965 г.). В настоящее время в продаже находится примерно 25 химически разных β-блокаторов (аналогов).

β-адреноблокаторы отличаются по следующим характеристикам: 1) соотношение между сродством к β1- и β2-адренорецепторам, 2) внутренняя симпатомиметическая активность, 3) α-адреноблокирующее действие, 4) жирорастворимость, 5) сосудорасширяющее действие, 6) фармакокинетика. Многиеизэтихотличийимеютважноеклиническоезначениеилежатвоснове индивидуального подбора бета-адреноблокаторов.

Все β-блокаторы имеют основную химическую структуру – боковую цепь β- симпатомиметиков, а также ароматический заместитель.

В зависимости от аффинитета к рецепторам β-блокаторы можно разделить на неселективные (блокируют как β1-, так и β2-рецепторы, например пропранолол) и селективные β1-антагонисты (метопролол, бисопролол,

35

небиволол и атенолол). У большинства селективных β1-блокаторов коэффициент селективности β1/β2 составляет около 30-60. Это означает, что β1-опосредованные эффекты угнетаются при концентрации (или дозе), в 30-60 раз более низкой), чем β2-опосредованные эффекты.

Фармакологические свойства Блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к:

●ослаблению силы сокращений сердца;

●уменьшению ЧСС (вследствие снижения автоматизма синусного узла);

●угнетению атриовентрикулярной проводимости;

●снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье. Вследствие уменьшения силы и ЧСС происходит снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и, как следствие, потребности миокарда в кислороде.

Блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангиотензина II. Блокада β2-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:

●сужение кровеносных сосудов (скелетных мышц, коронарных сосудов);

●повышение тонуса бронхов;

●повышение сократительной активности миометрия;

●снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы подавляют гликогенолиз: снижается распад гликогена в печени и скелетных мышцах и уменьшается уровень глюкозы в крови);

●снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Блокада как β1-, так и β 2-адренорецепторов вызывает повышение моторики кишечника.

Вследствие блокады β1-адренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действия.

Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости вследствие блокады β-адренорецепторов ресничного эпителия.

Селективные β1-дреноблокаторы в той или иной степени блокируют β1 - адренорецепторы миокарда и мало влияют на β2 – адренорецепторы в бронхах и сосудах. Однако в более высоких дозах кардиоселективные ББ блокируют также и β2 – адренорецепторы и способны спровоцировать бронхоспазм. Поэтому при бронхиальной астме применение ББ не рекомендуется.

Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСМА)

– частичный агонизм в отношении β-адренорецепторов, т. е. способность не только блокировать, но и частично стимулировать β-адренорецепторы. Препараты с ВСМА имеют аминоили гидроксильные - группы в боковой цепи ароматического кольца, что позволяет им наряду с блокирующим

36

эффектом, взаимодействовать с активным центром адренорецепторов, стимулируя его до физиологического уровня.

Препараты с BCМA практически не урежают ритм сердца и не снижают сократительную способность миокарда в покое. А бета блокирующая способность проявляется при физических и эмоциональных нагрузках, когда повышается уровень катехоламинов. Реже вызывают синдром отмены, в меньшей степени влияют на липидный обмен.

На сегодня ВСМА считается отрицательным свойством β-блокаторов, по меньшей мере, в лечении сердечной недостаточности. Мембраностабилизирующая активность ББ обусловлена блокадой натриевых каналов и свойственна лишь пропранололу и некоторым другим препаратам. Она не имеет клинического значения при назначении терапевтических доз этих препаратов и проявляется возникновением аритмий при интоксикации вследствие их передозировки.

В зависимости от растворимости в жирах и воде ББ разделяются на липофильные, гидрофильные и амфифильные.

ЛипофильныеББ– метопролол,бетаксолол,пропранололи др.быстроипочти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и метаболизируются в печени (до 80-100%), что следует учитывать при их назначении пациентам с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных ББ необходимо уменьшить у пожилых больных, при циррозе печени или ХСН.

Гидрофильные ББ – атенолол, надолол, соталол и др. не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ, при этом они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Гидрофильные ББ экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Поэтому при назначении гидрофильных ББ необходимо учитывать функцию почек. У пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) – менее 30-50 мл/мин суточную дозу гидрофильных ББ следует уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных ББ, в отличие от липофильных, не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином, рифампицином. Эти препараты хуже проникают через гематоэцефалический барьер и поэтому они реже вызывают такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как общая слабость, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, депрессия и т.п.

Жиро-водорастворимые (амфифильные) ББ, в частности бисопролол, имеют два пути выведения из организма. От 40 до 60% всосавшейся в ЖКТ дозы амфифильного препарата метаболизируется в печени, а остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Сбалансированный клиренс бисопролола, целипролола, ацебутолола обуславливает большую их безопасность при лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующими нарушениями функций печени и почек.

37

Только липофильные ББ обладают кардиопротективным действием. Установлено, что длительное применение липофильных ББ – бисопролола, метопролола, пропранолола, тимолола, а также карведилола и ацебутолола снижало смертность у больных, перенесших инфаркт миокарда, на 20-50%. С другой стороны, такие гидрофильные ББ, как атенолол и соталол, не оказывали существенного влияния на смертность больных, перенесших инфаркт миокарда.

Применение неселективных ББ в течение от 6 мес до 2 лет сопровождается повышением триглицеридов в диапазоне от 5 до 25% и снижением фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в среднем на 13%. Влияние неселективных ББ на липидный профиль связывают с ингибированием липопротеинлипазы, так как β - адренорецепторы, снижающие активность липопротеинлипазы, оказываются без контррегуляции со стороны β2 – адренорецепторов, являющихся антагонистами в отношении этой ферментной системы. Повышение триглицеридов и снижение ЛПВП не характерно для высокоселективных ББ, при этом имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза.

Влияние ББ на обмен углеводов опосредуется через β2 – адренорецепторы, так как они регулируют секрецию инсулина и глюкагона в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных ББ при сахарном диабете 2 типа сопровождается гипергликемией, в то время как при переходе на кардиоселективные препараты эта реакция устраняется полностью. Установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете 2 типа не отличается от плацебо. Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех ББ, причем под влиянием неселективных препаратов более существенно.

Основные побочные эффекты ББ: бронхоспазм, чувство усталости, депрессия, повышенная утомляемость, нарушение сна и неприятные сноведения, брадикардия и АВ-блокады, ухудшение липидного профиля, снижение потенции. Приведенные нежелательные явления чаще наблюдаются при использовании неселективных ББ.

Противопоказания к назначению ББ: абсолютные – гипотензия с систолическим АД меньше 90 мм рт.ст., бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких, АВ – блокада II – III степени; относительные

– брадиаритмии, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, феномен Рейно.

38

Основные фармакологические свойства бета-адреноблокаторов

КС - кардиоселективность, ВСА - внутренняя симпатомиметическая активность, МСА - мембраностабилизирующая активность, ВДС - вазодилатирующие свойства

Показания к применению и побочные эффекты бета-адреноблокаторов

Пропранолол

39

вызывает эффекты, связанные с блокадой β1-адренорецепторов (уменьшение силы и ЧСС, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье, угнетение секреции ренина) и β2-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Блокируя β-адренорецепторы адипоцитов, пропранолол угнетает липолиз и снижает содержание в крови свободных жирных кислот.

Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие и поэтому применяется при гипертонической болезни, стенокардии и тахиаритмиях.

Тимолол

применяют главным образом в офтальмологии при лечении открытоугольной формы глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель. При их инстилляции в глаз действие наступает через 10-30 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается до 24 ч.

Селективынй бетаксолол применяется как антигипертензивное, антиангинальное средство и как средство для лечения глаукомы в виде глазных капель.

Метопролол

является липофильным соединением и всасывается из кишечника более чем на 90%, но из-за интенсивного пресистемного метаболизма в печени, биодоступность его невелика (40–50%). Вводят внутрь и внутривенно. При введении внутрь назначают 2–3 раза в сутки во время еды. Метаболизм метопрололаимеетмежиндивидуальныеразличия,чтосвязаносгенетическим полиморфизмом метаболизирующих его ферментов (CYP2D6), поэтому период полуэлиминации препарата может варьировать от 3 до 7-8 ч. У лиц с низкой активностью ферментов метаболизма риск побочных эффектов метопролола увеличивается приблизительно в 5 раз.

Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие и поэтому применяется при гипертонической болезни, стенокардии и тахиаритмиях.

Небиволол модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO) и обладает дополнительным сосудорасширяющим действием.

Карведилол

представляетсобойсмесьдвухэнантиомеров,одинизкоторых(S-энантиомер) блокирует β1-, β2- и α1-адренорецепторы, а другой (R-энантиомер) – только α1-

40