Средства, влияющие на адренергическую систему - 10.02.2026

Общая схема адренергической иннервации

Активация адренорецепторов и физиологические эффекты

Большинство эффектов эндогенных катехоламинов и адренергических средств можно разделить на несколько категорий:

11

1)возбуждающее действие на некоторые гладкомышечные органы (например, сосуды кожи, почек и слизистых) и железы (например, слюнные и потовые),

2)тормозное действие на другие гладкомышечные органы (например, кишечник, бронхи, сосуды скелетных мышц),

3)возбуждающее действие на сердце (повышение частоты и силы сокращений),

4)метаболическое действие (усиление гликогенолиза в печени и мышцах, мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани),

5)влияния на эндокринные железы, в частности модуляция (усиление или ослабление) секреции инсулина, ренина и гормонов гипофиза,

6)центральное действие (например, возбуждение дыхательного центра, а у некоторых веществ – общее возбуждающее и анорексигенное действие),

7)пресинаптическое действие – торможение или облегчение высвобождения ряда медиаторов, например НА и ацетилхолина (тормозящие влияния играют большую физиологическую роль, чем облегчающие).

Важным фактором, определяющим реакцию того или иного органа на адренергические средства, служит плотность и соотношение α- и β- адренорецепторов. Так, в гладких мышцах бронхов имеются в основном β2- адренорецепторы, и поэтому норэпинефрин почти не снижает сопротивление дыхательных путей; напротив, изопреналин и эпинефрин – мощные бронходилататоры. В кожных сосудах присутствуют почти исключительно а- адренорецепторы; следовательно, норэпинефрин и эпинефрин вызывают сужение этих сосудов, а изопреналин на них почти не действует. В сосудах же скелетныхмышцимеютсякакα-, так и β2-адренорецепторы;активацияпервых вызывает сужение сосудов, вторых – расширение. Порог активации β2- адренорецепторов эпинефрином ниже, чем а-адренорецепторов, и поэтому в физиологических концентрациях эпинефрин вызывает преимущественно расширение сосудов скелетных мышц. В высоких концентрациях эпинефрин активирует оба типа адренорецепторов, и преобладает эффект α- адренорецепторов (то есть сужение сосудов).

Конечная реакция на адренергические средства зависит не только от их прямого действия, но и от компенсаторных гомеостатических механизмов. Один из самых ярких примеров – прессорное действие а-адреностимуляторов. Это действие сопровождается активацией барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса; в результате рефлекторно снижается симпатический и повышается парасимпатический тонус, что приводит к уменьшению ЧСС. Эта рефлекторная реакция особенно важна в случае веществ, не обладающих β- адреностимулирующим действием. При состояниях, сопровождающихся нарушением барорефлекса (например, атеросклерозе), влияния адренергических средств могут оказаться усиленными

12

13

Точки приложения действия адренергических средств

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны.

Направленность действия веществ может быть следующей:

1)ингибирование

МАО;

2)влияние на высвобождение НА из везикул;

3)блокирование обратного захвата НА;

4)регулирование высвобождения НА посредством влияния на пресинаптические α2-рецепторы;

5)непосредственное воздействие на рецепторы эффекторных клеток.

14

Превращение тирозина в ДОФА в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метил-п-тирозин (метирозин), а превращение ДОФА в дофамин – ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид (противопаркинсонические средства). Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран везикул, в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез НА в везикулах. Высвобождение НА из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин, содержащийся в некоторых пищевых продуктах (например, в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват НА ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), при этом повышается концентрация НА в синаптической щели. Разрушению НА в цитоплазме нервных окончаний препятствуют вещества, ингибирующие МАО (например, неизбирательный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение НА через мембрану везикул нарушает резерпин, блокирующий транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование НА в везикулах.

Классификация лекарственных средств, стимулирующих адренергичеускую систему

Средства, стимулирующие адренергичеускую систему

прямого действия (влияние на адренорецепторы)

15

Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием

•Удаление аминогруппы боковой цепи от фенильного кольца определяет прямое и непрямое влияние: адреномиметики прямого действия имеют в боковой цепи дваатома углерода, адреномиметики непрямого действия – три атома; дополнительный углерод в α-положении ингибирует МАО.

•Замещениеводородаприаминогруппенаалифатическиерадикалыослабляет α-адреномиметический эффект и усиливает β-адреномиметическое действие.

•Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние на периферические рецепторы.

•Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для β - адреномиметического эффекта; для возбуждения α-адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.

•Гидроксилы в 3-м и 5 -м положениях ароматического кольца придают влияние на β2-адренорецепторы.

•Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах мембран и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

Неселективные α-, β-адреномиметики прямого действия

Эпинефрин (арденалин)

действие связано с прямым стимулирующим влиянием на α- и β- адренорецепторы органов и тканей и совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервов. В малых дозах и концентрациях возбуждает только β- адренорецепторы, в больших дозах действует на α и β-адренорецепторы (наиболее чувствительны β2-адренорецепторы).

Местные эффекты эпинефрина обусловлены возбуждением постсинаптических α1- адренорецепторов: возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек; расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки); уменьшается внутриглазное давление.

Стимулируя β1-адренорецепторы, эпинефрин повышает сократимость миокарда и ЧСС (ускоряя IV фазу сердечного цикла – спонтанную деполяризацию), что увеличивает сердечный выброс и потребность миокарда

16

в кислороде. Стимуляция α1-адренорецепторов приводит к снижению кровотокавкишечникеи впочках,но увеличиваетцеребральноеи коронарное перфузионное давление. Систолическое артериальное давление возрастает, в то время как диастолическое может снизиться вследствие вазодилатации в скелетных мышцах, опосредованной через β2-адренорецепторы.

Фазы действия эпинефрина на артериальное давление

Изменение артериального давления под действием адреноблокаторов и эпинефрина

Стимуляция β2-адренорецепторов вызывает также расширение бронхов. При внутримышечном или подкожном введении всасывается непредсказуемо, так как оказывает непосредственное прессорное действие на капилляры в месте введения, существенно замедляющее поступление в системный кровоток и поэтому в экстренных случаях при невозможности внутривенного введения вводится интратрахеально или интракорпорально. При

17

внутривенном введении начинает действовать практически мгновенно. Также абсорбируется при эндотрахеальном и конъюнктивальном введении. Введённый парентерально, быстро разрушается.

Эпинефрин – основной лекарственный препарат в лечении анафилаксии и пролонгировании местных анестетиков.

Осложнения при использовании эпинефрина включают внутричерепное кровоизлияние, ишемию миокарда и желудочковые аритмии. Ингаляционные анестетики, особенно галотан, потенцируют аритмогенные эффекты эпинефрина.

Норэпинефрин (норадреналин)

Действие связано с прямым стимулирующим влиянием на α1- и α2- адренорецепторы сосудов и β1-адренорецепторы сердца. β2-Адренорецепторы малочувствительны к норэпинефрину.

Стимуляция α1-адренорецепторов в отсутствие активации β2- адренорецепторов вызывает выраженное сужение артериальных и венозных сосудов. Стимуляция β1-адренорецепторов увеличивает сократимость миокарда, что повышает АД. Увеличение постнагрузки и рефлекторная брадикардия препятствуют возрастанию сердечного выброса. Снижение почечного кровотока и увеличение потребности миокарда в кислороде ограничивают применение норэпинефрина для поддержания тканевого перфузионного давления (например, при рефрактерном шоке).

Норэпинефрин применяется в терапии острой артериальной гипотонии. Иногда норэпинефрин применяют в сочетании с α-адреноблокаторами (например, с фентоламином) с целью добиться благоприятной стимуляции β- адренорецепторов в отсутствие нежелательной активации α-адрено- рецепторов.

При случайном введении норэпинефрина под кожу или в мышцы возникает некроз ткани!

Сравнительная характеристика эпинефрина и норэпинефрина

18

Симпатомиметики (непрямого и смешанного действия адреномиметики)

Эфедрин

- алкалоид-адреномиметик, содержащийся (наряду с псевдоэфедрином и N- метилэфедрином) в различных видах эфедры (лат. Ephedra L.)

19

Механизм действия: переносится транслоказой пресинаптических мембран внутрь варикозных расширений адренергических аксонов и вытесняет НА преимущественно из вневезикулярных депо. Вытесненный медиатор выходит по градиенту концентрации за пределы варикоз; попадая в синаптические щели, активирует адренорецепторы постсинаптических мембран. Оказывает прямое слабое влияние на адренорецепторы. Повторное и достаточно частое применение эфедрина сопровождается истощением запасов медиатора и тахифилаксией, что ограничивает длительное и частое применение этого средства.

Эффекты: повышение функциональной активности симпатических нервов сопровождается повышением АД в результате сужения сосудов и усиления работы сердца. Мидриаз (без повышения внутриглазного давления и нарушения аккомодации), расширение бронхов. На метаболизм углеводов и жиров существенного влияния не оказывает. Проникая через ГЭБ и облегчая функционирование адренергических синапсов мозга, оказывает возбуждающее действие на ЦНС.

Эфедрин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но действие развивается сравнительно медленно даже при внутривенном введении. Эфедрин не разрушается КОМТ и МАО и вызываемые им эффекты продолжаются 4-5 часов. Эфедрин используется в терапии острой артериальной гипотонии.

В настоящее время применение эфедрина ограничено в связи с его способностью проникать через ГЭБ и оказывать психостимулирующий эффект, что приводит к развитию зависимости. Эфедрин находится в списке IV прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются особые меры контроля.

Непрямые адреномиметики (симпатомиметики) в некотором смысле являются амфетаминоподобными препаратами.

Кокаин блокирует переносчик НА и тем самым действует как местный анестетик.

Амфетамин, связанный с НА, переносится транспортерами моноаминов в синаптическую щель и вытесняет НА в цитозоль. Кроме того, амфетамин ингибирует МАО. Это стимулирует НА к обратному транспорту, так называемому выбросу норадрелина. Амфетамин способствует высвобождению НА не за счет экзоцитоза. Эффективность непрямых симпатомиметиков может ослабевать или вовсе пропадать (тахифилаксия).

Непрямые симпатомиметики могут проникать через ГЭБ и способствовать появлению центральных эффектов: улучшение самочувствия, повышение мотиваций и настроения (эйфория). При этом чувство голода притупляется, снимается усталость. После отмены препаратов ухудшается настроение и появляетсяподавленность,чтопобуждаетпациентавновьприниматьпрепарат (высокаястепеньзависимости).Дляпредупреждения злоупотребления выдача

20