Средства, влияющие на холинергическую для студентов

М-холиноблокаторы устраняют реакцию сфинктера зрачка и ресничной мышцы на холинергические воздействия и в связи с этим вызывают расширение зрачка и паралич аккомодации (циклоплегию). Из-за расширения зрачка возникает светобоязнь, а из-за паралича аккомодации близко расположенные предметы воспринимаются нечеткими и иногда уменьшенными. Зрачковые реакции на свет и конвергенцию подавляются. Все эти явления наблюдаются как при местном, так и при системном применении М-холиноблокаторов. В то же время атропин при системном введении в обычных дозах (0,6 мг) мало влияет на глаза. При закапывании в глаз действие обоих препаратов длительное – аккомодация и зрачковые реакции могут полностью восстановиться лишь через 7–12 сут. Отличие М- холиноблокаторов от симпатомиметиков как средств, расширяющих зрачок, заключается в том, что последние не вызывают паралича аккомодации. Действие на глаза атропина может быть полностью или частично устранено соответствующими дозами пилокарпина, эфиров холина, физостигмина.

При системном введении М-холиноблокаторы мало влияют на внутриглазное давление. Исключение составляют больные с предрасположенностью к приступам закрытоугольной глаукомы (обычно с мелкой передней камерой глаза). Когда зрачок у таких больных расширяется, периферическая часть радужки блокирует отток жидкости через угол передней камеры глаза и внутриглазное давление резко повышается.

Сердечно-сосудистая система. Сердце.

Основной эффект атропина на сердце – это изменение ЧСС. Этот препарат вызывает выраженную тахикардию, хотя при использовании обычных доз (0,4–0,6 мг) возможно временное умеренное (на 4–8 мин-1) снижение ЧСС, не сопровождающееся изменениями АД и сердечного выброса и не наблюдающееся при быстром в/в введении. Раньше считалось, что этот парадоксальный эффект обусловлен стимуляцией центров блуждающих нервов, однако он выявляется и при использовании М-холиноблокаторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер. В исследованиях на человеке показано, что пирензепин снижает ЧСС в такой же степени, как и

5

атропин, и что на фоне пирензепина атропин уже не оказывает этот эффект. Это говорит о том, что уменьшение ЧСС может быть обусловлено блокадой М|-холинорецепторов постганглионарных парасимпатических нейронов – при этом устраняются пресинаптические влияния ацетилхолина, приводящие к уменьшению высвобождения этого медиатора.

При повышении дозы атропин вызывает все более выраженную тахикардию, обусловленную блокадой М2-холинорецепторов клеток синусового узла. У молодых людей атропин в дозе 2 мг в/м вызывает повышение ЧСС в покое на 35–40 уд/мин. Максимальная ЧСС (например, при физической нагрузке) на фоне атропинизации не меняется. Эффект атропина наиболее выражен у здоровых молодых людей, так как у них высок тонус блуждающих нервов. У грудных детей и стариков даже большие дозы атропина могут не вызвать изменений ЧСС. Введение атропина нередко сопровождается нарушениями ритма сердца, но серьезных нарушений гемодинамики при этом не возникает. Атропин устраняет многие виды рефлекторной брадикардии или остановки сердца, например при вдыхании раздражающих паров, стимуляции каротидного синуса, надавливании на глаза, раздражении брюшины, введении контрастных веществ при катетеризации сердца. Он предупреждает или устраняет также брадикардию, вызываемую эфирами холина, ингибиторами антихолинестеразы или другими парасимпатомиметиками, и остановку сердца при электростимуляции блуждающих нервов.

Устранение атропином парасимпатических влияний на сердце способствует также улучшению атриовентрикулярного (АВ) проведения. Атропин укорачивает рефрактерный период АВ-узла и может привести к повышению частоты сокращений желудочков у больных с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий. В некоторых случаях АВ-блокады парасимпатического происхождения (например, блокады 2-й степени типа Мобитц I при гликозидной интоксикации) атропин может оказать положительное влияние, уменьшив степень блокады. При полной АВблокаде атропин иногда ускоряет, а иногда стабилизирует идиовентрикулярный ритм. Атропин может улучшить состояние больных с инфарктом миокарда, устраняя синусовую или АВ-узловую брадикардию или АВ-блокаду.

Кровообращение

Атропин в обычных дозах полностью устраняет расширение сосудов и падение АД, вызванное эфирами холина. Сам же по себе он оказывает незначительное и непостоянное действие на гемодинамику. Это не удивительно, так как в большинстве сосудов нет холинергической иннервации, а холинергические симпатические волокна, идущие к сосудам скелетных мышц, видимо, не участвуют в регуляции сосудистого тонуса.

В токсических (реже – терапевтических) дозах атропин расширяет кожные сосуды, особенно на щеках (атропиновый румянец). Возможно, это компенсаторная реакция, направленная на увеличение теплоотдачи (атропин вызывает повышение температуры тела, блокируя потоотделение).

6

Дыхательная система

Парасимпатическая нервная система играет главную роль в регуляции тонуса бронхиол. Самые различные воздействия могут приводить к рефлекторному бронхоспазму вследствие повышения парасимпатического тонуса. Передача возбуждения с преганглионарных волокон блуждающих нервов на постганглионарные парасимпатические нейроны, расположенные в стенке дыхательных путей, осуществляется через N- и М1-холинорецепторы. В свою очередь, выделяющийся постганглионарными парасимпатическими нейронами ацетилхолин действует на M1-холинорецепторы гладких мышц бронхов. Парасимпатические нейроны иннервируют и железы подслизистого слоя; на них также располагаются М3-холинорецепторы. Появление ипратропия бромида и тиотропия бромида в ингаляциях снова оживило интерес к применению М-холиноблокаторов при обструктивных заболеваниях легких.

Алкалоиды белладонны подавляют секрецию желез носа, рта, глотки и бронхов. Это действие особенно выражено при избыточной секреции, и именно оно лежит в основе использования атропина для премедикации. Эти препараты устраняют ларингоспазм, возникающий при общей анестезии, – видимо, из-за того, что он может быть обусловлен рефлексом на скапливающиеся выделения желез дыхательных путей. В то же время при ряде заболеваний угнетение образования и восходящего тока слизи может играть отрицательную роль.

Атропин снимает бронхоспазм, вызываемый гистамином, брадикинином и эйкозаноидами. Это может свидетельствовать о том, что бронхоспазм под действием данных веществ возникает рефлекторно и опосредован парасимпатическими нервами. Применение М-холиноблокаторов при приступах бронхиальной астмы основано именно на том, что они устраняют непрямые влияния на тонус бронхиол медиаторов воспаления, высвобождающихся при этих приступах.

ЖКТ

Благодаря тормозящему влиянию М-холиноблокаторов на секрецию и моторику ЖКТ они давно применяются при язвенной болезни, а также в качестве спазмолитических средств при многих желудочно-кишечных нарушениях. Атропин полностью устраняет действие на секрецию и моторику ЖКТ ацетилхолина, но лишь частично – парасимпатических нервов. Особенно ярко эта разница видна на примере влияний на моторику кишечника. Дело в том, что преганглионарные волокна парасимпатических нервов оканчиваются не только на холинергических, но и на многих других видах интрамуральных нейронов – серотонинергических, дофаминергических и других. В терапевтических же дозах атропин не блокирует влияния всех этих нехолинергических медиаторов. Точно так же блуждающие нервы хоть и влияют на вызванные гастрином высвобождение гистамина и секрецию соляной кислоты, эффекты гастрина могут реализовываться и в отсутствие парасимпатических влияний.

7

Секреция

Парасимпатические нервы вызывают выделение больших количеств водянистой слюны; их действие, видимо, опосредовано М3- холинорецепторами. Секреция слюны особенно чувствительна к тормозному влиянию М-холиноблокаторов – эти препараты вызывают резкую сухость во рту, речь и глотание при этом затрудняются. Базальная желудочная секреция и секреция в мозговую фазу под действием М -холиноблокаторов резко снижается. Напротив, на кишечную фазу желудочной секреции эти препараты действуют слабо. Кислотность желудка под влиянием М- холиноблокаторов снижается не всегда, так как подавляется секреция как Н+, так и НСОз. В регуляции секреции главных и добавочных (вырабатывающих соответственно пепсиноген и муцин) клеток желудка парасимпатические нервы играют большую роль, чем в регуляции секреции обкладочных клеток (вырабатывающих соляную кислоту); соответственно, и действие атропина на главные и добавочные клетки сильнее.

Моторика

Парасимпатические нервы повышают перистальтику и тонус ЖКТ и вызывают расслабление сфинктеров. Все это способствует продвижению химуса по кишечнику. В то же время в стенке кишечника имеется сложная энтеральная нервная система, управляющая его моторикой независимо от парасимпатических нервов; последние лишь модулируют собственные внутрикишечные рефлексы. Как у здоровых людей, так и у больных с различными поражениями ЖКТ М-холиноблокаторы вызывают длительное торможение моторики желудка, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишки. Это торможение проявляется снижением тонуса, амплитуды

ичастоты перистальтических волн и возникает липа при использовании М- холиноблокаторов в сравнительно больших дозах.

Другие гладкомышечные органы Мочевые пути

Атропин снижает тонус и силу сокращений мочеточника и мочевого пузыря

ичасто устраняет повышение тонуса мочеточника, вызванное другими препаратами. Этот эффект атропина наблюдается только в таких дозах, которые вызывают подавление слюноотделения и слезоотделения и нечеткость зрения. Полагают, что влияния на сокращения мочевого пузыря опосредованы несколькими подтипами М-холинорецепторов. В этом органе

преобладают М2-холинорецепторы, но в опытах с избирательными блокаторами показано, что сокращения детрузора регулируются через М3- холинорецепторы. Возможно, активация М2-холинорецепторов подавляет опосредованное β-адренорецепторами расслабление пузыря и играет роль

прежде всего на стадии его наполнения. Активация же пресинаптических М1- холинорецепторов, видимо, облегчает высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний.

Желчные пути

8

Атропин оказывает спазмолитическое действие на желчный пузырь и желчные ходы, однако действие довольно умеренное и недостаточное для достижения терапевтического эффекта при спазме.

Потовые железы и терморегуляция

Атропин подавляет секрецию потовых желез, иннервируемых симпатическими холинергическими волокнами. В результате кожа становится сухой и горячей. При использовании больших доз этих препаратов или при высокой окружающей температуре это действие может привести к гипертермии.

Атропин

блокирует все подтипы М-холинорецепторов и поэтому обладает широким спектром эффектов. Атропин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Проникает через ГЭБ. Умеренно связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени с образованием тропина и тропановой кислоты. Период полувыведения составляет 2,5 ч. Выводится почками (30-50% в неизмененном виде).

Применяют атропин парентерально и местно (в виде глазных капель). Показания к применению: обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; острый панкреатит; пилороспазм; кишечная колика, желчная колика, почечная колика, бронхоспазм; гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов); брадикардия; атриовентрикулярная блокада; отравления холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами; премедикация перед хирургическими операциями. В офтальмологии для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации; при травмах глаза; при эмболии и спазме центральной артерии сетчатки.

Платифиллин

по М-холиноблокирующему действию менее активен, чем атропин. Сильнее чем атропин угнетает N-холинорецепторы вегетативных ганглиев. Оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Обладает прямым миотропным спазмолитическим (папавериноподобным) действием. Платифиллин расширяет зрачки; действие менее продолжительное, чем у атропина и гоматропина. Показания к применению: спазмы гладкомышечных органов, спазмы сосудов головного мозга, спазмы периферических сосудов. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Внутрь принимают по 0,003-0,005 г 2-3 раза в день за 30-40 мин до еды. Парентерально вводят 1-2 мл 0,2% раствора. В офтальмологии применяют 1-2% растворы.

Гиосцина бутилбромид

полусинтетическое производное гиосциамина – алкалоида, содержащегося в красавке (белладонне), белене, дурмане, скополии. Гиосцина бутилбромид оказывает выраженное спазмолитическое действие на М-холинорецепторы

9

гладких мышц, не проходит через гематоэнцефалический барьер и не оказывает центрального действия. Вызывает атропиноподобные эффекты: расширение зрачков, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение ЧСС, ускорение синоатриальной и AВ проводимости, стимулирует автоматизм синусного узла и функциональную активность AВ узла, расслабляет гладкие мышцы ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки, бронхов, замедляет перистальтику, уменьшает секрецию экскреторных желез (слюнных, слизистых, потовых). Применение: спастические состояния ЖКТ, желчного и мочеполового тракта (почечная колика, желчная колика, холецистит, кишечная колика, пилороспазм), спастическая дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в составе комплексной терапии), альгодисменорея, эндоскопические и функциональные диагностические исследования органов пищеварения (для расслабления гладкой мускулатуры).

Ипратропия бромид

блокирует М3-холинорецепторы бронхиальных желез и гладкой мускулатуры трахеи и бронхов. Оказывает выраженное бронхолитическое действие. Уменьшают секрецию бронхиальных желез и желез слизистой носа. Применяются для профилактики и лечения хронических обструктивных бронхолегочных болезней (в том числе бронхиальной астмы), обусловленных гиперактивностью холинергической системы.

Максимальный бронхолитический эффект развивается через 1 ч после ингаляционного введения и сохраняется 5-6 ч. При ингаляционном введении мало всасывается через слизистые оболочки дыхательных путей в кровь. Не кумулирует, не проникает через ГЭБ. Период полувыведения составляет 2 ч. Препарат вводят ингаляционно по 2 вдоха (2 раза по 20 мкг) 3-4 раза в день.

Тропикамид

применяется в офтальмологии. Блокирует М-холинорецепторы сфинктера радужки и цилиарной мышцы, вызывая мидриаз и паралич аккомодации. Для исследования глазного дна инсталлируют в глаза 1-2 капли 0,5-1% раствора. Действие наступает быстро, через 5-10 мин, максимиальное расширение зрачков наблюдается через 2045 мин и продолжается 1-2 ч. Исходная величина зрачков восстанавливается через 6 ч. Тропикамид хорошо всасывается через слизистую оболочку слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные системные эффекты (головную боль, тахикардию, сухость во рту). Противопоказан при глаукоме.

Солифенацин

снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Фармакологические исследования показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов,

10

преимущественно М3-подтипа. Имеет низкое сродство или не взаимодействует с другими рецепторами и ионными каналами. Применяется в лечении ургентного (императивного) недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Острые отравления атропином: источники и причины интоксикаций, клиническая картина отравления, меры помощи

Атропин содержится в растениях семейства пасленовых, таких как красавка

(Atropa belladonna), дурман (Datura stramonium) и белена (Hyoscyamus niger).

Отравление атропином случается при употреблении детьми похожих на съедобные ягоды плодов белладонны или при передозировке трициклических антидепрессантов с суицидной целью.

Следует помнить, что множество лекарственных препаратов оказывают атропиноподобные побочные эффекты (трициклические антидепрессанты, нейролептики, антигистаминные, антиаритмические, противопаркинсонические средства).

От 5 до 20 зерен красавки или дурмана бывает достаточно для отравления. Минимальная смертельная доза составляет 0,05–0,1 г.

Летальность при отравлении пасленовыми высока и составляет около 30%. Смерть наступает при явлениях асфиксии от паралича дыхательного центра. Отравление атропином сопровождается несколькими видами периферических и центральных эффектов. У пожилых людей чаще проявляются центральные эффекты отравления атропином.

Периферические эффекты: тахикардия, сухость во рту, повышение температуры тела (гипертермия) вследствие нарушения потоотделения. Проведение возбуждения в потовых железах происходит через холинергическую передачу, хотя железы имеют симпатическую регуляцию. Нарушение потоотделения лишает организм возможности выделять

11

тепловую энергию, выработанную при обмене веществ, путем охлаждения испарением. Для компенсации эффекта происходит расширение сосудов кожи (покраснение кожи), и благодаря усилению кровообращения в коже отдается избыточное тепло. Снижение перистальтики кишечника проявляется запорами.

Центральные эффекты: моторное беспокойство вплоть до буйного помешательства, психические нарушения, спутанность сознания, галлюцинации (название растения белладонна, содержащего атропин, понемецки означает бешеная вишня). Атропиновый делирий длится примерно 2–3 дня.

Лечение:

удаление невсосавшегося атропина из ЖКТ (промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные), ускорение выведения из организма (форсированный диурез, гемосорбция), применение физиологических антагонистов (антихолинэстеразные средства - физостигмин, который, в отличие от неостигмина, проникает в ЦНС). При выраженном возбуждении назначают диазепам, при чрезмерной тахикардии

– бета-адреноблокаторы, снижение температуры тела достигается наружным охлаждением. Вследствие фотофобии больных помещают в затемненное помещение.

Н-холиноблокаторы. Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокаторы относятся к антидеполяризующим веществам: блокируют ионные каналы и н-холинорецепторы, вызывая блокаду проведения в вегетативных ганглиях без предшествующей фазы возбуждения.

Блокада Hn-холинорецепторов вегетативных ганглиев ведет к одновременному угнетению парасимпатических и симпатических влияний на эффекторные органы.

12

Блокада симпатических ганглиев приводит к устранению сосудосуживающего симпатического тонуса и, как следствие, к расширению сосудов, снижению АД, а в некоторых случаях – к улучшению кровоснабжения определенных органов.

Гипотензивное действие ганглиоблокаторов зависит прежде всего от сосудосуживающего симпатического тонуса. Так, у лиц с нормальным АД в положении лежа ганглиоблокаторы почти не оказывают гипотензивного эффекта, но в положении сидя или стоя этот эффект резко выражен.

Изменения ЧСС под действием ганглиоблокаторов в значительной степени зависят от тонуса блуждающих нервов. У человека ортостатическая гипотония сопровождается умеренной тахикардией, что говорит о неполной ганглионарной блокаде. Если исходная ЧСС была высока, то ганглиоблокаторы могут вызвать ее снижение.

У больных с нормальной функцией сердца ганглиоблокаторы часто вызывают снижение сердечного выброса. Причиной служит уменьшение венозного возврата из-за расширения вен и периферического скапливания крови. Напротив, при сердечной недостаточности сердечный выброс под действием ганглиоблокаторов часто повышается вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. У больных с артериальной гипертонией сердечный выброс, ударный объем и работа левого желудочка снижаются.

13

Хотя общее периферическое сопротивление сосудов под влиянием ганглиоблокаторов падает, сопротивление сосудов разных органов (и, соответственно, кровоснабжение этих органов) изменяется по-разному. Мозговой кровоток почти не снижается, пока АД не станет ниже 50–60 мм рт. ст. Кровоснабжение скелетных мышц также не меняется, а почечный кровоток и кровоток в органах ЖКТ падают.

При системном действии ганглиоблокаторы могут вызвать атонию мочевого пузыря и кишечника, паралич аккомодации, сухость во рту, снижение потоотделения и (вследствие подавления гемодинамических рефлексов) ортостатическую гипотонию. Эти побочные эффекты резко ограничивают клиническое применение ганглиоблокаторов.

Эффекты ганглиоблокаторов