таких препаратов осуществляется по рецептам, оформленным в соответствии с правилами выписки наркотических средств.

При злоупотреблении средствами, подобными амфетамину, с целью быстрого повышения работоспособности («допинг») существует опасность резкой перегрузки организма. Поскольку чувство усталости исчезает, спортсмен способен мобилизовать последние резервы организма. Это может привести к острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Средства, стимулирующие α-адренорецепторы

а-адреномиметики могут применяться следующим образом:

•системно для повышения артериального давления при определенной форме гипотонии;

•местно для уменьшения отека слизистой носа или глазной конъюнктивы, а также совместно с местными анестетиками для уменьшения локальных кровопотерь. Локальное ослабление кровотока может привести к кислородному голоданию тканей, вплоть до их отмирания, это особенно опасно для пальцеврук, ног, а также ушей. Поэтомупри проведении местной анестезии на этих участках тела нельзя применять сосудосуживающие средства.

α1-адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов (артерий внутренних органов, кожи, слизистых оболочек, головного мозга, коронарных артерий, вен), радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы, миометрия, сфинктеров ЖКТ, капсулы селезенки.

Стимуляция α1-адренорецепторов (связанных с Gq-белками) вызывает сокращение гладких мышц.

Сокращение гладких мышц сосудов приводит к их сужению, увеличению общего периферического сопротивления и повышению АД. При сокращении капсулы селезенки происходит выброс крови в циркуляторное русло.

Сокращение радиальной мышцы глаза вызывает расширение зрачка, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры приводит к задержке мочеиспускания. Сокращение сфинктеров ЖКТ при снижении моторики и тонуса гладких мышц желудка и кишечника (связано с активацией Са2+- зависимых К+-каналов и гиперполяризацией мембран гладкомышечных клеток) приводитк задержке продвижения содержимого поЖКТ. Стимуляция α1-адренорецепторов матки приводит к сокращению миометрия.

Фенилэфрин (применяют в виде фенилэфрина гидрохлорида)

не является катехоламином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется КОМТ. В связи с этим он оказывает более продолжительное действие и эффективен при приеме внутрь.

21

Стимулируя α1-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие, повышение АД (прессорное действие).

При повышении АД происходит стимуляция барорецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия. Рефлекторный эффект является доминирующим: рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на ЧСС и, кроме того, рефлекторно понижается активность сосудодвигательного центра и уменьшаются симпатические влияния на сердце.

Препарат вызывает расширение зрачков вследствие сокращения радиальной мышцы радужки и не влияет на аккомодацию (цилиарная мышца глаза имеет преимущественную парасимпатическую иннервацию), понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме.

Показания к применению фенилэфрина. Применяют фенилэфрин для повышения АД при гипотензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном введении и 40– 50 мин при подкожном введении. Фенилэфрин в виде глазных капель применяют в офтальмологии для расширения зрачков. Продолжительность мидриатического эффектасоставляет4–6 ч, в отличие от М-холиноблокаторов не вызывает паралич аккомодации. Фенилэфрин также используют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме.

Фенилэфрин в комбинации с блокатором Н1-гистаминовых рецепторов диметинденом используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой оболочки носовой полости), а также добавляют в растворы местных анестетиков (сужение сосудов пролонгирует местное и снижает резорбтивное действие местных анестетиков).

α2-адренорецепторы находятся в сосудах (артериолах кожи и слизистых оболочек, коронарных артериолах, венах) в основном вне синапсов, также они обнаружены на постсинаптических мембранах и на пресинаптических мембранах варикозных утолщений окончаний адренергических нервов.

Стимуляция α2-адренорецепторов сосудов (сопряженных с Gi/0- белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность цАМФ-зависимой протеинкиназы А в гладкомышечных клетках.

В результате повышается активность киназы, фосфорилирующей легкие цепи миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина облегчает его взаимодействие с актином, что приводит к сокращению гладких мышц кровеносных сосудов. При снижении активности протеинкиназы А повышается также активность фосфоламбана, угнетающего Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (место депонирования внутриклеточного Са2+). В результате Са2+-АТФаза не переносит Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и концентрация Са2+ в цитоплазме клетки повышается. Это также способствует сокращению гладких мышц сосудов.

а-адреномиметики сначала вызвают сужение, а затем расширение сосудов (реактивная гиперемия). Эту реакцию можно наблюдать после применения

22

капель в нос, содержащих а-адреномиметики (нафазолин, ксилометазолин). Сужение сосудов приводит к ослаблению кровообращения в слизистой носа и снижению давления в капиллярах. Интерстициальная жидкость, вызывающая отек слизистой, оттекает по венам. Секреция слизистой уменьшается, так как поступление жидкости ограничено, и носовое дыхание восстанавливается. Послефазывазоконстрикциинаступаетфазареактивнойгиперемии:жидкость из плазмы устремляется в интерстиций, и носовое дыхание затрудняется. Поэтому пациент вновь вынужден применять капли.

Нафазолин, оксиметазолин, ксилометазолин – производные имидазолина,

применяются в виде назальных растворов. Тетризолин, а также нафазолин применяются в виде глазных капель.

Стимулируя α2-адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также в виде эмульсии. При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух. В результатеснижаетсяпритоккровиквенознымсинусамиоблегчаетсяносовое дыхание. В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6–8 ч до 10–12 ч.

При применении в виде глазных капель происходит сужение сосудов, что приводит к уменьшению гиперемии и отека конъюнктивы. Применяются препараты для симптоматического временного облегчения вторичной гиперемии (покраснение) глаз вследствие умеренного раздражающего воздействия и аллергического конъюнктивита.

Не следует применять эти препарата более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут) сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого развития привыкания (тахифилаксии). После отмены препаратов возникает эффект последействия (заложенность носа вследствие рикошетной вазодилатации), наиболее выраженный у ксилометазолина и оксиметазолина.

Средства, стимулирующие β-адренорецепторы

Бета-адреномиметики применяют для

•повышения частоты и силы сердечных сокращений. Их хронотропное действие важно для экстренного купирования таких аритмий, как брадикардия и АВ-блокада, а инотропное – в ситуациях, когда важно повысить сократимость сердца;

•устранения бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

β1-адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце, в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β1-адренорецепторов (связанных с Gs-белками, активирующими аденилатциклазу) приводит к увеличению уровня цАМФ,

23

повышению активности протеинкиназы А, которая, фосфорилируя кальциевые каналы, способствует их открытию и поступлению Са2+ в кардиомиоциты, происходит также мобилизация Са2+ из саркоплазматического ретикулума – в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается.

Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты повышает автоматизм синоатриального узла и, следовательно, ЧСС. В атриовентрикулярном узле увеличение входа Са2+ приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости и повышению автоматизма, повышается также автоматизм волокон Пуркинье.

В клетках рабочего миокарда кальций, в большом количестве высвобождающийся из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму, связывается с тропонином С – одним из компонентов тропонинтропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда, в результате облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.

При стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина, вследствие чего повышается образование ангиотензина II.

Добутамин

рацемическая смесь двух стереоизомеров, которые будучи агонистами β1- адренорецепторов, разнонаправленно действуют на α1-адренорецепторы: (–) изомер является агонистом, а (+) изомер – антагонистом α1-рецепторов. В итоге рацемическая смесь этих стереоизомеров, используемая в клинической практике, практически обладает только β1-адреномиметической активностью; причем в отношении β1-адренорецепторов (+) изомер приблизительно в 10 раз активнее (–) изомера.

Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает ЧСС и атриовентрикулярную проводимость. В терапевтических дозах препарат практически не изменяет общее периферическое сопротивление сосудов. Применяетсядобутаминкаккардиотоническоесредствоприостройсердечной недостаточности.

Допамин

Агонист допаминовых рецепторов, является их эндогенным лигандом. Он является предшественником НА в норадренергических нервах, а также нейромедиатором в некоторых областях ЦНС, особенно в нигростриарном тракте и в нескольких периферических симпатических нервах. Допамин оказывает положительное хронотропное и инотропное действие на миокард, что приводит к увеличению ЧСС и сердечной сократимости. Это достигается непосредственно путем агонистического действия на бета1-адренорецепторы

24

и косвенно путем высвобождения НА из мест накопления в окончаниях симпатических нервов. Допамин показан для коррекции гемодинамического дисбаланса при шоке различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический (только после восстановления ОЦК)), при острой сердечно-сосудистой недостаточности, синдроме низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, тяжелой артериальной гипотензии.

β2-Адреномиметики снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите и других бронхообструктивных заболеваниях. При ингаляционном пути введения, который является в этих случаях основным, β2-адреномиметики преимущественно расширяют мелкие и средние бронхи (где преобладают β2-адренорецепторы), уменьшают выделениемедиатороваллергии и воспаленияизтучных клеток,стимулируют мукоцилиарный транспорт и таким образом облегчают отделение мокроты. Поскольку селективность этих веществ в отношении β2-адренорецепторов не является абсолютной, они в высоких концентрациях стимулируют также β1- адренорецепторы сердца.

Сальбутамол, фенотерол

рекомендуют применять для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты вводят в основном ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро, в течение 1–3 мин. Продолжительность бронхорасширяющегодействиясоставляетот3до6ч.Принеобходимостиэти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма, вводят ингаляционно, а сальбутамол и внутрь (за 30 –40 мин до еды). Сальбутамол, кроме того, выпускается в лекарственных формах для парентерального введения, его вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Для предупреждения бронхоспазма рекомендуют применять препараты более длительного действия – салметерол, формотерол, олодатерол, индакатерол,

которые вводят только ингаляционно. Салметерол и формотерол отличаются от β2-адреномиметиков короткого действия высокой липофильностью, благодаря которой они не только хорошо проникают в мембраны гладкомышечных клеток бронхов, но и задерживаются в липидном слое мембран, создавая своеобразное депо вещества в непосредственной близости от рецептора.

25

Индакатерол и олодатерол применяются в качестве длительной поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Мирабегрон

селективный агонист бета3-адренорецепторов. Продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м- холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Рецептурник

26

27

Средства, угнетающие адренергическую (симпатическую) иннервацию (адреноблокаторы)

Основные вопросы

9.Классификация лекарственных средств, угнетающих адренергическую

(симпатическую) иннервацию

10.α-адреноблокаторы

11.β-адреноблокаторы

12.Непрямые адреноблокаторы (симпатолитики)

Историческая справка

α-адреноблокаторы

Спорынья поражала рожь, преимущественно в сырые и холодные годы. В Средние века в год, когда из-за погодных условий развитие спорыньи усиливалось, из-за употребления хлеба из зерна, поражённого спорыньёй, возникали эпидемии так называемого «Антониева огня» (эрготизма) – пищевого токсикоза алкалоидами спорыньи. Склероций спорыньи содержит большое количество алкалоидов, наиболее ядовитый из которых – эрготинин, при употреблении в пищу вызывающий судороги и длительные спазмы гладкой мускулатуры; также при отравлении наблюдаются расстройства психики, нарушение глазодвигательной функции, а спустя несколько месяцев

– осложнённая катаракта, большие дозы приводят человека к гибели. Некоторые подсчеты свидетельствуют о том, что в период с 591 по 1789 год в Европе произошло 132 эпидемии эрготизма.

β-адреноблокаторы

Теоретической основой для разработки и исследования β-адреноблокаторов стала гипотеза Алквиста о том, что эффекты катехоламинов опосредованы их действием на два типа адренорецепторов – α и β. Первым β-адреноблокатором стал дихлоризопреналин. Однако это соединение обладает свойствами частичного агониста, что, как считалось, может быть небезопасным. В конце 1950-х гг. сэр Джеймс Блек и сотр. предприняли разработку новых средств такого рода. Первым был получен пронеталол, но он не нашел широкого применения, так как вызывал опухоли тимуса у мышей. Вскоре, однако, был синтезирован пропранолол. Этот конкурентный β-адреноблокатор стал тем эталонным препаратом, с которым и по сей день сопоставляют все остальные вещества данной группы. В дальнейшем было получено множество других β- адреноблокаторов.

Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.

Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляется путем:

28

•блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы),

•уменьшения выделения медиатора норепинефрина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитики).

Классификация лекарственных средств, угнетающих адренергическую (симпатическую) иннервацию

Средства, блокирующие адренергические синапсы

прямого действия (влияние на адренорецепторы)

α-адреноблокаторы

непрямого действия (симпатолитики) (влияние на уровень

норепинефрина)

Резерпин (не имеет практического применения) * ЛП не зарегистрированы в Российской Федерации

29

α-адреноблокаторы

Многие физиологические эффекты катехоламинов опосредованы α- адренорецепторами. К важнейшим таким эффектам относится сужение артерий и вен, обусловленное активацией α1 -адренорецепторов. Стимуляция α2-адренорецепторов приводит к снижению симпатического тонуса, повышению парасимпатического тонуса, облегчению агрегации тромбоцитов, подавлению высвобождения ацетилхолина и норадреналина из нервных окончаний, снижению секреции инсулина и угнетению липолиза. Активация этих рецепторов сопровождается также сужением артерий и вен в некоторых сосудистых бассейнах.

Фармакологические свойства

Сердечно-сосудистая система. Важнейшие с клинической точки зрения эффекты α-адреноблокаторов связаны с их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Оно обусловлено как центральным, так и периферическим действием, а конечный результат зависит от состояния сердечно-сосудистой системы в момент введения препаратов и от соотношения их сродства к α1- и α2-адренорецепторам.

Блокада α1-адренорецепторов препятствует сосудосуживающему действию эндогенных катехоламинов. Это может сопровождаться расширением артериол и вен и снижением АД. Выраженность этого эффекта зависит от симпатического тонуса; поэтому она больше в положении стоя, и особенно – при гиповолемии. В большинстве случаев гипотензивное действие α- адреноблокаторов компенсируется барорефлекторными реакциями – повышением ЧСС и сердечного выброса и задержкой жидкости. Эти реакции еще больше усиливаются, если препарат блокирует α2-адренорецепторы симпатических окончаний, что приводит к усиленному высвобождению норадреналина и стимуляции постсинаптических β1-адренорецепторов сердца и юкстагломерулярных клеток.

Блокада α1-адренорецепторов препятствует также сосудосуживающему и прессорному действию экзогенных адренергических средств. Конечная реакция при этом зависит от того, какое именно адренергическое средство вводится: реакция на фенилэфрин подавляется полностью, на норадреналин – лишь частично (не устраняется его стимулирующее действие на β1- адренорецепторы сердца), а реакция на адреналин может измениться на депрессорную (парадоксальную) из-за его стимулирующего действия на сосудистые β2-адренорецепторы.

Альфа2-адренорецепторы играют важную роль в регуляции влияний симпатической нервной системы – как на центральном, так и на периферическом уровне. Как уже говорилось, стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норадреналина из симпатических окончаний. Активация же α2-адренорецепторов ствола мозга приводит к снижению симпатического тонуса и АД; именно так действует клонидин. Напротив, блокада α2-адренорецепторов (например, йохимбином)

30