Средства, влияющие на холинергическую для студентов

Злокачественная гипертермия – это фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, которое проявляется в виде гиперметаболической реакции на деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин

При злокачественной гипертермии нарушается обмен кальция в результате дефекта рианодиновых рецепторов (RyR1 – ryanodine receptors 1), что ведет к высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума и стимулирует сокращение скелетных мышц, вызывая контрактуру. На фоне анаэробного типа дыхания нарастает гипоксия, продолжается выброс миоглобина. Возникает системная гипоксия, острая почечная недостаточность, ДВС-синдром и, как следствие, полиорганная дисфункция.

12

Лечение: немедленно прекратить введение триггерных препаратов! ИВЛ проводить в режиме гипервентиляции 100% кислородом с высоким потоком свежего газа (>10 л/мин). Ввести дантролен в/в в дозе 2,5 мг/кг.

Принципы терапии отравления периферическими миорелаксантами

•сохранить анестезию и продолжить ИВЛ

•тщательно контролировать нейромышечную передачу вплоть до полного исчезновения признаков остаточной миорелаксации.

Краткая характеристика отдельных препаратов

Сукцинилхолин (Succinylcholine, Dythylin, Listenon, Suxamethonii iodide)

При введении в организм сукцинилхолин быстро захватывается мышечными волокнами в количествах в 20 раз больших, чем антидеполяризующие

13

миорелаксанты. Он связывается с активным центром холинорецептора и вызывает его длительную активацию.

Иногда при использовании сукцинилхолина развивается Данный эффект связан с дефицитом псевдохолинэстеразы. Для устранения эффекта сукцинилхолина таким пациентам следует ввести псевдохолинэстеразу или перелить кровь донора (она также содержит псевдохолинэстеразу).

Факторы холинэстеразной недостаточности

•Наследственный (генетически детерменированный) дефицит холинэстеразы: аномальное удлинение миопаралитического действия сукцинилхолина до 3-5 часов. У пациентов с атипичной холинэстеразой, обусловленной генетическими аномалиями, постепенный клиренс препарата из плазмы осуществляется неспецифическими эстеразами.

•Приобретенные факторы увеличивают продолжительность нейромышечного блока не столь выраженно, как генетические аномалии. Речь в данном случае идет скорее не о часах, а о минутах. Нужно отметить, что в этих случаях плазменная холинэстераза, как правило, структурно нормальная, и наблюдается лишь снижение ее активности или концентрации под влиянием определенных причин. К ним относятся:

o заболевания печени (снижен синтез фермента);

o онкозаболевания с признаками метастазирования, голодание, ожоги (снижен синтез фермента);

o беременность: увеличение циркулирующего объема крови (эффект разведения) и понижение синтеза фермента;

o антихолинэстеразные препараты (неостигмин/);

o препараты, метаболизирующиеся плазменной холинэстеразой и снижающие тем самым ее доступность (местные анальгетики эфирной группы, метотрексат, ингибиторы МАО, β-блокатор короткого действия эсмолол);

o другие лекарственные препараты (метоклопрамид); o гипотиреоидизм;

o искусственное кровообращение, плазмаферез;

o заболевания почек с проявлением их дисфункции.

Рокуроний (Rocuronium bromide, Esmeron)

В организме человека рокуроний практически не подвергается метаболизму. 75-90% введенной дозы удаляется через печень с желчью. Миорелаксирующее действие рокурония развивается быстро (через 1-2 мин) и сохраняется 40-60 мин. Рокуроний практически не оказывает влияния на вегетативные ганглии, М-холинорецепторы миокарда и показатели гемодинамики. Даже при быстром (струйном) введении рокурония уровень гистамина повышается очень незначительно.

14

Применяется для кратковременной миорелаксации (для проведения эндотрахеальной интубации и ИВЛ).

Рокуроний вводят в дозе 600 мкг/кг, при необходимости длительного поддержания миорелаксирующего эффекта в дальнейшем прибегают к внутривенной инфузии со скоростью 5-10 мкг/кг/мин при неингаляционном наркозе и 5-6 мкг/кг/мин при ингаляционном.

В случае передозировки рокуронием (а также верокуронием) может быть применен неостигмин (антихолинестеразный препарат). Также применяется Сугаммадекс - модифицированный гамма-циклодекстрин; формирует комплекс с периферическими миорелаксантами, снижая количество молекул, связывающихся с н-холинорецепторами в нейромышечном комплексе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной миорелаксантом.

Ботулинотоксин

Ботулинический токсин (нейропротеин) представляет собой нейротоксин, выделяемый анаэробным грамположительным спорообразующим микроорганизмом Clostridium botulinum.

Основной механизм его действия – блокада высвобождения медиатора ацетилхолина, с помощью которого происходит передача нервных импульсов мышечным волокнам.

В медицине ботулинический токсин официально применяется более 30 лет.

Молекула БТ состоит из нейротоксина и нетоксических негемагглютинина и гемагглютинина, которые, имея большую молекулярную массу, препятствуют как расщеплению нейротоксина, так и быстрой диффузии его в окружающие ткани, обеспечивая локальность воздействия.

Нейротоксин состоит из тяжелой (молекулярная масса 100 кДа) и легкой (молекулярная масса 50 кДа) цепей, соединенных одной дисульфидной группой и одним атомом цинка.

Тяжелая цепь (молекулярная масса 100 тысяч Дальтон) имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами на поверхности нейронов-мишеней.

Легкая цепь (молекулярная масса 50 тысяч Дальтон) обладает цинкзависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам белка SNAP-25 (молекулярная масса 25 тысяч Дальтон), участвующего в процессах экзоцитоза.

Молекулярная масса БТ в 150 кДа делает невозможным его проникновение через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

15

Этапы действия ботулинического токсина:

Связывание с пресинаптической мембраной: Токсин специфически связывается с пресинаптической мембраной, что занимает около 30 минут. Интернализация: Токсин интернализуется в цитозоль посредством эндоцитоза.

Действие легкой цепи: В цитозоле легкая цепь действует как цинк-зависимая протеаза, расщепляя SNAP-25. Это приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При этом синтез ацетилхолина и его депонирование в пресинаптическом окончании, а также выделение трофических факторов не нарушаются.

16

При внутримышечном введении ботулинический токсин вызывает два основных эффекта:

•Ингибирование экстрафузальных мышечных волокон: Происходит за счет ингибирования нервных окончаний альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса.

•Ингибирование активности мышечных веретен: Осуществляется посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне, что ведет к расслаблению интрафузальных волокон и снижению активности Ia-афферентов.

Клинический эффект после инъекции БТ появляется не сразу, а через несколько дней. Это связано с тем, что процесс внедрения токсина в пресинаптическое окончание и блокада пресинаптической мембраны занимают от 1 до 3 суток.

Гистологическими исследованиями установлено, что в промежутке от 1 до 2 месяцев после инъекции БТ в зоне введения образуются новые нервные терминалии с формированием дополнительных нервно-мышечных синапсов. Этот процесс приводит к восстановлению мышечных сокращений через 3–6 месяцев после инъекции БТ.

Препараты БТ получили широкое распространение в клинической практике для лечения состояний, обусловленных локальным мышечным спазмом.

Показания к применению ботулотоксина

Вкосметологии:

•Устранение мимических морщин: ботулотоксин помогает разгладить морщины на лбу, в межбровной области, вокруг глаз ("гусиные лапки"), а также на спинке носа и в области вокруг рта.

•Коррекция асимметрии лица: инъекции ботулотоксина могут использоваться для выравнивания асимметричных черт лица, например, опущенных уголков рта или бровей.

•Лечение гипергидроза: ботулотоксин блокирует выделение пота в области подмышечных впадин, ладоней или стоп, уменьшая потливость.

Вневрологии:

•Лечение мышечных спазмов: для лечения спастичности (непроизвольных мышечных сокращений), которая может возникать после инсультов, при детском церебральном параличе и других неврологических состояниях.

•Устранение невропатических болей: ботулотоксин может облегчать боль, связанную с неврологическими заболеваниями, такими как невралгия тройничного нерва.

•Лечение головной боли: ботулотоксин применяется для облегчения хронической мигрени и головных болей напряжения.

•Лечение дистонии: ботулотоксин может быть эффективен при лечении различных видов дистонии, включая блефароспазм (непроизвольное

17

сокращение мышц век), цервикальную дистонию (спастическую кривошею) и другие.

Другие области применения:

•Лечение гиперактивного мочевого пузыря: ботулотоксин может помочь при недержании мочи, связанном с гиперактивностью мочевого пузыря.

Побочные эффекты ботулотоксина

Ботулизм (проявляется при передозировке): парез и паралич мускулатуры, нечеткость зрения, диплопия, дисфагия, ксеростомия, ксерофтальмия. Местные реакции: слабость мышц в месте введения, асимметрия мимических мышц, птоз век.

Анафилактические реакции.

Резистентность. При первичной резистентности эффект отсутствует уже при первом введение токсина, к вторичной резистентности, которая возникает после нескольких успешных инъекций, относят формирование антиботулотоксиновых антител, нейтрализующих действие препарата. Обычно формирование антител к гемагглютинин-комплексу ботулинического токсина типа A встречается в 3–10 % случаев, в период от 200 до 1100 дней после первого введения токсина. Образованию антител способствуют введение препарата в высоких дозах, обычно используемых в неврологии или бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

Поскольку иммунитет к токсину является нестойким, в случае развития резистентности рекомендуют воздержаться от инъекций, как минимум, на год или использовать другие серологические типы ботулинического токсина (B, F). Сейчас ведутся разработки ботулотоксина типа В для пациентов, нечувствительных к ботулотоксину типа А.

Передозировка

Симптомы – общая слабость, парез инъецированных мышц. Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 минут после инъекции; при необходимости – реанимационные мероприятия

Симптомы отравления ботулиническим токсином: общая слабость, птоз,

диплопия, затруднение глотания и расстройство речи или парез дыхательной мускулатуры, генерализованный паралич мышц.

Дантролен

- миорелаксант прямого действия, механизм которого основывается на блокаде рианодиновых рецепторов (кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума миоцитов).

Считается, что рианодин конкурирует за связывание кальция в этих органеллах; дополнительным доказательство специфичности связывания

18