Средства, влияющие на холинергическую для студентов

симпатической нервной системы. В больших дозах может вызвать стойкую деполяризацию в области синапсов и блокировать передачу возбуждения. Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется в замедлении сердечных сокращений, расширении периферических кровеносных сосудов и понижении артериального давления, усилении перистальтики желудка и кишечника, сокращении мускулатуры бронхов, матки, жёлчного и мочевого пузыря, усилении секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слёзных желез, миоз.

Миотический эффект связан с усилением сокращения круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется постганглионарными холинергическими волокнами глазодвигательного нерва. Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки ресничного пояска наступает спазм аккомодации. Сужение зрачка, обусловленное действием ацетилхолина, сопровождается обычно понижением внутриглазного давления. Этот эффект частично объясняется тем, что при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки расширяется шлеммов канал (венозный синус склеры) и фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла), что обеспечивает лучший отток жидкости из внутренних сред глаза.

Ацетилхолин является медиатором ЦНС. Участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие – тормозят синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина приводят к грубому нарушению функций мозга. Недостаток его во многом определяет клиническую картину болезни Альцгеймера.

С 1980-х ацетилхолин как лекарство в практической медицине не используется.Егоназначалиподкожуивнутримышечновдозе(длявзрослых) 0,05 г или 0,1 г. Инъекции в случае необходимости повторяли 2-3 раза в день. При инъекции следовало убедиться, что игла не попала в вену. нутривенное введение холиномиметиков не допускается из-за возможности резкого понижения артериального давления и остановки сердца.

9

10

11

12

Антихолинэстеразные средства

(ингибиторы ацетилхолинэстеразы) - лекарственные средства, инактивирующие фермент ацетилхолинэстеразу, в результате чего происходитнакоплениеацетилхолинавхолинергическихсинапсахиусиление его влияния на М- и N-холинорецепторы органов и скелетных мышц.

Препараты, блокирующие ацетилхолинэстеразу, действуют подобно M-N- холиномиметикам, но их эффекты реализуются через ацетилхолин. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы называют еще непрямыми холиномиметиками.

М-холиномиметическое действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы проявляется в виде повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря, матки и др.), миоза и спазма аккомодации, брадикардии, снижения артериального давления, усиления секреции бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.

N-холиномиметическоедействиепроявляетсявотношениинервно-мышечной передачи и вегетативных ганглиев.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия образуют непрочные связи с ацетилхолинэстеразой. Через несколько часов ее

13

активность восстанавливается, и действие этих лекарственных средств прекращается.

Четвертичные аммониевые соединения (не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткани мозга)

Неостигмина метилсульфат

является синтетическим соединением, содержащим четвертичный атом азота. Обладает выраженной обратимой антихолинэстеразной активностью, оказывает преимущественное влияние на периферические системы, плохо проникает через ГЭБ. Улучшает нервно-мышечную передачу, усиливает моторику ЖКТ, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов, секрецию экзокринных желез. Вызывает брадикардию, понижение АД. Суживает зрачок, понижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомодации. Препарат после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ в кровь.

Биодоступность составляет 2%. Метаболизируется в печени с образованием малоактивного триметил аммония. Период полувыведения составляет 0,7-1 ч. Выводится почками.

Применяют при миастении, двигательных нарушениях после черепномозговых травм, при параличах, после перенесенного менингита, энцефалита, полиомиелита (вводят внутрь, п/к, в/м); при постоперационной атонии ЖКТ и мочевого пузыря (назначают внутрь по 0,01-0,015 г 2-3 раза в сутки; п/к, в/м по 1 мл 0,05% раствора 1-2 раза в день); для снятия остаточного нервномышечного блока после применения мышечных релаксантов антидеполяризующего действия (вводят в/в несколько раз по 3 мл 0,05% раствора).

Пиридостигмина бромид

по сравнению с неостигмина метилсульфатом действует более продолжительно.Длялечениятяжелыхформмиастении,атакжеатонииЖКТ, мочевого пузыря препарат принимают внутрь в дозе 30-60 мг в сутки в 3 -6 приемов.

Третичные аммониевые соединения (проникают через ГЭБ в ткани мозга) Галантамин

ингибирует ацетилхолинэстеразу в периферических тканях (скелетных мышцах, внутренних органах) и применяется по тем же показаниям, что и неостигмина метилсульфат. Галантамин, являясь третичным аммониевым основанием, проникает через ГЭБ, усиливает процессы возбуждения в холинергических синапсах ЦНС, вследствие чего может использоваться для лечения остаточных явлений перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича, при болезни Альцгеймера

14

Ривастигмин

легко проникает через ГЭБ, блокирует ацетилхолинэстеразу, увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге и гиппокампе и таким образом способствует улучшению холинергической нервной передачи. Применяется для лечения болезни Альцгеймера. На фоне курсового применения препарата отмечается улучшение когнитивных функций. Клинический эффект начинает проявлятьсяс12-йнеделилеченияисохраняетсянапротяжениивсегопериода приема препарата. Ривастигмин быстро и полно всасывается из ЖКТ (пища замедляет всасывание препарата). Выводится почками в виде метаболитов.

Донепезил

легко проникает через ГЭБ, ингибирует холинэстеразу и блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего нормальную передачу в ЦНС. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения: апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

К группе ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия

относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые необратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с активным центром фермента.

Данные средства в медицине не применяются!

Области применения:

Промышленные процессы: могут использоваться в промышленных процессах, где требуется контроль над насекомыми или другими вредителями. Эти вещества могут быть включены в состав инсектицидов или пестицидов. Однако при неправильном использовании они могут представлять опасность для работников и окружающей среды.

Военное применение: в военных целях могут использоваться как химическое оружие. Они могут быть разработаны в виде газов или жидкостей и применяться для атаки противника.

Химическое оружие было запрещено к разработке, производству, накоплению и применению парижской Конвенцией о запрещении химического оружия (КХО) от 13 января 1993 года!

В быту: используются в быту для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов.

Отравления антихолинестеразными средствами. Реактиваторы холинэстеразы

Особенности антихолинестеразных средств:

•Не имеют выраженного запаха и не вызывают местного раздражения кожи.

•Обладают высокой токсичностью.

15

•Могутпоражатьорганизмчерезкожу,дыхательныепутиипищеварительный тракт.

•Некоторые из них могут быть очень стойкими во внешней среде.

Острые отравления фосфор-органическими соединениями (ФОС) проявляются в виде брадикардии, снижения АД, спазмов бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, обильной саливации, миоза, подергивания мышц и требуют неотложного вмешательства.

Первые признаки отравления – головная боль, слюнотечение, слезотечение, обильное потоотделение, головокружение, слабость в нижних конечностях. В более тяжёлых случаях присоединяется рвота, одышка, сужение зрачков, падение артериального давления, болезненность печени, общие клонические и тонические судороги, непроизвольная дефекация и мочеиспускание, коматозное состояние.

Терапия отравления проводится на двух направлениях:

•прекращение поступления в организм;

•комплексная антидотная терапия.

Удаление ФОС из организма проводят методами гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа. Для ускорения выведения их с мочой применяют форсированный диурез. В случае попадания вещества на кожу или видимые слизистые оболочки, оно смывается водой, открытые участки тела обрабатываются жидкостью и промываются щелочными растворами. Для удаления вещества из желудочно-кишечного тракта проводится промывание желудка через зонд, даётся слабительное, назначается высокая сифонная клизма.

Комплексная антидотная терапия при поражении ФОС основана с одной стороны на блокировании холинорецепторов и создании препятствия для токсического действия эндогенного ацетилхолина; с другой – на восстановлении активности холинэстеразы с целью нормализации обмена ацетилхолина. Таким образом, антидоты нервно-паралитических отравляющих веществ принадлежат к двум группам:

•холинолитики (холиноблокаторы – атропин и атропиноподобные препараты);

•реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, карбоксим, изонитрозин).

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы

содержат в молекуле оксимную группу (-N0H), которая дефосфорилирует ингибированную ацетилхолинэстеразу и восстанавливает ее активность. Препараты используются в условиях стационара при отравлении ФОС. Применяют парентерально в сочетании с М-холиноблокаторами (атропином). В высоких дозах реактиваторы холинэстераз сами по себе могут вызвать блокаду нервно-мышечного проведения и ингибировать АХЭ

Средства, повышающие выделение ацетилхолина

16

Цизаприд (Cisaprid)

Способствует выделению ацетилхолина. Механизм действия связан с активацейпресинаптическихсеротониновыхрецепторов5-НТ4-типа,которые располагаются на постганглионарных нейронах подслизистого и межмышечного сплетений ЖКТ. Активация рецепторов способствует выбросу ацетилхолина на различных уровнях ЖКТ, который синхронизирует сократительную активность желудка и кишечника, повышает тонус пищеводных сфиктерови снижает тонус нижележащих сфинктеров желудка и кишечника. Цизаприд применяют как прокинетическое средство.

Прямые селективные М-холиномиметики

Мускарин

алкалоид, содержащийся в грибах. Название

происходит от латинского названия красного мухомора.

Мускарин не нашёл применения в медицинской практике. Он используется только в экспериментальных исследованиях при изучении строения и функции холинорецепторов и холинергических процессов.

Токсикологическое значение мускарина

заключается прежде всего в отравлении грибами, содержащими его. Для таких отравлений характерен так называемый мускариновый синдром: гиперсаливация (повышенное слюноотделение), потоотделение, рвота, понос, брадикардия, расширение зрачков в первые часы употребления, лёгкое сужение зрачков, нарушение зрения, усиление в перистальтики. В тяжёлых случаях наступают коллапс, нарушения дыхания, отёк лёгких[2]. Симптомы отравления возникают через 0,5-2 ч после приёма мускарина или мускариносодержащих грибов. Смертельная доза мускарина для человека – 0,525 грамма, которые содержатся в 4 килограммах свежих красных мухоморов.

Клиническая картина отравления мускарином похожа на отравление антихолинестеразными средствами.

Терапия отравления мускарином состоит в удалении яда из желудочнокишечного тракта (путём промывания желудка и приёма абсорбентов), уменьшении его концентрации в крови (инфузионная терапия). В качестве антидота используют атропин и другие М-холиноблокаторы.

17

Пилокарпин

является алкалоидом листьев кустарника Пилокарпуса перистолистного (Pilocarpus Jaborandi), произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает эффекты ацетилхолина и возбуждения парасимпатических нервов. Онприменяетсявофтальмологии,местноввидеглазныхлекарственныхформ для снижения внутриглазного давления при глаукоме и пресбиопии.

Термин «глаукома» объединяет группу глазных болезней, которые характеризуются постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления. Различают две формы глаукомы: открытоугольную и закрытоугольную. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы глаза, по которой осуществляется отток, внутриглазной жидкости; радужно-роговичный угол при этом открыт. Закрытоугольная форма (острый приступ глаукомы) развивается при блокаде (закрытии) радужно-роговичного угла. Внутриглазное давление при этом повышается до 60-80 мм рт. ст. Снижения внутриглазного давления при глаукоме можно достичь путем улучшения оттока внутриглазной жидкости и уменьшения ее образования.

В основе лечения глаукомы пилокарпином лежит его способность суживать зрачок (миотическое действие). Введение пилокарпина вызывает сужение зрачка вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки.

18